Способ получения 4-оксо-4-(замещенный фенил) бутеноилсалицилатов е-конфигурации

(0,047 моль) салициловой кислоты и 19,2 г (0,057 моль) ангидрида 4-оксо-Фенил-(Е)-бутеновой кислоты н 180 мл хлороформа перемешивают при 60 С в токе аргона в течение 14 ч.о 35 После завершения реакции смесь охлаждают до 10 С и перемешивают при данной температуре н течение 2 ч. Далее продукт отфильтровывают и промывают хлороформом, с достижением 71 Е выхода, получая 10,0 г предлагаемом соединения с т,пл. 154-156 С.Получение в качестве исходного вещества ангидрида 4-оксо-фенил(Е)- 45 бутеновой кислоты,Раствор 30 г (0,170 моль) 4-оксо-фенил(Е)-бутеновой кислоты в 150 мл безводного дихлорметаиа охлаждают до 0 С и при той же температуре добавляют раствор, содержащий 17,5 г (0,085 моль) И,11-дициклогексилкарбодиимида в 50 мл дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч при 0 С выпавшую в осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и после выпаривания растворителя в вакууме из метанола кристаллизуют маслянистый остаток, полу 30 части желудка. Такой вредный эффект предотвращают введением цитозашитных веществПротивовоспалительное действие5 предлагаемых соединений изучают на отеке лапы, вызванном каррагенином, и испытанием на полиартрите. Противо- воспалительное действие изученных соединений оказывает приблизительно 10 того же порядка, что и действие аспирина.Величина ЕП 5 о предлагаемых веществ равна 2 - 6 мг/кг. Кроме того, величины их токсичности, как установле но, оказались весьма благоприятными, поскольку после одноразового введения через рот в организм даже 1000 мг/кг веществ не вызывает появления никаких заметных симптомов отравления, Полу чены следующие результаты: соединение по примеру 1 ЕЦо = 3,8 мг/кг; соединение по примеру 2 ЕД о =12,0 мг/кг;соединение по примеру 3 ЕДо = 15,0 мг/кг,25Йзвестное соединение - сукральфах ЕД 5 = 150 мг/кг.50П р и м е р 1, Получение 2-карбоксифенил-оксо-Фенил(Е)-бутеноачая с достижением 707. ныхода 19,4 г ангидрида 4-оксо-Фенил(Е)-бутеновой кислоты с т.пл. 114-116 С.П р и м е р 2. Получение 2-карбоксифенил-(4-хлорфенил)-4-оксо(Е)- бутеноата.Раствор 6,32 г (0,03 моль) 4-(4- хлорфенил)-4-оксо(Е) -бутеновой кислоты и 5,82 г (0,03 моль) трет-бутилсалицилата н 100 мл безводного дихлорметана охлаждают до 0 С, после чего добавляют 6,19 г (0,03 моль) И,И-дициклогексилкарбодиимида,растворенного н 20 мл безводного дихлорметана, После перемешивания реакционной смеси при 0 С в течение 2 ч выпавшую н осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и Фильтрат последовательно подвергают экстракционной обработке нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия и, наконец, насыщенным растнором хлористого натрия. После сушки над безводным сульфатом магния и выпаривания растворителя маслянистый остаток растворяют н 1 О мл дихлорметана, охлажденного до 0 С, и добавляют смесь, содержаощую 20 мл трифторуксусной кислоты и20 мл безводного дихлорметана. Послеовыдержки раствора при 0 С в течение 15 мин ему дают нагреться до комнатной температуры, После стояния в течение 1 ч смесь выпаривают и маслянистый остаток кристаллизуют из этилацетата, получая с достижением 487 выхода 4,76 г предлагаемого соединения с т.пл . 164-166 С.П р и м е р 3, Получение 2 в карбоксифенил-(4-метилфенил)-4-оксо(Е)- бутеноата.Раствор 3,80 г (0,02 моль) 4-(4- метилфенил)-4-оксо(Е)-бутеновой кислоты и 3,88 г (0,02 моль) третбутилсалицилата в 80 мл безводногоОг дихлорметана охлаждают до О С и добавляют при той же температуре 4,12 г (0,02 моль) 11,11-дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана, После перемешивания реакционной смеси при 0 С в течение 2 ч выпавшую н осадокдициклогексилмоченину отфильтровывают и фильтрат подвергают последовательной экстракционной обработке нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия, и, наконец, насыщенным раст 1634134вором хлористого натрия. После сушки над безводным сульфатом магния и выпаривания растворителя маслянистый остаток растворяют в 20 мл безводного дихлорметана, охлаждают раствор до 0 С и добавляют 40 мл смеси триФторуксусной кислоты с дихлорметаном в соотношении 1:1. После выдержки раствора при ООС в течение 15 мин температуре раствора позволяют повыситься до комнатной и после выдержки в течение 1 ч в спокойном состоянии растворитель выпаривают в вакууме, получая 2,80 г (457-ный выход)предлагаемого соединения с т.пл.114-116 С.П р и м е р 4. Получение 2-карбоксифенил-4(метоксифенил)-4-оксо(Е)-бутеноата,Раствор 8,3 г (0,04 моль) 4-(4 метоксифенил)-4-оксо(Е)-бутеновойкислоты и 7,85 г (0,04 моль) третбутилсалицилата в 120 ип безводногощ Одихлоометана охлаждают до Ч С, а затем добавляют 8,3 г (0,04 моль) И,Мдициклогексилкарбодиимида, растворенного в 25 мл безводного дихлорметана. После перемешивания реакционнойосмеси при 0 С в течение 2 ч выпавшуюв осадок дициклогексилмочевину отфильтровывают и фильтрат подвергаютпоследовательной экстракционной обработке нормальной соляной кислотой,водой, насыщенным раствором карбоната натрия и, наконец, насыщенным водным раствором хлористого натрия.После сушки над безводным сульфатоммагния и выпаривания растворителямаслянистый остаток растворяют при0 С в смеси 25 мл трифторуксуснойкислоты в 25 мл безводного дихлорметана. Раствору дают постепенно нагреться до комнатной температуры ипосле выпаривания растворителя в вакууме остаток кристаллиэуют из этилацетата, получая с достижением 527.выхода 6,7 г предлагаемого соединения с т.пл. 150-152 ОС.П р и м е р 5. Получение 2-карбоксифенил-оксо-фенил(Е)-бутеноата.После охлаждения до 0 С раствора,содержащего 8,1 г (0,046 моль) 4-оксо-Фенил(Е)-бутеновой кислоты и9,0 г (0,046 моль) трет-бутилсалицилата в 60 мл безводного дихлорметана, при той же температуре в него добавляют 9,5 г (0,046 моль) Н,Ю 30 Формула изобретения Способ получения 4-оксо-(замещенный Фенил)-бутеноилсалицилатов 35Е-конфигурации общей Формулы О ОИО с-сн=сц-с-о(ооВ,где К - водород, галоген, С-С - алкил, С-С 4-алкоксигрулпа;45К - водородо т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей Формулы НО Осоотг,50 где К - трет-бутил,подвергают взаимодействию с эамещенной бутеновой кислотой общей формулы 55О ОП 1с-сн=сн+сн,1 где К имеет указанные значения. дициклогексилкарбодиимида, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана. После перемешивания реакционной смеси при О С в течение 20 ч выпавшую в ос адок дицикло гек силмоч евину отфильтровывают и фильтрат поднергают последовательно экстракционнойобработке нормальной соляной кислотой, водой, 57.-ным раствором карбоната натрия, и, наконец, насыщеннымраствором хлористого натрия. Послесушки раствора над безводным сульфатом магния и выпаривания растворителя маслянистый остаток растворяютв 120 мл смеси безводного дихлорметана с трифторуксусной кислотой всоотношении 1: с охлаждением водойи дают раствору постоять при комнат ной температуре в течение 1 ч.Послевыпаривания растворителя остаток кристаллиэуют из этилацетата, получая7,5 г (557-ный выход) предлагаемогосоединения с т.пл. 154-156 С.о 25 Предлагаемый способ позволяет получить соединения Формулы 1, обладающиеболее высоким цитозащитным действиемло сравнению с известным сукрольфатом.