163182

Подписная группа45 Г. Я. Кондратьева СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ИЗОНИКОТИНОВЫХ И 3-ОКСИИЗОНИКОТИНОВЫХ КИСЛОТПроизводные изоникотиновой кислоты широко используют при лечении туберкулезныхзаболеваний, а ряд алкоксиизоникотиновыхкислот в качестве местных анестетиков.Предложен способ получения замещенныхизоникотиновых и 3-оксиизоникотиновых кислот конденсацией производных оксазола с акриловой кислотой.Предложенные соединения в литературе неописаны.Пример 1. 23-Диметилизоникотии о в а я к и сл о та. 2,6 г 4,5-диметилоксазола, 3,8 г акриловой кислоты и 0,01 г гидрохинона кипятят в 5 лл бензола 9,5 час. Выпавшее масло промывают метанолом - ацетоном,Получают 4,0 г (98%) белого порошка с т, пл,224 - 226 С. После возгонки в вакууме т. пл.228 С.Найдено, %; С 63,32; 63,47; Н 6,42; 6,23.С 8 Н,КОВычислено, %: С 63,50; Н 6,60. Уф-спектр:макс 271 млюк; 1 К елсакс 3 75 (в 0,1 н. НС 1);слсакс 265; 10 глсассс 364 (0,01 н. ИаОН).О к и с л е н и е 2,3-д и м е т и л и з о н и к о т ин о в о й к и с л о т ы, К раствору 1,5 г 2,3-диметилизоникотиновой кислоты в 50 м,г водыприбавляют 6,25 г Ка 04 в 100 лл воды приперемешивании (100 С, за 3 час). Раствор нагревают на водяной бане еще 4 час, затем упаривают до 20 лл, обрабатывают растворомВаС. до полного осаждения щавелевой кислоты, Фильтрат подкисляют НЯОи упаривают до 10 лил. После разбавления ацетоном получают немного пиридин,3,4-трикарбоновой кислоты с т. пл, 248 - 251 С. Т. пл. смешанной пробы с продуктом окисления хинина 248 в 2 С.Литературные данные: т. пл. 244 - 245 С(8. НоодекегН 1 Ч. А. чап. Эогр. Апп. 1880, 204, 94).2,3,6-Т р и и е т и л и з о н и к о т и н о в а як и с л о т а . 2,0 г 2,4,5-триметилоксазола, 4.0 г акриловой кислоты и небольшое количество гидрохинона кипятят в 5 лил бензола 17,5 час.После промывания выпавшего порошка сме.сью ацетона и метанола получают 1,4 г (46,7% ) продукта с т. пл. 266 в 2 С; т. пл.образца для анализа 270 в 2 С (из водного ацетона). Т. пл, смешанной пробы с 2,3,б-триметилникотиновой кислотой 220 - 223 С.Нандено, %: С 63,58; 63,78; Н 6,73; 6,92.СоН 11 КО 0,25 Н,О.Вычислено, %: С 63,68; Н 6,34. Уф-спектр: макс 279 10 вмассс 3,89 (в 0,1 н, НС); лсас с 2 с 2 И елсакс 3 63 (в 0 1 н КаОН)2,6-Ди и етил-оке и из оник оти н ов а я к и сл о та. 2,0 г 2,4-диметил-метоксиоксазола, 2,.0 г акриловой кислоты и неболь.шое количество гидрохинона кипятят в 5 ял бензола 2 час. Получают 1,4 г (60%) белого порошка с т, пл. 290 - 291 С.К горячему раствору (70 С) 0,33 г 2,6-диметил-аминоизопикотиновой кислоты в 10 мл годы, подкисленному концентрированной НС до рН 2, прибавляют 0,17 г КаКО, Раствор выдерживают 15 вин при 70 С, избыток НИОлразлагают мочевиной. По охлаждении раствор нейтрализуют ХН 4 ОН до рН 4. Выпадает0,23 г (85% ) 2,6-диметил-оксиизоникотиповой кислоты с т, пл, 281 - 282 С. После перекристаллизации из абсолютного спирта-ацетона т. пл. 298 - 300 С,После кристаллизации из воды т. пл. 298 С,Т. пл. смешанной пробы с продуктом диенового синтеза 297 в 3 С.Найдено, %: С 5,95; 5,96; Н 5,66, 5,59.СеН 9 ХОз.Вычислено, %: С 57,48; Н 5,43, УФ-спектр:Лмякс 325 ллк 1 К елакс 3,88 (в 0,1 н. НС 1);Л,д 242, 315 ллк; 1 д е 3,86; 3,79 (в 0,1 н.МаОН),2,6-Д.и м е т и л-а м и н о и з о н и к о т и н ов а я к и с л о т а, 1,2 г 2,6-диметилпиридин 3,4-дикарбоксимида прибавляют за 10 лин враствор КОС 1 (приготовленный из 0,61 г хлора и 2,3 г КОН в 25 лл воды) при - 5 С, с перемешиванием. Смесь выдерживают 1 часпри 5 - 20 С, затем 30 лин при 50 - 60 С, Поохлаждении раствор подкисляют соляной кислотой до рН 4. После концентрирования раствора получают 1,2 г (84,5%) аминокислоты;т. пл. 269 - 270,5 С (из изопропилового спирта, ацетона, затем из спирта-ацетона),Литературные данные: т. пл. 285 - 295 С(бц 11 апд, К. КоЬ 1 пзоп, 1. Сйегп 1. Кос. 1925,127, 1493).2-Метил-кар бэтоксии з о н и к отин о в а я к и с л о т а,5,0 г 4-метил-карбэтоксиоксазола, 5,0 г акриловой кислоты и небольшое количество гидрохинона кипятят в 5 ллбензола 7 час, осадок промывают ацетонитрилом. Получают 1,8 г (27%) белого порошка ст. пл. 195 - 198 С. Образец для анализа плавится при 201 в 2,5 С (из спирта-бензола,ацетона-бензола, затем из бензола).Найдено, %: С 57,13; 57,08; Н 5,01; 5,25.Вычислено, %: С 57,41, Н 5,30. УФ-спектр:Лмакс 275 ллк); 1 де,д, 3,76 (в 0,1 н. НС 1);Лмакс 270 ллк; 1 д емакс 357 (в 0,1 н. КаОН).Реакция 2-метил-кар бэ токси и з оникотиновой кислоты с гидразин е м. Раствор 0,35 г 2-метил-карбэтоксиизоникотиновой кислоты и 0,2 г гидразипгидратав 2 л,г гликоля кипятят 80 лин, смесь разбавляют водой до 10 лл и подкисляют уксуснойкислотой. Выпадает 0,06 г (17,7% ) 2-метилпиридин- (3,4-д) -пиридазиндиона с т, пл. 292 -294 С. После переосаядения из водного аммиака и возгонки в вакууме т. пл. 304 С.Найдено, %: С 53,73; Н 4,06.СвН 7 К:02.Вычислено, Оо. С 54,23; Н 4,00.2-Фен ил-метил изони к оти п о в а як и с л о т а. 4,2 г 4-фенил-метилоксазола и2,5 г акриловой кислоты кипятят 4 час в 10 лл бензола с гидрохиноном. После 2 час нагревания начинает выпадать белый осадок. Продукт отделяют, промывают трет-бутанолом,затем ацетоном. Получают 2,0 г (39,5%) белого порошка с т, пл. 268 С. Очищенный белый кристаллический образец имеет т. пл.272 в 2,5 С (из спирта-бензола, затем избензола).Найдено, %: С 72,99, 73,11; Н 5,29, 5,20,СуНдМОъВычислено, %: С 73,21; Н 5,26.2-М е т и л-о к с и и 3 о н и к о т и н о в а як и с л о т а 6,3 г 4-метил-этоксиоксазола и6,3 акриловой кислоты кипятят 2 час в 10 ллбензола с добавкой гидрохинона. Упаривают ввакууме до половины объема, охлаждают иотделяют 2-метил-оксиизоникотиновую кислоту в виде белого порошка с т. пл. 312 -314 С, Выход,7 г (80%); т, пл. чистого образца 321 С (из воды).Найдено, %: С 54,39; 54,42; Н 4,48; 4,31,С-,Н 7 ИОз.Вычислено, %: С 54,89; Н 4,62.Строение полученных изоникотиновых кислот. определяют химическим путем: встречным синтезом или превращением в соединения известной структуры, Строение аддукта4,5-диметилоксазола и акриловой кислоты(2,3-диметилизоникотиновая кислота) доказано идентичностью продукта его окисления спиридин,3,4-трикарбоновой кислотой, полученной встречным путем при окислении хинина,2,6-Диметил-оксиизопикотиновая кислота - аддукт 2,4-диметил-метоксиоксазола -идентифицирована сравнением с продуктомдиазотирования 2,б-диметил-аминопиридин 4-карбоновой кислоты. Строение аддукта 4-метил-карбэтоксиоксазола-метил-карбэтоксиизопикотиновой кислоты подтвержденопревращением его в циклический пиридопиридазиндион при действии КН,1 МН 2, возможнымтолько при о-расположении групп СООН иСООС Н;.Аддукту 2,4,5-триметилоксазола и акриловой кислоты приписано строение 2,3,б-триметилизоникотиповой кислоты, так как депрессия температуры плавления смешанной пробы аддукта и заведомой 2,3,б-триметилникотиповой кислотой исключала их идентичность.Структуры 2-фенил-метилизоникотиновойкислоты (аддукт 4-фепил-метилоксазола) и2-метил-оксиизоникотиновой кислоты (аддукт 4-метил-этоксиоксазола) приняты поаналогии и подтверждены рядом косвенныхпризнаков (особенности оксиления метильнойгруппы в 2-фепил-метилизоникотиновой кис.лоте, образование фталазона из 2-метил-оксиизопикотиновой кислоты и мочевины).1 б 3182 Предмет изобретения Составитель Е, Израильская 1 едактор Л, Г. Герасимова Техред Ю. В. Баранов Корректор Р. А. ВигдорчикПодп. к печ. 30(И 1 - 64 г, фора ат бл 1, 60 Х 90/в Объем 0,24 изд. л.Заказ 1723/9 Тираж 500 Цена 5 коп.ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений п открытий СССРМосква, Центр, проезд Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, д. 2 Способ получения замещенных изоникотиновых и 3-оксиизоникотиновых кислот, отл ич а ю щ и й с я тем, что производные оксазола конденсируют с акриловой кислотой в при. сутствии гидрохинона кипячением в среде бензола.