Способ получения 6-метилен-1, 2 -метиленандрост-4-ен-3, 17 диона

(51 д 10 ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР МИТЕТТНРЫТИЯМ ПИСАНИЕ ИЗ ТЕНИ К ПАТЕНТ ных юл. Р 2Карло Эрба С.п.А-ен- вать гоногние еталяелягента 4235893,е в цен Изобретение относится к получения нового 6-метилен тиленандрост-ен, 17"дио1) пособу,23.-ме- Формулы сн,ингибировать,обладающих способност ароматазу.Цель изобретенияго производного андро диона, обладающего фа кими преимуществами и структурными аналогамстеня лучение ново 4-ен-,3, 17 кологичесд известнымиодобного дейп ст(72) франко Буци Паоло Ломбард. 424-243, 19 цетти, Энрико Ди Саи (1 Т)07 (088.8)й 3422187 у6, 1984,а 1. - ЯупйЬезз, 34 254) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕН,2МЕТИЛЕНАНДРОСТ-ЕН,17-ДИОНА(57) Изобретение касается замещ стероидов, в частности получени б-метилен,2метиленандрост- -3,17-диона, способного ингибир ароматазу. Цель - создание ново более активного вещества указан класса. Синтез ведут метилирова .1,2-метиландрост-ен,17-дио с помощью формальдегидодиэтилац в среде органического растворит в присутствии конденсирующего а при температуре дефлегмации. Вь 603, брутто-Ф-ла С , Н О, Ново щество ингибирует ароматазу пла человека на 443, 1 табл. П р и м е р 1. Смесь ацетата нат-. рия (1 г), абсолютированного хлороформа (30 мл), формэльдегиддизтилаце=- таля (30 мл, 0,24 моль), Фосфорид хлорида (3,8 мл, 0,04 моль) и 1,2 фметиландрост-ен,17-диона (0,806 г, 2,7 моль) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение около 5 ц, т.е. до тех пор, пока не исчезнет исходный мате" риал. Суспензии дают остыть, при интенсивном перемешивании добавляют по каплям насыщенный раствор карбоната натрия до тех пор пока рН водного слоя не становится щелочным (примерно 1 ч). Органический слой выделяют, нейтрализуют водой и сушат сульфатом натрия. После концентрирования при пониженном давлении маслянистый остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем,используя в качестве элюента гексани этилацетат. С 603-ным выходом получают чистый 6-метилен;2-метиленандрос-ен,17-дион.Найдено, Ф: С 81,80; Н 8,35.С г Нг 60 гРассчитано, 3: С 81,25; Н 8,44,ЯМР Р мд: 0,92 (3 Н, с), 1,18 (3 Н,с); 4,82 (2 Н, м); 5,60 (1 Й, синглет).Масс-спектр (мЛ) 310П р и м е р 2. Можно приготовитьтаблетки массой 0,15 г каждая, содержащие по 25 мг активного вещест ва, следующим образом.Композиция содержит (на 10000 таб. леток), г:6-Метилен23-метилен 20андрост-ен,17-дион 250Лактоза 800Кукурузный крахмал 415Порошок талька 30Стеарат магния6-Метилен,2-метиленандрост-ен,17-дион; лактозу и половинукукурузного крахмала смешивают, затем полученную смесь продавливают через сито с отверстиями 0,5 мм. Кукурузный крахмал (10 г) суспензируютв теплой воде (90 мл), полученную пасту используют для гранулирования порошка,Полученный гранулят сушат, просеивают на сите с отверстиями 1.,4 мм,а затем добавляют остальное количество крахмала, тальк и стеарат магния,тщательно перемешивают и прессуюттаблетки.П р и м е р 3. Можно получитькапсулы, каждая массой 0,2 г, содержащие по 20 мг активного вещества.Композиция для 500 капсул содержит, г:б-метилен,2-метилен 45андрост-ен,17-дион 10Лактоза 80Кукурузный крахмал 5Стеарат магния 5Композицию помещают в состоящиеиз двух частей твердые желатиновыекапсулы в дозе 0,2 г в каждую капсулуьПредлагаемое соединение являетсяингибитором биотрансформации андро" 55генов в экстрогены, т.е. оно являетсяингибитором стероидной ароматазы.Активность ингибирования ароматазы предлагаемого соединения была п -,демонстрирована с использованием 1 п чго теста, описанного Томпсоном и Ситери (Е.А.ТЬешрзоп Сво 1 Р,К. Б 1 йег, З.Мо 1 С 1 теш, 249, 5364, 1974), в ко- тором используют человеческую плацентарную микросомную фракцию в качестве источника фермента. В этом тесте скорость ароматизации андростендисна в эстрон оценивают, инкубируя (1, 2-3 Н) андростендион (50 нМ) в присутствии ИАОРН с препаратом фермента и измеряя количество ЯНгО, образующегося за 20 мин инкубирования при 37В таблице приведены результаты биологических испытаний предлагаемых соединений - 1,2.-метилен-метиленандрост-ен,17-диона и известного структурного аналога,2-метиленандросат-ен,17 диода (ДЕ 13422187) и 4-гидроксиандрост-ен,17-диона (патент США 8 4235893)Определяли требуемую концентрацию каждого из соединений для осуществления контроля ароматазы на 50 (1 С о ) путем графического изображения 3 ингибирования от концентрации ингибитора.Относительную силу каждого соединения в сравнении с 4-гидроксиандрост -4-ен,17-дионом вычисляли как отношение;Относительная сила =1 Сю 40 Н-А1 СО испытуемого соединенияИз результатов, приведенных в таблице,можно видеть, что предлагаемое соединение РСЕ. 25026 обладает большей относительной силой как ингибитор ароматазы.Благодаря своей способности ингибировать ароматазу,и соответственно снижать уровень эстрогена предлагаемое соединение является полезным при лечении и предотвращении различных заболеваний, зависящих от экстрогена, например рака груди, матки, яичников и поджелудочной железы, гинекомастии доброкачественных заболеваний молочной железы, эндометриоза.Острая токсичность (ЛД Бо) предлагаемого соединения у мышей, определенная по разовому введению в повышающихся дозах и определенная на седьмой день после обработки, была найдена пренебрежимомалой,и его можно отнести к категорий малотоксичных,5 15371416Ф о р м у л а и з о б р е т е н и я о т л и ч а ю щ и й с я тем, что,соединение Формулы Способ получения б-метилен,2- -метиленандрост-ен,17-диона фор,мулы О ощью еде оремтвии, Ингибиторованиеароматазы плацентычеловека и ч 3.его Соединение тносительная сила 2 17 2,11 Составитель И.федосеевТехред Л.Олийнык Корректор,И.Иус едактор Н.Киатул аказ 117.НИИПИ Гос Тираж 282омитета по изобретениям и отосква, Ж, Раушская наб.,одписн тиям при ГКНТ СССР4/5 ственного 1 13035,роизводственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,101 4-Гидроксиандрост- -4-ен,17-дион 1,2-Иетилен-б-мети.- ленандрост-ен 3,17-дион(РСЕ 25026)1,2-Иетиленандрост-.4-ен,17-дионОподвергают ме формальдегидд ганического р пературе дефл конденсирующе тилированию с поиэтилацеталя в састворителя приегмации в присутго агента,