Способ получения (е) 4-(2-метоксифенил)-4-оксо-2-бутеновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 09) И 1) И АТЕНТУ ния (Е -2-бут тивояэ торной испо з со вои к в при т пр 6-1 вое ет елу е у им 2-мето ратной получени ного химич но (Е)4 ового ского ологически.актив единения, а имен енил)-4-оксо-б ладающей противо ой антисекреторуксуснои лоты. От 2-метокси ислоты о и желудоч теновои язвенно енным д т этило полагае и перекрилучают 2 того со инени Целв медицине.обретения - в дных 4-фенилслоты соедине нной антисекр л. 14 Фарма огическое исследние желудочной авностиование. нтисекр и ыявление в ду произв теновой к Определ торной ак Исполь около 200оксо-буй, обладаюорной акзуют крыс-са г (1 О живот ся без пищи аспоряжении сящихартию),имеющи улучность 1 цов, ых н т 1. (Е) 4 -бутеновая-Метоксифеислота,с обратнымсмесь 5 г находящив своем87-ный ранестези 8 ч,ез огУ скры Приме )-4-оксоаничен н ег твор глюкоз ванных эфир оизвоГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИПРИ ГКНТ СССР САНИЕ ИЗО(57) Изобретение касается карбоновыхкислот, в частности способа получеобретение относится к спосо ои активностью, что пр озможность использован Нагревают при кипенилодильником в течение 07 С 59/84//А 61 К 31/1)4-(2-метоксифенил)-4-оксоеновой кислоты, обладающей провенной и желудочной антисекреактивностью, что можетбыть зовано в медицине. Цель - созновых более активных соединений ного класса, Синтез целевого ения ведут реакцией глиоксилослоты с 2-метоксиацетофеноном утствии уксусной и соляной киси кипении в течение 8 ч. Т.пл.8 С, брутто-формула С НО 4. соединение проявляет антисекую активность у крыс с язвой а, вызванной стрессом, а такрыс с перфузировачным желудком т токсичность ЛД о = 370 мг/кг2 табл. ацетофенона,3,06 г моногидиоксиловой кислоты, 50 смкислоты и 5 см соляной кисоняют растворители под уменьвлением, к остатку добавляый эфир, отфильтровываютсталлиэовывают из эфира, По 5 г целевого продукта,полученным с контрольными животными.Результаты даны в табл. 1.Определение противоязвенной активности.1(рысам создают язвы на уровне желудка путем стресса (принуждение и 25 холод) . Используют крыс-самок весом 150 г (5 животных на партию), находящихся натощак в течение 48 ч," вода в неограниченном количестве и раствор глюкозы в течение 8 ч. Животным вво;, дят лищеводным зондом исследуемый продукт или 0,5 Х-ный раствор карбок-. симетилцеллюлозы для контрольных животных. 2 ч животных о истечен пеленаютвязываютпри 8 Сют и в решетчатыи корсет, лапки си ставят в холодильный шкафна 2 ч. Затем крыс освобождаумерщвляют эфиром.Их желудки отбирают, открывают по 4большому изгибу и исследуют с помощью бинокулярной лупы; серьезностьповреждений оценивают от 0 до 3 длякаждого желудка.Для каждой партии крыс вычисляютсреднюю серьезность изъязвлений, азатем для каждой партии определяютстепень изъязвления по отношению кконтрольным животным.Результаты даны в табл, 1,для сое 5динения по предлагаемому примеруи соединения р по примеру 1 патентаФранции Р 2515038,Определение острой токсичности,за 50 (ЛД ) определе соединений через рот Летальная на после вводамышам. Результаты даны в табл. 1 дят лигатуру иилоруса, по окончании операции вводят исследуемые соединения в различных дозах, а для контрольных животных - внутридуоденаль 5 ным путем 0,57-ный раствор карбоксиметилцеллюлозы, а потом зашивают брюшной разрез.По истечении 3 ч животных умерщвляют и их желудки вынимают после ли гатуры пищевода. Отбирают желудочный сок и центрифугируют, Определяют объем и на 100 мкл желудочного сока определяют общую кислотность титрированием до рН 7 0,1 н, раствором едкого натра.Процентное отношение изменений общей кислотности желудочных выделений вычисляют по отношению к результатам,1 аким образом, предлагаемое соединение проявляет желудочную противо- выделяющую активность более значительную, чем известное.Соединение сравнивают также по способности проявлять антисекреторную активность у крыс с перфузированным желудком с соединением по примеру 1 патента Франции 5 2515175 формулы А (Е) СО - СН=СН 2 - СО 2 Н(А)ОНСтимулированная гистамином желудочная секреция перфузированного желудка анестезированной крысы.Используют, самцов крыс (8 на группу) весом 200-240 г, которых за 24 ч до опыта не кормят (вода ай 11 Ьиш) и анестезируют с помощью 1,5 мг/кг подкожно зтилуретана. После интубации трахеи пищевод и двенадцатиперстную кишку (ближайшую,к привратнику) катетеризируют,Желудок перфузируют, используя физиологический солевой раствор (рН 7,4, 37 С), с постоянной скоростью 1 мл/мин с помощью перистальтического насоса. Перфузирующую желудок жидкость собирают каждые 10 мин и титруют до рН 7, Измеряют кислотность (в мкг-экв Н /10 мин),Эффекты соединений изучали с помощью двух последовательных процедур.После трех определений значений базовой линии 0,6 мг/кгч гистамина вводят внутривенно в течение 4 ч, Спустя 1 ч после начала стимуляции желудочную перфузию прерывают, Затем дуоденальную канюлю закрывают и соединения (или 10 мл/кг эксципиента для контроля) вводят в желудок и оставляют дп эи на 4 ч, в то время как по-прежнему инфузируют агонист. Дуоденальную канюлю затем открывают для продолжения желудочной перфузии, после 10 мин промывания рекомендуется . титрование,После трех определений значений базовой линии О,б мг/кгч гистамина вводят внутривенно в течение 3 ч. Спустя 1 ч после начала стимуляции соединения, растворенные в ИаОН, рН 5-6 (или соленой раствор в количестве5 1475484 2 мл/кг для контроля), вводят путем Ф о р м у л а внутривенной инъекции.Результаты представлены в виде изменений в процентах (в сравнении сконтролем) кислого продукта, оцениваемого на 6-й раз после повторнойперфуэии. В контрольных определенияхкислого продукта было 7,45 + 0,74 мкг- О экв Н+/10 мин. Цимети)ин в количестве 1 О 0,5 мг/кг внутривенно снижает содержание кислого продукта на 497.В табл, 2 даны результаты определения антисекреторной активности укрыс с перфузированньМ желудком (аго Ви 6изобретения Способ получения (Е)4-(2-метоксифенил)-4-оксо-бутеновой кислоты 5формулы С-СН=СН-С 02 Н1 осн, отличаю глиоксиловую к модействию с 2 формулы и и с я тем, что лоту подвергают вэаи- етоксиацетофеноном нист - гистамин, доза 1,2 мг/кг д зТц).Таким образом, предлагаемое со нение более эффективно, чем извес ное соединение формулы А, в отнош проявления антисекреторной активн у крыс с перфуэированным желудком ни в присутствии обеэвоживающего сред-.ства. ст абли Противовыделяющая и противоязвенная активность, 7 по отношению кконтролю Соединени ЛД , мг/кг ы мг/кг Концентра- Иэъязвление ция кислоты-32 Составитель Н.КапитановаРедактор В,Петраш Техред М,Дидык Корректор С,Черни 915/59 Тираж 352 ПодписноеГосударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113)35, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 ЗакВНИИПИ роизводственна-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 10