Флуоренилиденгидразид капроновой кислоты, проявляющий активность в отношении вируса простого герпеса i типа

19) Я) сотОз сОВетскихСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)(71) Львовский государственный медицинский институт; Новосибирский государственный медицинский институт(72) Маслова Л.ИЗименковский Б.СЛюбачивский В.ИЯворовская В.Е; Евстропов АН. (54) ФЛУОРЕНИЛИДЕНГИДРАЗИД КАПРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЗОЩИЙ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ПРОСТОГО ГЕРПЕСА ПИПА. (57) Изобретение касается производных кислот, в частности флуоренипиденгидразида капроновой кислоты (ГК), который проявляет активность в отношении вируса простого геперсатипа (ВПГ-). Цель - создание новых активных и менее токсичных веществ;-казанного класса. Синтез ГК ведут из флуоренонаи гидтазида капроновой кислоты в среде бензола в присутствии и-тапуопсульфокислоты при кипении Вь,ход ГК 96%; т.пл. 144 - 145 ОС; б 1)утто ф-па С Н М 0 активность по хи 12202миотерапевтическому индексу составляет 2 пли токсичности в 5 раз меньше, чем зтаьопа-рибамидипа Последний не обладает активностью в отношении ВПГ, а новый ГК обладает способностыс воздействовать на лекарственнс-резистенные варианты ВПГ2 табл.Нистоящее изобретение относится к новом, хюмческому соединению формулы 1которое проявляет активность в отношении 10вируса простого герпеса типа.Целью изобретения является изыскание в ряду производных алифатических карбоновых кислот нового соединения,обладающего антивирусным действием в 15отношении вируса простого герпеса 1 типаи имеющего меньшую токсичность,ТП р и м е р. Флуоренилиденгидраэидкапроновой кислоты (1).90,1 г (0,5 моль) флуоренонаи 65,1 г 20(0,5 моль) гидразида капроновой кислотырастворяют в 0,4 л бензола при нагревании,прибавляют 1,0 г и-толуолсульфокислоты икипятят в колбе, снабженной насадкой Дина-Старка в течение 70 мин. Реакционную 25массу охлаждают до комнатной температуры. выпавший осадок отфильтровывают,прамывают толуолом и аысушиьают в вакуум-эксикатаре. голучают 1 в виде длинныхигл золеистого цвета; выход 140 г (96); 30т, пл. 14-145 С (из э ганола).Найдено, ",ь: С 77,87; Н 7,09; К 9,67,С эг 2 цй 2 ОВычислено, : С 78,05; Н 6,89; й 9,58.Ф-спектры в этаноле: 230 нм (9 е 4,24); 35250 нм 9 е 4,44); 260 нм (19 е 4,51); изгиб 290нм(9 г 3,80); изгиб 320 нм(19 Г 4,04),Изучение физиологической активности,Определение токсичности испытуемого хи,".:ического соединения (ХС) проводят в культуре фибробластов эмбриона человека(ФЭЧ), для чего к питательной среде 199добавляют различные концентрации ХС, начиная с 5000 мкг/мл и менее, Наблюденияза культурой ФЭЧ ведут в течение 4 суток с 45ежедневным просмотром, За максимальнуа переносимую дозу (МПД) исследуемогоХС принимают его наибольшее количество,которое не вызывало дегенерации клетоккультуры ФЭЧ, Рабочая доза(РД) 1/2 МПД, 50Антивируснаг, активность соединения 1определена к ДНК-содержащему вирусупростогоерпеса 1 типа (Л) при сравнениис использованием в качестве эталона лекар 55 стиенного препарата широкого противовирусного спектра действия рибамидилом.Тест-вирус в дозе 100 ткане-цитопатических доз 50/1,0 мл вносят в культуру клеток ФЭЧ и Нери инкубируют 1 ч при 37 С,Непосредственно после адсорбции вирус сливают, клетки промывают питательной средой 199 и в пробирки вносят среду поддержки, содержащую различные концентрации исследуемого вещества, Наблюдение ведут на протяжении 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия вируса в опыте при срабатывании его в контроле позволяет считать вещество в данной концентрации активным,Результаты определения токсичности и антивирусной активности 1 представлены в табл.1.Как следует из данных табл.1, соединениеобладает выраженной активностью ХТИ, приближающейся к таковойу эталонного препарата в отношении полноценного штамма вируса простого герпеса 1 типа. Соединение 1 не влияет на репродукцию других использованных тест-вирусов. Преимуществом нового соединения 1 является то, что по сравнению с рибамидином он переносится клетками ФЭЧ в концентрации, значительно превышающей эталон сравнения, т.е, 1 в 5 раз менее токсичен, Другим преимуществом соединения 1 является активность его по отношению к лекарственно-резистентным вариантам вируса простого герпеса 1 типа. Так, в противоположность рибамидилу 1 обладает противо- вирусной активностью в отношении мутантного (не обладающего тимидинкинаэной активностью) штамма вируса простого герпеса 1 типа (см. табл,2).Таким образом, соединение 1 выгодно отличается от рибамидила как меньшей токсичностью, так и способностью воздействовать на лекарственно-реэистентные варианты ВПГ 1.Соединениеможет быть модельным для направленного синтеза более эффективных химиопрепаратов,(56) МагЕ М., Мед, МопатзсЬг. РЬаггп., 1982,В.5, М 5, 5,153.Чижов Н,ПВопросы вирусологии,1985, т.30, М 3, с.266.1385542 е Сравнительная оценка противогерпетической активности соединения 1 и рибамидилэ 1 п чйго в отношении вируса простого герпесалица Сравнительная оценка противогерпетической ак илгидразина и рибамидилз 1 п мйго в отношении м са 1 типоб ретин и я проявляющий активность в отношениираэид капроновой руса простого герпесатипа,11Корректор М.Максимишинец дактор Л,Герасим Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента 13035, Москва, Ж. Раушская наб., 4/5.ФормулаФлуоренилиделоты формулы Составитель Л.Иоффе Техред М.Моргентал йбсти й (флуоренилиден)И-капронотного штамма вируса простого герпе