Способ получения 9-(3, 4-диоксибутил)-гуанина

(21) (62) (86) (22) (23) (3 1) (32) (33) 3657074/23-04 3486213/23-04 РСТ/БЕ 81/00389 (2 31. 10. 8320.08.828009040-022. 12.80 12.81 Нильс- Илона (БЕ) 1980. ,4-ДИОКСИГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКР 46) 23.11.86. Бюл. Ф 4371) Астра Лэкемедель Актиебола(72) Курт Эрик Хагберг, Карль Гуннар Иохансон, Сусанна Мариа Ковац и Геран Бертиль Штейнинг (53) 547.857.07 (088.8)(57) Изобретение касается производных гуанина, в частности 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина (1), который про являет антивирусную активность и мо жет быть использован в медицине. для выявления активности среди производных гуанина был получен новый(1) из этилового эфира 4-(2-амино 1,6-дигидро-б-оксипурин-ил)-2-оксимасляной кислоты, который восстанавливает бораном натрия в изопропаноле при кипячении с последующимдобавлением НС 1 до нейтральной среды и получения прозрачного раствора.После удаления растворителя остатокрастворяют в кипящей воде, а затемовыдерживают 6 ч при 0 С. Осадок отделяют и фильтрат упаривают. Полученный остаток растворяют в 1 М растворе НС 1 и адсорбируют на катионитев Н-форме. С катионита вещество элюируют 57-ным раствором ИНОН, Элюент упаривают, и полученный продуктперекрцсталлиэовывают из воды.Соединение (1) имеет т.пл. 260-1 С,проявляет лучшую активность кдействию тимидиновой киназы пузырькового лишая, чем 9-(2-оксиэтоксиметил)-гуанин,причем не вызывает отрицательных явлений, какие проявляются в известном случае - возникновение диарреи. 2 табл, 1272992Изобретение относится к способуполучения 9-(3,4-диоксибутил)-гуанина - нового биологически активногосоединения, которое может найти применение в медицине. 5Цель изобретения - создание способа получения нового производного гуанина, обладающего олее высокой антивирусной активностью,П р и м е р. К суспензии 1 г сложного этилового эфира 4-(2-амино 1,6-дигидро-б-оксопурин-ил)-2,-оксимасляной кислоты в 100 мл изопропанола добавляют 1 г борананатрия и смесь нагревают с обратным холодильником в течение8 ч. Добавляют хлористоводороднуюкислоту до получения прозрачнораствор (:ейтральная величина рН), После удаления растворителя остаток растворяют в неболь;и,,оличестне кипящей воды и подо,1 жипают при 0 С в течение 6 ч.Твердое вещество Фильтруют, фильтратуарпа;п 0 т при пониженном давлении,остаток растворяют в 1 моль/л хлористоводородпой кислоты и абсорбируют на катионите в водородной Форме(катпонит Довекс 50 В), Катионит промы нот водой и затем элюируют 5%-нойней гидроокисью аммония. Элюент упарпв,ют и кристаллическое вещество пе.рекристаллизовывают из воды. Получают бесцветный продукт в игольчатомо,л:де, т. пл, 260-261 С (разложение) . 35Выход 0,4 г.УФ-спектр (0,01 моль/л хлористово 1 ороднои кислоты) Ъ кс , нм:2 7, 253 (Е = 11500).,.:19 (11, 0,13); 222 (0,19); 21г 11,11); 152 (0,43); 151 (056);4 (1 О)Проведены биологические испытания9-(3,4-диоксибутил)-гуанина. 45О и ы т 1. С целью проявления антивирусной активности при наличиизаражений пузырьковым лишаем производные гуанина должны предварительно.переводиться в соответствующие моноФосфаты под действием тимидиновойкиназы пузырькового лишая.Чувствительность производньгх гуанина к действию тимидиновой киназыпузырькового лишая типа 1 из клеток 55Веро, а также относительная скоростьфосфорилирования определяют в соответствии с методом А.Ларссона.При этом чувствительность темвыше, чем ниже значение К, . Результаты опыта даны в табл.1,Т а блица 1 Значение К;,микм Исследуемоесоединение Относи- тельная скоростьФосфорилирования, 7. 0,4 (км) 100 Тимидин 9-(3,4-Диоксибутил)-гуанин 159-(2-Оксиэтоксиметил)гуанин(соединениесравнения) 173 100 микм тимидинаСоотношение0 микм тимидинадля предлагаемого соединения 6,1,а для известного соединения - 28.Таблица Тимидинмикм КТ О микм 9-(2-Оксиэтокси.метил) -гуанин 9-(3,4-Диоксибутил)-гуанин 0,5 2,3 О10 1,8 2,8 Данные табл, 1 свидетельствуют отом, что новое производное гуанинапроявляет лучшую чувствительностьк действию тимидиновой киназы (и темсамым лучшую антивирусную активность)чем известное соединение,Кроме того, при использовании нового соединения наблюдается болеевысокая относительная скорость Фосфорилирования.0 и ы т 2. Степень соревнованиямежду тимидином и соединениями с антивирусной активнос.тью определяют взараженных пузырьковым лишаем типаклетках согласно методу А. Ларссона,при котором определяется концентрация производного гуанина, обеспечивающая 50%-ное торможение образования пятна лишая, в зависимости отконцентрации добавляемого тимидина,0 й с я тем, что 2-амино, 6-дигидил)-2-оксимасляной отличающ этиловый эфир 4 ро-оксопуринкислоты формулы табл. 2 свидетельствуют оо мере повышения количестНЮщ,3 ф м-сн,сн-соосн,ОН рицательсоединени осстанавливают бораном натризопропаноле при кипячении. аррею Составитель В.ВолковаРедактор И.Николайчук Техред И.Попович Корректор С.Шекмаг Тираж 379ственного комитетабретений и открытийЖ, Раушская на аказ 6353/59ВНИИПИ Государпо делам изо113035, Москва,ПодписноеССР 4/ Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4 Данные том, что ва добавл ная актив снижается активност При ораль эах 45 и динение н яемого тимидина антивирус- ность известного соединения больше, чем антивирусная 20 ь предлагаемого соединения. ном введении собакам в до мг/кг предлагаемое соее вызывает какого-либо отого явления, а известное 25 е в дозе 45 мг/кг вызывает Способ получения 9(3,4-диоксибутил)-гуанина формулы