Способ получения эрголинов или их физиологически приемлемых солей

(51) 4 С 457 12 госудАРственныйПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТ МИТЕТ ССС ений и ОтнРытСАНИЕ ИЗОБРЕТ Я ПАТЕНТУ лиСО де Н,Н 24 егор Хаффер (ЭЕ рганическоит, 1 960, с . 16 198 57) Изоб пк синтедам (1),ор мулы(56) Каррер ПКурсхимии. М.: Госхимизд Патент ФРГ У 2924102,л. С 07 Р 457/12, опублик(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИНОВ ИЛИИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕ тение относится к замещенческим эрголиновым алкало- частности веществам общей С,-С-алкил, при этом группа МНЕ может находитьсяв К - или-положении, или их физиологически приемлемых солей, которые используются в медицине для лечения заболеваний мозга. Для упрощения процесса получения (1) синтез ведут из соответствующего амида эрголинилкарбоновой кислоты и ацетата свинца (1 Ч) в присутствии безводного карбоната щелочного и щелочно-земельного металла. Затем обрабатывают водой в присутствии кислоты или диэтиламина с последующим при необходимости переводом в соль физиологически приемлемой кислоты. Эти условия обеспечивают сокращение стадий до двух против шести.127298Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эрголинов общей формулы Юфан51 О где К - водород или остаток СОИ(Х)1 при Х - этил причем группа ИНК, мо- Ф15 жет находиться в- или 3 -положении;К - низший алкил, имеющий 1-3 углеродных атома, СС 0 - простая или двойная углерод-углероцная связь,20 или их физиологически приемлемых солей, которые являются ценными фармакологически активными соединениями и также служат полупродуктами в синтезе таковых.25Цепью изобретения является создание упрощенного способа получения эрголиновых соединений, позволяющего расширить ассортимент целевых продуктов и повысить стереоселективность процесса, что достигается обработкой соответствующего амида эрголинилкарбоновой кислоты ацетатом свинца (1 Ч) в присутствии безводного карбоната щелочного металла или щелочно-земель 35 ного металла.П р и м е р 1. 534,6 мл амида изолизергиновой кислоты (2 ммоль) растворяют в 10 мл диметилформамида. После добавки 0,6 г карбоната калия40 при охлаждении ледяной водой в реакционную смесь порциями вводят 1,8 г ацетата свинца (1 Ч) (987.-ного, 4 ммоль) в течение 3 мин, перемешивают 5 мин и прикапывают 8 мл свежеперегнанного диэтиламина. Спустя 10 мин разбавленный 50 мл метиленхлорида реакционный раствор промывают дважды по 10 мл 162-ным водным раствором аммиака. и дополнительно 500 мл воды. Высушенную над сульФатом магния и упаренную органическую Фазу фильтруют на 50 г окиси алюминия (нейтральная, стадия активности 11), элюируя с помощью смеси метиленхлорид - уксусный эфир 80:20,/ Остающийся после выпаривания остаток, 55 который состоит из 3-(9,10-дидегидро- -6-метил-эрголинил)-1,1-диэтилмочевины, растворяют в 10 мл этанола,8 Мдобавляют рас.твор 0,25 г малеиновойкислоты в 5 мл этанола, выпаривают на2/3 объема и оставляют кристаллизоваться после затравки кристаллов втечение ночи в холодильнике, Выделяют0,51 г 3-(9,10-дедигидро-б-метилЫэрголинил)-1,1-диэтилмочевиногидромалеата.К 3, =+288 , с = 0,5 (метанол).П р и м е р 2. 267,3 мл амида изолизергиновой кислоты (1 ммоль), каки в примере 1, вводят во взаимодействие с ацетатом свинца (17). В реакционную смесь затем осторожно вносятв 25 мл 1 н.серной кислоты, котораяпредварительно подогрета до 85 С,дополнительно перемешивают в течение5 мин, после охлаждения смешиваютпорциями с 2 г бикарбоната натрия ипосле добавки 25 мл метиленхлоридапродолжают перемешивать в течение15 мин. Весь реакционный растворфильтруют через киэельгур, воднуюфазу экстрагируют дважды по 20 млметиленхлоридом, Остаток после выпаривания объединенных метиленхлоридныхфаэ фильтруют с помощью смеси мета-,нол - вода 95:5 через силикагельПолучают 84 мг 9,10-дидегидро-б-метилэрголинМ-амина,оГЫ 3 в =+260 , с=0,5 (пиридин).П р и м е р 3. Аналогично примеру1 295 мг амида 9,10-дидегидро-б-йпропил-эрголинкарбоновой кислотывводят во взаимодействие с ацетатомсвинца (1 Ч) до получения изоцианата,который реагирует с диэтиламином собразованием соответствующей мочевины. После обработки получают, согласно хроматографии на окиси алюминия с помощью смеси метиленхлоридуксусный эфир, 120 мг 3-(9,10-дидегидро-н-пропил-с-эрголинил)-1,1 --диэтилмочевины.Получение исходного материала.Из 3,1 г метилового эфира 9,10-дидегидро-Н-пропил-эрголинкарбоновой кислоты путем выдерживания при отстаивании в растворе аммиака в этиленгликсле получают смесьизомерных амидов, из которой хроматографически выделяют 1,2 г 9,10-дидегидро-Н-пропилб.-эрголинкарбоновойкислоты.М =+297 , с=0,5 (пиридин),П р и м е р 4. 538 мг амида 6-метилэрголинсб-карбоновой кислоты