Способ получения диазабицикло (3, 3, 1) нонанов

СОЮЗ СОВЕТСКИХЕОЮШПЙЕСНЮРЕСПУБЛИК О ИЗОБРЕТЕН И Н ПАТЕНТУ независимо друг одруга С, -С-алкилС -С -алкиленфУ вис 3 и К 4 нездруС3лов г а С,-С-алкил"алкилен пи, что К -Ке содержат н5 углеродных и и Герд в 92,лик. 1976 НИЯ ДИАЗАБИЦИКЛ 54) СПОСОБ ПОЛ 3,3,11-НОНАНО 57) Изобретени иазабициклонодинений общей ф нов, в частностирмулы и - СН Н ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Уве Шен, Бернд ХахмайстеВольфганг Кербах Ульрих КюльБушманн (ПЕ)(56) Патент ФРГ 9 24287кл. С 02 Р 471/18, опуб касается замещенных ЛО 127298 р 4 С 07 Р 471/08 / А 61 К 31/39 которые, как обладающие антиаритмической активностью, могут быть использованы в медицине. Для выявленияфизиологической активности полученыновые замещенные соединения указаннойобщей формулы восстановлением соответствующего тетракарбонила комплексным гидридом металла (КМ) в средеинертного растворителя, напримерзфира или его смеси с толуолом при35-216 С. В качестве КИ используютлитий-алюминийгидрид или натрий-бис2-метоксизтоксидигидроалюминат.Такие соединения влияют на миокардмое потребление кислорода и обеспечивают антиаритмическое действие.Фармакологическое действие в дозах0,1-10 мг/кг. 5 табл.Изобретение относится к способу Получения новых производных диазабицикло(3,3,1)нонанов общей формулы где К и К - независимо друг от друга С,-С-алкил или С -С -алкиленэ с К 1 и К- независимо друг от друга С,-С 4-алкил нли С -С - алкилен при условии что К К 4 В сумме содержат не менее пяти углеродных атомов, Цель изобретения - разработка способа получения производных диазабицикло(3,3,1)нонанов, обладающих улучшенным антиаритмическим действием по сравнению со структурным аналогом - И,М -9,9-тетраметилдиазабицикло(3,3, 1)нонаном.П р и м е р 1. Общая методика восстановления соединений общей фор- мулы12 (11) где К,-К 4 имеют указанные значения.В трехгорлую колбу загружают 0,1 моль литий-алюминийгидрида в 100 мл смеси абсолютного тетрагидрофурана и абсолютного толуола (7:3). Когда температура масляной бани досо тигает 80 С, в колбу медленно прибавляют по каплям 0,025 моль соединения Формулы (11) в растворе абсолютнык толуола и тетрагидрофурана (7:3). Реакционную смесь вьдерживао вт при 120 С в течение 2-4 ч. После этого к реакционной массе прибавляют (иэ расчета на 1 г используемого Ь 1 А 1 Н 4) 1 мл воды, 1 мл 203-ного раствора едкого натра, 1 мл воды. Вы делившийся осадок отфильтровывают, Маточник экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют в вакуумеПолученные соединения приведены в табл. 1.П р и м е р ы 2-5. Аналогично проводят восстановление тетраоксосоединений (11) в условиях, приведенных в табл. 2, 5 10 15 20 2530 3540 Влияние активного вещества на мио кардное потребление кислорода исследовали на животных.В табл. 3 приведено влияние соединения 1 а на сокращение сердечной мышцы (РЩ), систолитическое кровяное давление (РБ) и двойной продукт (ВР) наркотизированных крыс.Как видно из табл. 3 активное вещество 1 а воспроизводит двойной продукт из частоты сокращения сердца и систолитического кровяного давления и приводит, таким образом, к накоплению кислорода в сердце. Этот эффект имеет место как после внутривенного, так и после интрадоуденального введения ( с 1).Антиаритмическое действие соединений 1 ае определено на интактных подопытных животных с экспериментально вызванными сердечными нарушениями. При непрерывной внутривенной инфузии аконитина крысам на электрокардиаграмме видны значительные нарушения последовательности сердечных ударов, как например вентрикулярные экстрасистолы.Влияние активного вещества на мужские особи крыс, имеющих вес 280350 г, проиллюстрировано в табл. 4. Указана разница тех времен в процентах, при которых по сравнению с контрольным опытом, где активное вещество заменено на вехикель (изотонический раствор МаС 1), после внутривенного введения активного вещества при дозировке 6,0 мкмоль/кг одну двадцатую 1.Рзо .р определенную для мышей, (1.0 О р,о. составляет1038 мкмоль/кг) и последующей инфузии постоянной в единицу времени дозы аконитина до появления вентри-кулярных экстрасистолей (ЕБ). Для сравнения в табл, 2 приведено действие эквитоксичной розы лидокаина, используемого в клинике, антиаритмика. Антиаритмичное действие новых эффективных веществ доказано, кроме того, экспериментально путем определения функционального рефрактарного времени левого предсердия на женских особях белых морских свинок с весом 300-400 г с помощью спаренного элект 55 рического стимулятора или с учетом метода Говиера.Все исгользуемые в терапииантиаритмики различной химическойструктуры отличаются удлинением функ 1272989ционального рефрактарного времени, Дополнительно возможно воздействие веществ на контракционную силу сердечной мышцы.В табл. 5 указана в качестве 5 РКР 1257. такая концентрация, при которой через 18 мин после введения вещества происходит удлинение функционального рефрактарного времени до 1257, или в виде Р 757 соответст вующей концентрации, которая снижает контракционную силу на 757. от первоначального значения. Кроме того, указано отношение Р 757/РКР 1257 из снижающей контракционную силу и 15 удлиняющей рефракторное время дозы. Это отношение дает объяснение терапевтической широте антиаритмического действия в изолированных органах.Прямое влияние активного вещества 20 на частоту сокращения сердечной мышцы (ГКО) испытано на спонтанно сокращающемся изолированном правом предсердии женской особи белой морской свинки с весом 300-400 г. В 25 табл. 5 в качестве РКЦ 753 указана такая концентрация, при которой через 20 мин после введения вещества увеличение частоты сокращения составляет до 757 от исходного значения.ЗОИз табл. 5 видно, что вещества 1 ае не обладают нежелательным негативным инотропным эффектом и уже в очень низких концентрациях проявляют антиаритмичное и снижающее 35 частоту сердечных сокращений действие.В табл, 5 приведено влияние на частоту сокращения (РКЯ) спонтанно сокращающегося правого предсердия 4 Олморской свинки, а также на контракционную силу (Г) и функциональный ,рефрактарный период (РКР) электрически возбуждаемого левого предсердия морской свинки. 45Из данных табл. 5 следует, что соединения 1 ае значительно превосходят по терапевтической широте структурный аналог Н,М,9-тетраметилдиазабицикло(3,3,1)нонан и могут 50 быть. использованы при ишемической болезни сердца, аритмии и сердечной недостаточности, проявляя фармакологическое действие в дозах 0,1 1 О мг/кг. Эти вещества вводят энте рально или парентерально, Примеры 6-8 описывают фармацевтические готовые препараты и их получение. П р и м е р 6. Таблетки. Состав,ч.; активное вещество (1 адитартрат)20, кукурузный крахмал 30; лактоэа55; коллидон 25 5, стеарат магнияй2; гидрированное рициновое масло 1.Стадии приготовления,Активное вещество смешивают всмесителе с кукурузным крахмалом итонкоизмельченной лактозой. Полученную смесь увлажняют 207-ным раствором полиВинилпирролидона (коллидон25, Га, ВА.Р) в изопрапаноле. Еслинеобходимо, добавляют изопропанол.Влажный гранулят просеивают через сито с диаметром отверстий 2 мм, при40 С выстушивают и непосредственнопосле этого просеивают через ситос диаметрами отверстий 1 мм. Послесмешивания гранулята со стеаратоммагния и гидрированным рициновыммаслом прессуют таблетки по 113 мг,так что каждая таблетка содержит по20 мг активного вещества.П р и м е р 7, Капсулы. Состав,ч.: активное вещество (1 а, дитартрат) 20, кукурузный крахмал 20, лактоза 45; коллидон 3; стеарат магния.,1,5; аэрозил 200 0,5.Стадии приготовления.Активное вещество смешивают с кукурузным крахмалом и тонкоизмельченной лактозой в смесителе. Полученную-месь увлажняют 207-ным растворомполивинилпирролидона (коллидон 25)в изопропаноле. Если необходимо, тодобавляют изопропанол. Влажный гранулят просеивают через сито с диамет-.ром отверстий 1,6 мм, высушивают прио40 С и непосредственно после этогопросеивают через сито с диаметрамиотверстий 1 мм. После смешиваниягранулята со стеаратом магния и аэрогелем кремневой кислоты /аэроэил200 Ра. Педцзза) заполняют автоматически смесью по 90 мг желатиновыекапсулы величиной 4, так что каждаякапсула содержит 20 мг активноговещества,П р и м е р 8. Ампулы. Составна 1 ампулу, мг: активное вещество(1 а, дитиртрат) 5; хлорид натрия 16;вода для инъекций - до 2 мл.Стадии приготовления,Хлористый натрий растворяют в воде для инъекций, добавляют активное вещество и растворяют при перемешивании. Достаточным количеством воды для инъекций дополняют до конечного1272989 1 О Способ получения диазабицикло(3,3,1) нонанов общей формулы 13Я Таблица 1 4 Т.кип., С/О, 1 мм рт. ст,Выход,г/3н-с,н,В качестве восстановителя вместо литий-алюмннийгидрида используют натрий-бис-(2-метоксиэтокси)дигндроалюминат, реакцию проводят в толуоле. Фобъема, Смесь фильтруют через мемб. ранный фильтр 0,2-0,25. В ампулы из термостойкого стекла помещают поо 2, 15 мп и заплавляют. При 121 С в течение 30 мин стерилизуют паром. При этом 2 ип раствора для инъекций содержат 5 мг активного вещества. формула и з о б р е т е н и я где К, и Кт - .независимо друг отдруга С, -С-алкил илиС-С 4-алкилен,,К и К - независимо друг от4друга С,-С 4-алкнл или ЬС-Салкилен при условии, что К-К 4 в сумме содержат не менее пяти углеродных атомов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 15где К - К 4 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с комплекс ным гидридом металла в среде инертного растворителя, такого как эфир или его смесь с толуолом, при 35 - 216 С. 19,8/68, 78,6/30,723,8/77,612,8/48,5+23 6,3 Веникель 10,0 б,б Лидокаин Таблица 5 ОтношениеР 75 Х кРВР 1253 Эффективная концентрация, мкмоль/л СоединФ кение РЩ 757 Р 75 Х РВР 125 Е 1 а 104 104 1 б 0,871 3,07 6,9 49,0 1 в 64,7 0,355 1 г 17,5 20,9 0,876 16,3 0,48 1 д 34 1 е 1,21 106 2,08 122 Около 2 Около 215