Способ получения сложных эфиров 1, 1-диоксида 6 оксиметилпенициллановой кислоты

уппа, обрир, такаятил,а ю щ и йоль 1 1-дииллановой зующая сложныйкак пивалоилоксис я тем, чтооксида 6-оксикислоты общей о тли щелочную метилпенФормулы где М+ - катио подвергают вза нием формулызначение СООх ГОСУДМСТВЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССРЛО ДЕЛАМ И 305 РЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Майкл Стефен Келлог (США)(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХЭФИРОВ 1,1-ДИОКСИДА 63-ОКСИМЕТИЛПЕНИцИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ общей ФормулыО.я И. ,0 8131026654 елочного металла,действию с соедине- Я где 2 - имеет указан На - галоген.Изобретение относится к способуполучения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно сложныхэфиров 1,1-диоксида б-оксиметилпенициллановой кислоты, которые обладают способностью ингибировать)-лактамазу и могут найти применениедля совместного использования с антибактериальными веществами.Известен способ получения биологически активных 1,1-диоксидов пени Оциллановой кислоты или ее сложныхэфиров, заключающийся в том, что пенициллановую кислоту или ее 1-оксидили их сложный эфир обрабатываютокислительным агентом в инертномрастворителе при температуре от -20до 50 С (1) .Известен также способ получениябиологически активных сложных эфиров бр-алкилтиопенициллановых кислот,заключающийся в том, что соответствующую свободную кислоту подвергаютэтерификации (2(,Цель изобретения - получение новых антибиотиков пенициллинового ряда, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигаетсятем, что основанным на реакции этерификации кислот способом получениясложных эфиров 1,1-диоксида бр-оксиметилпенициллановой кислоты формулыН БОя СННОСН( )3 35Ж /О СООТГгде Е - группа; образующая сложныйэфир, такая как пивалоилоксиметил,заключающимся в том, что щелочную. 40соль 1,1-диоксида бр-оксиметилпени"циллановой кислоты формулыН И-:Г,СО ОЯОСН СН45Ъ . (1)ЬСООгде М+ - катион щелочного металла,подвергают взаимодействию с соединением формулы( 11)где 2 - имеет указанное значение иНа - атом галогена.55Атом галогена охватывает атом хлора, брома или йода.Реакцию обычно проводят растворением щелочной соли формулы (11) в подходящем полярном органическом растворителе, таком как. Н,й-диметилфор мамид, а затем добавляют один молярный эквивалент Е- На 1. После завершЕ- ния реакции продукт выделяют. Обычно достаточно просто разбавить реакционную среду избытком воды, экстра гировать продукт в несмешивающийсяс водой органИческий растворитель, азатем регенерировать его выпариванием растворителя. Обычно используемая соль щелочного металла представляет собой натриевую и калиевую соль.Реакцию проводят .при температуре, лежащей в интервале от 0 до 50 С иобычно от 0 до 25 С. Время, необходимое для завершения реакции, изменяется согласно изменению факторов,таких как .концентрация реагентов иих реакционная способность. Так,например, если рассматривать соединения галогенов формулы (111), то йодид реагирует быстрее, чем бромид,который реагирует быстрее хлорида.Выгодно при использовании соединенияФормулы (1 Н ) в виде хлорида добавлять до одного молярного эквивалента йодида щелочного металла. В результате этсувеличивается скорость реакци В зависимости от указанных факторов. обычно используетсявремя реакции в интервале от 1 до24 ч.Соединения Формулы (1) являютсямощными иыгибиторами микробиальных-лактааэ и они повышают антибактериальную эффективность-лактамныхантибиотиков (пенициллина и цефалоспорина) по отношению ко многим микроорганизмам, особенно тем, которыепроизводят(Ь-лактамазу,Соединения формулы (1) повышаютантибактериальную эффективность 3 -.лактамных антибиотиков 1 и ч 1 чо. Таким образом, они понижают количество антибиотика, необходимое для защиты мышей против летального, в других обстоятельствах, количества прививочного материала, из некоторых(1) повышать эффективность( -лактамного антибиотика против Р -лактамазу произвоцящих бактерий делаетих особенно ценными для совместногоприменения с-лактамными антибиотиками при лечении бактериальныхинфекций у млекопитающих и особенноу людей. При лечении бактериальнойинфекции указаное соединение формулыможет объединяться с( -лактамными антибиотиком и два этихагента могут применяться одновременно. С другой стороны соединение формулы (1) может применяться в качестве отдельного агента в ходе лечения-лактамным антибиотиком. В некото 1рых случаях оказывается полезнымпредварительный прием объектом лечения соединения формулы (1) перед началом лечения-лактамным антибиотиком.Когда соединение Формулы ( используется для повышения эффективности а -лактамных антибиотиков, егоЗаказ 4589/51 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 смесь с-лактамным антибиотиком применяется в рецептуре со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями. Фармацевтическая композиция, включающая в свой состав фармацевтически приемлемый носитель, Р-лактамный антибиотик и соединение Формулы (1) обычно содержит от 5 до 8 вес. Ъ фармацевтически приемлемого носителяПри использовании соединений фор мулы (1), в комбинации с другим-лактамным антибиотиком эти соединения могут применяться орально или парентерально, например внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно. Отношение дневных дозировок соединения Формулы .(1) и количество ) -лактамного антибиотика обычно. лежит в интервале от около 1:3 до 3:1. Кроме того, при использовании соединений фор-. мулы (1) в комбинации с-лактам 20 ным антибиОтиком дневная оральная дозировка каждого компонента обычно лежит в интервале от 10 до 200 мг на кг веса тела, а дневная парентеральная дозировка каждого компонента обычно составляет 10-400 мг на кг веса тела.Когда соединения формулы (1) используются одновременно с 13 -лактамным антибиотиком, который эффекты - вен при оральном и парентеральном применении, могут быть использованы комбинации, подходящие как для ораль-ного, -гак и для парентерального при-, менения. Кроме того, возможно при менять соединения формулы (1) орально, в то время как некоторое количество 1 -лактамного антибиотика при. меняется парентеральным путем. Можно также применять соединения формулыпарентерально, одновременно применяя некоторое кодичество-лактамного антибиотика оральным путем.Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерен на частоте 60 МН,цля растворов в дейтерохлороформе (СЬС 18 ) и положение пиков выражено в частях на.миллион (ррм). В качестве стандартного образца использован тетраметилсилан. Используются следующие сокращения для Формы пиков: з - синглет, ц - квартер, в - мультиплет. П р и м е р . Сульфон пивалоилоксиметил б-оксиметилпеницилланата,. К раствору 1,0 г натриевой соли сульфона б"оксиметилпеницилановой кислоты в 10 мл диметилформамида,охлажденному до 0-55 С, добавляют 0,52 мл хлорметилпиволата,После перемешнвания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь вода-этилацетат. Слой этилацетата отделяют, подвергают обратной промывке водой (Зк 100 мл) и солевой раствор (350 мл) высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и получают 1,1 .г маслянистого продукта.Спектр ЯМР (СОС 1) показывает поглощение при 1, 27 ( ь, 9 Н), 1, 42 (з; ЗН), 1 уб (з ЗН), 2,9 (Ьь,. 1 Н), 4,2 (е, ЗН), 4,58 (а 1 Н), 4;75 (Е, 1 Н) и 5,82 (АВс, .2 НЗа-в 16 Н)