Способ получения метилового эфира -фторметил тритилгистидина

- С- СоОСНь (СН 2 ВОГОгдеСТИЭФИ ДИН подвергания череколонкунием. в)ей ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТИЛОРА 66 -ФТОРМЕТИЛ - ЙТРИТИЛГИА формулы- СН 2- С- СООСН ()1тнщл СНУ 26653 А о т л и ч а,ю,щ и й с я тем, чтосоединение общей формул адикал соответствующег альдегида, такого какбенэальдегид,т гидролизу путем пропусканаполненную силикагелемодновременным элюиро а.тяпал СНР которое может быть иСпользовано для разделения рацемического Ж -фторме-. О тилгистидина.Известен способ получения 2-амкно -2-дифторметил-(5-имидазолил)-про-. пионовой кислоты Ф -фторметилгистидина заключающийся в том что ме тил-бензальдимин-дифторметил- -3- 5-,1-тритил) -имидазолил -пропионат подвергают гидролизу в присутствии соляной кислоты 1 .Цель изобретения - получение новых производных сС -фторметилгистидина, Ю которые могут быть использованы для разделения рацемического К -фторметилгистидина.Поставленная цель достигается согласно способу получения метило вого эфира М -Фторметил- И; -тритилгистидина Формулы 1), который заключается в том, что соединение фор- мулыН1М :ГрЪдил СНР ЭО 35 йгде радикал соответствующего альдегида, такого как бензальдегид,подвергают гидролизу путем пропуска О ния через наполненную Силикагелем колонку с одновременным элюированием,П р и м е р 1. Получение основания Шиффа бензальдегида) сложного 45 метилового эфира О -фторметил- Ну - -тритил- О . -гистидина (соединение А).В двухлитровую трехгорлую колбу, снабженную магнитной мешалкой, воронкой для ввода реагентов, низкотемО пературным термометром и газовводной трубкой, вводят 340 мл очищенного тетрагидрофурана, 60 мл гексаметилфосфорамнда и 22,8 мл дииэопропиламина. Раствор охлаждают до температу ры примерно - 400 С и вводят 2,3 М раствор н-бутиллития в гексане, поддерживая при этом температуру ниже "200 С. Затем раствор охлаждают до температуры примерно - 70 С и медленно вводят 70 г основания Шиффа (бензальдегид ) М -тритил-.Ь -гистидинметилового сложного эфира, раст" воренного в 350 мл очищенного тетрагидрофурана, поддерживая при этом температуру ниже - 60 С. Охлаждаю щую баню удаляют и вводят снизу хлор. фторметан до тех пор, пока раствор не становится насыщенным, при ком" натной температуре. После выдержки при комнатной температуре в течение четырех дней раствор вливают в холодную перемешиваемую смесь, состоящую из 800 мл воды и 800 мл прос". того эфира. Происходит разделение слоев, водный слой экстрагируют дополнительно 200 мл простого эфира, соединенные эфирные экстракты промы" вают 200 мл порциями воды. Получаемый в результате раствор простого эфира сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении, после выпаривания остается сырой продукт реакции (масло), который состоит из основания Шиффабензальдегида) сложного метилового эфира К - фторметил- М; -тритил),-гис тидина.П р и м е р 2. Получение метилового сложного эфира К -фторметил- М- -тритил-.-гистидина (соединение В).Сырой продукт реакции, полученный в примере 1 подвергают хроматографическому разделению в колонке, наполненной силикагелем ( бйМЮГ 5-3405) с размером частиц 60-200 меш (0,25-0,074 мм), осуществляя элюирование сначала хлороформом, затем 5-ным раствором метанола в хлороформе, Продукт, элюированный хлороформом, представляет собой бензальдегид, который идентифицируют по запаху и методом ядерного магнитного резонанса. Продукт, элюированный 5%-ным раствором метанола в хлороформе, кристаллизуется из тетрагидрофурана и, как показал анализ, методом ядерного магнитного резонанса, представляет собой тетрагидрофурановый сольват . сложного метилового эфира К -фторметил;щ-тритилЬ -гистидина (соединение В) с т. пл. 132"1330 С.Тетрагидрофуран выпаривают в ваку. уме при нагревании до 550 С до постоянного веса.П р и м е р 3. Получение (5) 1-) " .-метил-Ц,-тритил-К -фторметилгистидината.Тетрагидрофурановое комплексноесоединение (ф) -метил- Цр-тритил-(6 - -фторметилгистидината (27 г) и полуторагидрат 3 - Ж "бромкамфор-и-сульфокислоты 18,3 г) вводят в 650 мл этилацетата при одновременном перемешивании. После перемешивания в течение 10 мин вводят 0,7 г затравочных кристаллов соли( б) (-) в .метил- - Й;-тритил-К -фторметилгистидината с- К -бромкамфор-п-сульфокислотой, после чего вводят 13 мп воды. Через минуту перемешивание прекращают. После выдержки при комнатной температуре в течение 2 ч образующиеся кристаллы отфильтровывают и промывают этилацетатом (250 мл). После1026653 Составитель Л. ИоффеТехред В. Далекорей Корректор А. Дзятко Редактор А. Курах Заказ 4589/51 .Тираж 418 , ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, уп Проектная, 4 сушки в вакууме пдлучают 20,8 г"(99% от теоретического соли (Ю-) -метил-е-тритил=Ж -фторметилгистидината и д- Ж -бромкамфор- П -суль.фокислоты. Эту соль очищают путемперекристаллизации из 1800 мл этилаце тата, затравленного кристаллами0,5 г) оптически чистой соли. Послевыдержки в течение, ночи отделенныекристаллы собирают, проьывают этилацетатом 2 л 200 мп и сушат в вакуумеОпри 60 С, Получают 14,6 г оптическичистой солинегидратированной), общий выход составляет 69 от теоретического.Анализ монокристалла путем дифракции рентгеновских лучей подтвердилабсолютную конфигурацию Ю ,Таким образом, положительныйэффект изобретения состоит в том,что полученное. согласно предлагаемому способу соединение позволяет разделить в 6."фторметилгистидин наоптически активные изомеры, ранее смесьэнатиомеров А -фторметилгистидина неразделяли на оптические антиподы.