Способ получения азетидинонов

-ь-сТ (Инк (1.)З )дор Деннов Н.А. М.: Хи Карбон е. Сое азерле ОСУДАРСТВЕННЫИ КОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБР(54) СНОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЗЕТИЛИНОНОН(57) Изобретение касается полученияlзамещенных азетидинонов (АЗТ), вчастности соединений общей формулы1: О=с-с(ИНВ,)-СН,-И-С(О)-ИН(О), -=СМ-С(0) (111);где К - -ИН-С(О)-Т) - н н), .н Гн,н т:( н н ,), н н . .(: нн.Н= , В - низщий алкил или 1-карбоксиизопропил, которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез АЗТ ведут из 3-бензилоксикарбониламиноазетидинонаи хлорсульфонилизоцианата с последующей обработкой полученного продукта гексаметилдисилазаном или соединением формулы Ч или Ч: ( СН ) -51-1В,-С( 0) - -В) (1 Ч); ГЗ)-С(0)-В 1 (Ч), где В", - БН,; СН)1)Н; ( СН 11); 4-метил,3-диоксипипе- Я разинил, 2-оксооксаэолидинил, 2- оксопирролидинил, 2-оксооксаэолидинил; 2-оксоимидаэолидинил, не- С или замещенный в полоенин 3 на низщий алкил, 2-аминоэтил, 1Н ; 1 в мет- р этилиденаминогруппу или мезил; В- низиий алкил, хлорметил или метоксиметил; В, указано выпе. )1 алее полу ченньгй продукт ацилируют ацетил(бензоил)хлоридом с последующим восстановлением в присутствии ГЛ/С в среде диметилформамида или обрабатывают НБг в среде СН,СООН, Затем ацилируют свободную .)Н,-группу кислотой - ф) В -С(0)ОН, где В 1 указано вьппе, в среде диметилформамида в присутствии -гидроксибенэотриазола или дициклогексилкарбодиимида. Новые АЗТ прояв- фф ляют активность при минимально инги- ( )4 бирующей концентрации 1,2761,857 мг/мл и не токсичны. 1 табл.хроматографируют на смоле НР, элюируя водой, а затем сушат вымораживанием. Выход 400 мг, т.пл, 220 С (разл.).П р и м е р 18, Калиевая соль /Б/7//-2-амицо-Л-(метоксиимицо)-И- /1-////метил/метиламино/карбоцил/амино/сульфонцл/амино/карбонил/-2-оксо-азетидицил/-4-тиазолацетамида.Калиевую соль Фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-////метцл//метиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/ карбаминовой кислоты (440 мг, пример 18 А) гидрируют по примеру 5.220 мг (Х)-2-амицо-(метоксиимино)- 4-тиазолуксусной кислоты, 50 мл И-ок" сибецэотриазола и 250 мл дициклогексилкарбодиимида добавляют после удаления катализатора, Перемешивание при комнатной температуре продолжают 12 ч, Растворитель удаляют в вакууме а остаток хроматографируют на смоле НР, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9:1). Выход 350 мг (выделено сушкой вымораживанием), т,пл. 192 С (раэл,).П р и м е р 19. Калиевая соль /ЗБ/Е//-2-///1-(2-амино-тиазолил)- 2-//1-/////(диметиламино,карбоцил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/-2-метилпропановой кислоты,А. Калиевая соль Фенилметилового сложного эфира /8/-/1-/////(диметил. амино)карбонил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты. 4,4 г (Б)-3- Ц(фецилметокси)карбонил 1 амицо)-2-азетидинона суспендируют в 150 мп этилацетата и охлаждают до в 15 С. Добавляют хлорсульфонилизоцианат (3,0 г) и полученную смесь пеОремешивают при 0 С до получения прозрачного раствора. Добавляют 2 г 11,М-диметилмочевины и 2 г триэтиламина и перемешивание продолжают в течение ночи. Осадок отфильтровывают и маточный раствор промывают двумя порциями воды по 50 мл, 50 мл 2 н. Фосфорной кислоты и рассолом. Раствори- тель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ацетон (1:1), рН устанавливают 6,5 1 н, гидроокисью калия. Ацетон удаляют в вакууме, а водный раствор сушат вымораживанием. Получают 7 г неочищенного целевого соединения, которое5 10 15 20 25 30 35 4 45 50 55 достаточно чисто для дальнейшей работы.Б, Калиевая соль /38/У//-2-///1 -/2-амицо-тиаэолцл/-2-//1-/////(диметиламино)карбоцил/амино/сульфоцил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидиццл/амино/-2-оксоэтцлцдец/амико/окси/-2 метцлпропановой кислоты,451 мг калиевой соли Фенилметилового сложного эфира /8/-/1-/////(диметцламино)карбоцил/амино/сульфонил/амино/карбоцил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты растворяют в50 мл безводного дцметилформамида,добавляют 200 мл 107-ного палладияна угле и водород барботируют черезраствор в течение 45 мин. Катализатор отфильтровывают ц добавляют 450 мг(Х)-2-амино-Ы-(дифецилметокси)1,1-диметил-оксоэтоксц 1 иминотиаэолуксусной кислоты, 100 мг И-оксибензотриаэола ц 300 мг дициклогексилкарбодиимида, полученный растворперемешивают при комнатной температуре 12 ч. Выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают и растворительудаляют в вакууме. Остаток хроматографируют, используя смолу НРисмесь водаацетон (7:3) в качествеэлюента, Бензгидриловый сложный эфирцелевого соединения (600 мг) вьщеляют сушкой вымораживанием. Это соединение суспендируют в 2 мл ациэола,полученную смесь охлаждают до -10 Си медленно прикапывают 4 мл трифторуксусной кислоты таким образом, чтобы температура не превьшала -5 С,После этого перемешивание при -5 Спродолжают 2-5 ч. Целевое соединениеосаждают, добавляя 100 мп эфира,отфильтровывают, растворяют в 5 млводы и рН устанавливают 6,5 с помощью 2 н. гидроокиси калия. Полученныйраствор хроматографируют на смолеНР, используя в качестве элюентаводу, Выход 280 мг, т,пл. 191 С/ЗЯ/ь//-2-///1-(2-амицо-тиазолил)2-//1-/////(3-этил-оксо-имидазолидиццл)карбонил/-амино/сульфонил/амицо/карбоцил/-2-оксо-азетидинцл/амицо/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2 метилпропановой кислоты.А.Калиевая соль фецилметиловогосложного эфира /Я/-/1-/////(3-этил"оксо-имидазолидцнил)карбонил/амцно/сульфонил/амицо/карбонил/-2-оксо 3-аэетцдинил/карбоцовой кислоты.-3- теттттлметокстт) карбаттттт.тамитто 1-2-я. етцлццоц (6,6 г) суспецдирукт в 200 мл безводного этилацетата и полученную смесь охляжттакт до- 15 С. При этой температуре добявляо, 5ют 5 г хлорсульоттттлизоттттяцятя ц приоперемешивяцци при О С получают проз рачттьтц раствор ( 10 митт )Лобявляют4 г триэтилямиття и 5,2 г 1-амина-кар бонил- этилимидязолцдиц-оця и переметпиванце ттродолжятпт еще 12 ч. Реакционную смесь проттывяют двумя порциями воды по 50 мл, 50 мл 2 ц. фосфорной кислоты и рассолом. Оргяцичес 15кую фазу выпаривают досуха, остатокряс.воряют в 150 мл смеси водя/ацетон (1: ) и р 11 устяняттгтипятот 6,51 н, гидроокттсью кялця. Ацетоц отгоняют в вакууме и астявшттйся вопцый раствор сушат втпчорънитаттттеьт. Целевоенеочищенное соединение 12,2 г достаточно чисто для нсполь.,овяння в ттяльцейтпих реяттттцях,Г,Диттяттиепятт соль /ЗЯ,ь/-2-///1(, 2-амитто-тття залит/-2-//1-/// //3 этил-оксо-имидаэолидиццл/кярбониламинасульфоцил/аминакарбоцттл 2-оксо-азетидтьцил/ям ца-оксоэтилттдетт/ямитта/окси-метттлтттпття новой кислоты.520 мг капиевой соли фетт 1 тлмстттпа"ваго сложного эдттря ф/-1- // /,3 этттл-оксо-ттьтттлязолидттттттл/т.я рбонил/амитто/сульфоттит /ямтттта/кярботттт.-2 оксо-аз етипинтцт/кярбямицовой кислоты гидрируют в ."О мл безводного диметилдармямидя в присутствитт 200 мг10 Х-ттога ттяллядття ця угле в течение40 минКатализатор отфильтровывают,добавляют 460 мг (У) - 2-ямнцо- т- (Г 2- 4 О( дифеттилме ток си-1, т -дттметил-ак соэтокситимито)-4-тиазалуксусной кислотьт, 1 ОО мл 11-оксибензатриязоля и300 мг дццнклогексилкарбодиимипя ираствор перемешивают в течение ночи,Рястворителт. отгоняют в вакууме ц остаток отфцлт,тронывяют с этиляпетятом,сусттеттдирут т н 2 мл анизола и охлаждают до вС. 4 мл трттфтсруксуснойкислоты птткяпьтттяит с такой скоростьк, чта температура не превьппаето-5 С, Перемещивяцие при этой температуре продолжают 2 ч. После добавления 100 мл эфира выпавший осадок отфильтровывают, растворяют в 10 мп во" 55дь, рН устяцяв:тцтают 65 1 н. гцдроокнсью калия и нодцый раствор храматот рясттрчпт ця 11 Р, используя в качестве элюецта воду, и сушкой вымораживанием выделяют целевое сое,пицецце. Вт.тход 250 мг, т.пл. 245 С разл.П р и м е р 21. Калиевая соль /3,"/ ./-2-амитто/этоксиимино/-1- //////3-этил-оксо-имидазолидинил/ кярбоцил/амино/сульфонил/амина/карбоццл/-2-оксо-азетидицил/-4-тиазоляцетамида.Калиевую соль фенилметилового сложного эфира /:/-1-//////3-этил-оксо-имидазолидинил/карбонил/амина/сульфонил/амина/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (520 мг, пример 20 А) гидрируют в 50 мл диметилформамида в присутствии 200 мг 10%-ттого палладия на угле в течение 40 мин, Катализатор отфильтровывают и добавляют 230 кг (Х)-2- амина-о 1-(этаксиимино)-4-тиазолуксусцой кислоты, 100 мг И-оксибенэотриаэола и 300 мг дициклогексилкарбодиимцдя. Раствор перемешивают при комнатной температуре 12 ч. После это" го растворитель отгоняют в вакууме, я остаток отфильтровывают этилацетатом. Очистку полученного соединения проводят хроматографически на НР, используя в качестве элюента смесь ттодя/ацетотт (9:1), и целевое соединение вьтделякт сункой вымораживанием. Выход 420 мг, г,пл. 125 С.П р ц м е р 22, Калиевая соль /3 Б/Х-амттцо-И-/1-//////3-этил- оксо-имидязолттдинил/карбонил/амина/сульфонил/ямцно/карбонил/-2-оксо-аз с тидилиттттл-с-/метоксиимино/-4- тиязоляцетамцда. По примеру 21, однако заменяя ( Х)-2-амитто-в-(этоксицмцно)-4-тиазолуксусную кислоту на (,)-2-амитто-,1-(метоксиимино)-4-тиаэолуксусную кислоту, получают 400 мг целевого соединения, Т,пл, 176 С (разл.).П р и м е р 23, Калиевая соль /3 СБ,/-4-этил-И-/2-//1-//////3-этил-оксо-имидаэолидинил/амина/сульфонцл/амина/карбонил/-2-оксо-азетидцнцл/амина/-2-оксо-фецилэтил/- 2,3-диоксопипераэинкярбоксамида.Калиевую соль фенилметилового с.тожного эфира Б/-/1-//////3-этил- окса-имидазолидинил/карбонил/амина/сульфонил/амина/карбонил/-2-оксо.-язетидинитт/карбяминовой кислоты (520 мг, пример 20 А) гидрируют в 50 мл диметнлформамида в присутствии 200 мг 10 Е-ттого палладия ца угле и2113 течение 40 миц, После отфильтровывания добавляют 330 мг (В) 11(4-этил,3-диоксо-пиперазинил)карбонил 1 аминс 1 бензолуксусной кислоть, 300 мг дициклогексцлкарбодиимида и 100 мг Б-оксибецзотриазола и полученный раствор перемешинают при комнатной температуре 12 ч. Затем раствор нь- паривают н вакууме досуха и остаток фильтруют с этилацетатом. Очистку полученного соединения проводях хро матографически на аела НР, используя в качестве .,пюецта смесь вода/ацетон (9:1). Ряг;,:.д 480 мг, т.пп.181 С (разл.).П р и и е р 24, Калиевая соль /ЗБ/Е ,/-2-жио-с-еток.иимицо/-1- //////4-этил,3-доксо-пипераз- нил/карбанил/имицо/сульфонил/амнно/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/-4-тиазолацетамида.А.Калиевая соль фенилметилоного ожцого эфира /Б-//////4-этил,3 диоксо-пиераэинл/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-оксо-Э- азетидинил/карбаминовой кислоты.( Б ) -Э И Фенилметокси ) кар бонил 1 амино )-2-азетидинон (4,4 г) суспендируют в 200 мл этилацетата при -15 С затем при перемешиваиии добавляют 3 г хлорсульфонилиэоцианата. Че 1 ез 15 мин при 0 С получают прозрачный раствор, Добавляют 2,5 г триэтиламина и 4 г 1-аицокарбоцил-этил,3- диоксопиперазина и перемешивают 16 ч. Полученную смесь промывают дву. мя порциями воды по 50 мл, 50 мп 2 н. фосфорной кислоты и рассолом. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 100 мл смеси ацетон/вода (1:1) и рН устанавливают 6,5, ацетон отгоняют и сушкой вымораживанием получают 8 г неочищенного соединенчя.Б. Калиеная соль /ЗБ/Е//-2-амиос-/метоксиимино/-11-/1-//////4-этил,3-диоксо-пиперазинил/карбонил амино/сульфонил/а нно/карбанил/-2- оксо-аэетидинил/-4-тиазолацетамида.548 мг калиевой соли фенилметилового сложного эфира Б/-/1-////4- этил,3-диоксо-пипераэинйл/карбонил/амина/сульфонил/амино/карбонил/- 2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 50 мл диметилформамида н присутствии 270 мг 107,-ного палладия на угле в течение 45 миц, 91496 22 К гидрируемому раствору добавляют210 мг ( Б ) -2-амцо-с-( меток сиимио )- 4-тиаэолуксусной кислоты, 50 мг Иоксибенэотриазола и ЭОО мг диииклогексилкарбодиимида и перемепиваютраствор при 20 С 16 ч. Растнорительудаляют в вакууме остаток фильтруют этилацетатом и полученное соеди.еце хроматографируот ца смоле НР используя н качестве элюецта смесьвода/ацетон (9:1), Бход 280 мг,П р и м е р 25. Дкалиевая соль,ЭБ,/-2-///2-//1-/ ///4-этил,3- 1днок со"пиперазици;/карбоил/амицо/суньЬони./амино/карб цил/ -2-оксо-Э.зетидинил/-1- 2-амио-тазолил/2 оксоэтилиде/амино/окси/-2-метилпропаноной кислоты.Калиевую соль фенилметилоногосложцого эфира Б-/1-//////4-этил,3-диоксо-пипераэицил/карбонил/ам о/ сульфоил/алио/ к ар бонил/-2 оксо-нзетидинцл/карбамицовой кисло"ты (548 мг, пример 24 А) гидрруотн 50 мл диметилформамида н присутствии 70 мг 10 И-ного палладия ца углев течение 45 ми. После удаления катализатора добавляют 450 мг (Б)-2 амино- Е 2 (дифенилметокси)-1,1-диьетил- -оксоэтокси 3"имис)-4-тиаэолук усцой кислоты, 1 ОГ) мг И-оксибен.- о грин эола и ЗОБ мг дицклогексил.арбодимда. Зтот раствор перемешинают 16 ч. Растноритель удаляют в 35 ;акууме, а остаток Фильтруют с этилцетатом. Неочищенный безгицрилоньй:от до - 10 С и при перемешивации прикапынают 4 мл трифторуксусцой кислоты, Температуру годдержинают при(100 мл) и выпавший осадок отфильтровывают, сушат и растворяют н 5 мл 45 ноцы, рН устанавливают 6,5 и полученный раствор хроматографируют на смоце НР, используя н качестве элюента воду, 180 мг целевого соединен выделяют сушкой вымораживанием, 50 П р ц м е р 26, Калиевая соль/ЭБ/В -4-зти-/2-//1-//////ьетиламино/карбоил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино/-2-оксо-фенилэтил,3-диоксо-пиперазинкарбоксамида.Калиевую соль Фецилметиловогосложного эфира /Б/- /1-/////метилам- цо/ьарбоцил/амицо/сульфоциламгно/13914923карбонил/-2-оксо-азетидинил/-карбаминовой кислоты (437 мг, пример15 А) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 200 мг107.-ного палладия на угле в течение 545 мин, Катализатор отАильтровываютдобавляют 350 мг (Р)-Ы(4-этил, 3 диоксо-пиперазинил)карбонил 1 амино)бензолуксусной кислоты, 50 мг 11 оксибензотриазола и 300 мг дипикло 10гексилкарбодиимида, полученный раствор перемешивают 12 ч, После удаления растворителя в вакууме остатокхроматограАируют на смоле НР, используя в качестве элюента смесь 15вода/ацетон (9:1). Выход 380 мг,т.пл, 178-183 С (разл.).П р и м е р 27. Ликалиевая соль/ЗБ/2.//2-///1 в 2-амино-тиазолил/-2-//1-//////метиламино/карбонил/амино/сульАонил/амино/карбонил/-2-оксо 3-азетидинил/амино/-2-оксиэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты еКалиевую соль Аенилметилового 25сложного эфира /Б/-/1-//////метиламино/карбонил/амино/сульАонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (437 мг, пример15 А) гидрируют в 50 мл диметилформамида в присутствии 200 мг 101-ного палладия на угле в течение 45 мин.Катализатор отАильтровывают и добавляют 450 мг (Б)-2-амино Ц 2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтокси 1 имино 1-4-тиазолуксусной кислоты,50 мг И-оксибензотриазола и 300 мгдициклогексиликарбодиимида, Полученный раствор перемешивают в течениеночи, выпаривают досуха, остаток суспендируют в 2 мл анизола, охлаждаютдо - 10 С и прикапывают 4 мл трифторуксусной кислоты, Перемешивание продолжают 2 ч при -5 С. После добавления 100 мл эАира осадок отфильтровывают, растворяют в 5 мл воды, рН устанавливают 6,5 1 н. гидроокисью калияи водный раствор хроматограАируют насмоле НР, используя воду в качестве элюента. Сушкой вымораживаниемвыделяют целевое соединение (280 мг).Т.пл, 215-220 С (раэл.).П р и м е р 28, Калиевая соль/ЗБИ//-2-амино-Ч-/1-/////диметиламино/карбонил/амико/сульйонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.Калиевую соль Аенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-//////диметил 6 24амино/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (451 мг, пример 13 А) гидрируют в 50 мл диметилАормамида в присутствии 200 мг 107-ного палладия на угле в течение 45 мин, Катализатор отфильтровывают и добавляют 201 мг (2)-2-амино(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 50 мг М-оксибензотриазола и 300 м г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, кристаллический остаток хроматограАируют на смоле НР, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон (9,5:0,5). Выход 285 мг, т,пл, 201 С (разл,).П р и м е р 29, Калиевая соль /ЗБ/7,//-2-амино-с-(метоксиимино)-И- /2-оксо-//////2-оксо-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/ . карбонил-азетидинил/-4-тиазолацетамида.А. Калиевая соль Фенилметилового сложного эАира /Б/-/2-оксо-/////// 2-оксо-пирролидинил/карбонил/амино/ сульАонил/амино/карбонил/-3-азетидиш л/карбаминовой кислоты.3 г (Б)-3- 1(Аенилметокси)карбонил)амино 1-2-азетидинона суспендируют н 100 мл сухого тетрагидрофурана при 0 С. При перемешивании медленно прикапывают 2,1 г хлорсульфонилизосукцината при перемешивании, поддерживая температуру 0 С, через 30 мин получают прозрачный раствор. При 0 С добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,05 г Л-карбамоилпирролидона, Перемешивание продолжают при комнатной температуре 15 ч, После этого остаток отфильтровывают в маточный раствор, выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ ацетон (1:1), рН устанавливают 6,5 1 н. гидроокисью калия, ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием до получения 6 г целевого соединения.Б, Калиевая соль /ЗБ/2,//-2-аминов-/метоксиимино/-И-/2-оксо-//////2- оксо-пирролидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидннил/-4-тиазолацетамида.1 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-оксо-////// 2-оксо-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил-аэетидини;1/карбаминовой кислоты гидри 13914925руют в Диметилформамиде, используяОХ-ный палладий нз угле в качествекатализатора. Катализатор отфильтровывавт, к маточному раствору добавляют 0,44 г (Л)-2-амино-Ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты,30 мг И-оксибензатриазола и 0,82 гдициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают в течение10ночи, растворитель удаляют в вакууме, а остаток хроматографирувт насмоле НР(элюируя водой), в результате чего получают 300 мг целевого соединения,П р и и е р 30Дикалиевая соль/ЭБ/Х//-2-///1/2-амицо-тиазолцл/"2-оксо-//2-оксо/-//////2-оксопирролидиццл/карбонил/амицо/сульфонил/амицо/карбонил/-3-азетидинил/амино/этилидец/амино/окси-метилпропановой кислоты,Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/2-оксо-//////2-оксо-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-аэетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г,пример 29 А) гидрируют в диметилформамиде, используя 10 Х-ный палладийна угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 1,47 г (Е)2-амино-с(- Ц 2-(дифенилметокси)-1,1 диметил-оксоэтоксиимино 1-4-тиазолилуксусцой кислоты, 40 мг Б-оксибенэотриазола и 1,26 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают в течение ночи, растворитель отгоняют в вакууме, а остаток фильтруют с эфиром. Полученный остаток суспендируют в 5 мл анизола и охлаждают 40до -5 С. При перемеливании медленноприкапывают 13 мл трифторуксусной кислоты и спустя 30 мин неочищенныйпродукт осаждают, добавляя 100 млэфира, и отФильтровывают, Полученный продукт растворяют в 5 мл воды ирН у ганавливают 6,5 добавлением 1 н,гидроокиси калия. В результате хроматографирования на смоле НР/ЭБ/Н//-4-этил,3-диоксо-И-/2-оксо 2-//2-оксо-//////2-оксо-пирролидинил/карбонил/амино/сульфонил/амина/карбонил-Э-аэетидинил/амико/-1-фенил 55этил/-1-пипераэинкарбоксамида,Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/2-1-//////2-оксо 6 261-пирролидинил/карбоцил/амицо/сульфонил/амико/карбоцил/-3-азетилицил/карбамицовой кислоты (1 г, пример 29 А) гидрирувт в диметилформамиде, используя 107-ный палладий ца угле н качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,7 г (В)11(4-этил,3- диоксо-пиперазинил)карбоцил ямцнобенэолуксусцой кислоты, 30 мг 3-оксибецэотриаэола и 0,82 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель отгоняют в вакууме, а остаток хроматогряфирувт на смоле НР, элвируя водой до получения 300 мг целевого соединения, т.пл, 186 Г.П р и м е р 32. Кялиевая соль /ЭБ/7,//-2-амино/метокснимицо/-И- /2-оксо-//////2-оксо-оксазолидицил/карбонил/амино/сульфоцил/амицо/карбонил/-3-азетидицил/"4-тиаэолацетамида,А. Калиевая соль фенилметцловогосложного эфира /Б/-/2-оксо-/////2 оксо-оксазолидинил/карбонил/амнно/сульфоцил/амино/карбоннл-ацетидинил/карбамицовой кислоты,3,0 г (Б)-3- 1 фецилметокси) карбоцил 1 амицо )-2-азетидицоца суспецдируют в 300 мл сухого тетрагидрофураца и охлаждавт до -70 С. 2,3 г хлорсульфонилизоциацата растворяют в10 мл сухого тетрагидрофураца и прикапывавт при перемешцвацци. Температуре дают возможность повыситься до0 С и поддерживавт ее в течение1 О мин. После этого ее понижают до-40 С. Добавляют 1,65 г триэтиламина и 1,95 г И-карбамоил-оксооксазалидина, Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 чи растворитель отгоцявт в вакууме,После растворения в этилацетате добавляют 100 мл 1 н. фосфорной кислоты и трижды экстрагирувт этилацетатом. Объединенные органические слои выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 100 мл смеси ацетон/воля (1:1) ирН устанавливают 6,5 1 ц, гидроокисью калия. После удаления ацетона в вакууме водный раствор сушат вымораживанием до получения 5,2 г неочищенного продукта. Б, /ЭБ/К/-2-Амицо-д-/метоксицмццо/-1-/2-оксо-//////2-оксо-оксазолцдиццл/карбямонл/ямццо/сульфоцил//амино/карбонил/-3-аэетидинил/-4-тиаэолацетамида, калиевая соль.1 г калиевой соли Фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-оксо-////// 2-оксо-оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/карбонил/-3-азетидинил/карбаминовой кислоты гидри.руют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,5 г 10 Х-ного палладия на угле в качестве катализатора, Спустя 20 мин гидрирование заканчивается, катализатор отфильтровывают, К маточному раствору добавляют 0,44 г (Е)-2-амино- -(метоксиимино)- 4-тиазолуксусной кислоты, 30 мг И-ок 15 сибензотриазола и 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и 1,7 г остатка хроматографируют, используя смолу НРи воду в качестве элюента, в результате чего получают 0,3 г целевого соединения, т.пл.208 С (разл.).Рассчитано, Х: С 30,99; Н 2,79;25 Б 20,65; Б 11,82; К 7,21С ,Н КИ,О,Б 2Найдено, Х: С 30,08; Н 3,13; Б 19,52; Б 10,34; К 7,41П р и м е р 33. Калиевая соль /ЗБ/В//-4-этил,3-диоксо-/2-оксо-//2-оксо-/////2-оксо-оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил/амино/-1 - фенилэтил/-1-пиперазинкарбоксамида. 35Калиевую соль Фенилметилового сложного эфира (Б)-(2-оксокарбонил- аэетидинил)карбаминовой кислоты (1 г, пример 32 А) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя 0,5 г 40 1 ОХ-ного палладия на угле в качестве катализатора.Катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,7 г (В)-Ы Г(4-этил,3-диоксо-пипера эинил)карбонил 1 амино)бензолуксусной кислоты, 30 мг 11-оксибензотриазола и 0,91 г дициклогексилкарбодиимида, полученную смесь перемешивают 14 ч при комнатной температуре, Раствори- тель отгоняют в вакууме, остаток хроматографируют на смоле НР, элюируя водой до получения 0,36 г целевого соединения, т.пл. 187 С (разл,).Рассчитано, Х: С 41,81; Н 3,81; И 16,96; Б 4 ф 85; К 5 в 92С 1 в Н ,К 1" 90 яБНайдено, Х: С 40,04, Н 3,93; Б 16,331 Б 4,451 К 5,59 496 28П р и м е р 34. Дикалиевая соль /ЗБ/;//-2-///1-/2-амино-тиазолил/ 2-оксо-//2-оксо-/////2-оксо- оксазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил/ амино/этилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.Калиевую соль Фенилметилового сложного эфира /Б/-/2-оксо-////// 2 оксо-оксаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-3-азетидинил/карбаминовой кислоты (1 г, пример 34 А) гидрируют в 80 мл диметилформамида, используя 0,5 г 10 Х-ного палладия и к маточному раствору добавляют 0,97 г (2)-2-амино-с 1-(2- (дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтокси)имино 1-4-тиазолуксусной кислоты, 30 мг И-оксибензотриаэола и 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 14 ч и раствори- тель удаляют в вакууме, Остаток суспендируют в 4 мл анизола и охлажодают до -5 С. При перемешивании медленно прикапывают 12 мл трифторуксусной кислоты спустя 20 мин неочищенный продукт осаждают, добавляя100 мл эфира, и отфильтровывают, Полученный продукт растворяют в 20 мпсмеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5 1 н. гидроокисью калия, Ацетон выпаривают, остаток сушат вымораживанием и неочищенный продукт хроматографируют на смоле НРдо получения 0,28 г целевого соединения.Т,пл, 250 С (разл,).Рассчитано, Х: С 31,28; Н 2,7817,17; Б 9,83; К 11,98С Н тей 0Найдено, Х: С 29,54; Н 3,23;11 16,93; Б 8,97; К 11,86П р и м е р 35Калиевая соль/ЗБ/://-2-амино-И-/1-//////3-/2-амино-этил/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/- 2-оксо-аэетидинил//метоксиимино/- 4-тиазолацетамида.2 г (Б)-3- фенилметокси)карбонил 1 амино)-2-азетидинона суспендируют в 200 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С. 1,4 г хлорсуль фоналиэоцианата растворяют в 7 мл сухого тетрагидрофурана и добавляютпри перемешивании, Температуре даоют возможность повысится до 0 С и поддерживают ее в течение 10 мин,После этого смесь охлаждают до -40 С,прикапывают 1,2 г триэтиламина и добавляют 2,9 г 1-12- 1(трет-бутоксикар 29 139149630бонил)амино 1 этил)-Э-карбоксил-оксоимидазолидина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 14 ч. По примеру 29 А получают 5,4 г калиевой соли фенилметилового5 сложного эфира /Б/-/1-//////3-/2-третбутоксикарбониламино/этил/-2-оксо- Имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/карбонил/-2-оксо-Э-азети 1 О динилкарбаминовой кислоты.Полученное ранее соединение (2,7 г) гидрируют в 250 мл сухого диметилформамида, используя 1,4 г 1 ОЕ-ного палладия на угле в качестве катали 5 затора. Спустя 30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают, К маточному раствору добавляют (Х)-2-амино-М-(метоксиимино)-4- тиаэолуксусной кислоты, 54 мг Б-оксибензотриазола и 1,75 г дициклогексилкарбодиимида, Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуре, растворитель удаляют в ва" кууме, а остаток растворяют в 6 мл аниэола и охлаждают до -5 С. При перемешивании осторожно добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают в течение еще Э ч, целевое соединение осаждают, добавляя 150 мл сухого эфира. Полученный продчкт фильтруют и растворяют в 30 мл смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают 6,5, добавляя н, гидроокись калия. Ацетон выпаривают, остаток сушат вымораживанием и 35 2,7 г неочищенного продукта хроматографируют на смоле НР, элюируя водой, до получения 0,25 г целевого соединения. Т.пл. 193 С (разл.).П р и м е р 36, Дикалиевая соль 40 /ЭБ/Л//-2-///2-//1-/////3-/2-амиэтил/-2-оксо-имидаэолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/ -2-оксо-азетидинил/амино/-1-/2-амико-тиеэолил/-2-оксоэтилиден/амино/ 45 окси/-2-метилпропановой кислоты.Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/-1-//////3-/4- /трет-бутоксикарбониламино/этил/-2- оксо-имидаэолидинил/карбонил/ами но/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/карбаминовой кислоты (2,7 г, пример 35) гидрируют в сухом диметилформамиде, используя 107,-ный палладий на угле в качестве катализатора. Этот катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют (Х)-2-амико-М- (2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтоксиимино 4-тиазолуксусной кислоты (2,1 г),54 мг 11-оксибензотриазола и 1,75 гдициклогексилкарбодиимида. По примеру 37 и после хроматографированияна смоле НР, элюируя водой, получают 0,3 г целевого соединения, т.пл,221 С (разл. ) .П р и м е р 37. Калиевая соль/ЭБ/ь//-2//-2-амино-И-/1-//////3-/2 оксиэтил/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/-/метоксимино/-4-тиазолацетамида,1,5 г (Б)-3- фенилметокси)карбонил)амино 1-2-аэетидина суспендируют в 100 мл сухого тетрагидрофуранаи охлаждают до -70 С. 1,1 г хлорсульфонилизоцианата растворяют в 10 млсухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании. Температуре дают возможность повыситься до 0 С иподдерживают ее в течение 20 мин,после чего понижают до -40 С, Затемдобавляют 0,9 г тризтиламина и 2,8 г1-карбомоил-оксо-12- Г(трифенилметил)оксиэтилимидазолидина, полученную смесь перемешивают при комнат"ной температуре 14 ч. Растворительудаляют в вакууме и после обработкипо примеру 32 А получают 4,3 г калиевой соли фенилметилового сложногоэфира /Б/-/1-/////3-/2-оксиэтил/-2 оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сугьфонил/амино/карбонил/-2-оксо 3-азетидинил/карбаминовой кислоты,Полученное соединение гидрируют в80 мл сухого диметилформамида, используя 0,3 г 1 ОЕ-ного палладия наугле в качестве катализатора. Спустя30 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают, К маточному раствору добавляют 195 мг (7,)-2 амино(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 13 мг К-оксибензотриазола и 360 мг дициклогексилкарбодиимида. Раствор перемешивают 12 ч прикомнатной температуре, растворительудаляют в вакууме, а остаток осаждаютэфиром, Неочищенный продукт (0,5 г)очищают на смоле НР, элюируя смесью вода/ацетон (9,5:0,5). Выход целевого соединения 30 мг, т.пл. 193 СП р и м е р 38. Дикалиевая соль /ЗБЕ/-2-///1-/2-амино-тиазолил-//1-/////3-/2-оксизтил/-2-оксо- имидазолидинил/карбонил/амино/сульфо 5 нил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино/2-оксоэтилиден/амино/окси/- 2-метилпропановой кислоты. Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-1-//////3-оксиэтил/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амина/карбонил/-2-оксо -3-азетидинил/карбаминовойкислоты (470 мг, пример 37) гидрируют в 80 мп сухого диметилформамида,используя 0,3 г 103-ного палладияна угле в качестве катализатора, Спустя 30 мин катализатор отфильтровывают, в маточный раствор добавляют/ЗБ/2//-2-///2-//1-/////3-амино-оксо-имидазолидинил/карбонил/ами 30но/сульфонил/амико/карбонил/2-оксо-азетидинил/амино/-1-/2-амико-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/2-метилпропановой кислоты,А. Калиевая соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-/////3-//трет-бутоксикарбонил/амико/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты,(Б)-3- (фенилметокси)карбонил 1амино 1-2-азетидинон (1,5 г) суспендируют в 150 мг сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -60 С 1,1 г хлорсульфонилизоцианата растворяют в4520 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании. Темпераотуре дают повыситься до 0 С и поддерживают ее в течение 15 мин, а затемпонижают до -60 С, добавляют 0,9 гтриэтиламина и 1,7 г 1-карбамоил- 1(трет-бутоксикарбонил)-амино 1-2-оксоимидазолидина. Полученную смесьперемешивают при комнатной температуре 14 ч, затем обрабатывают по примеру 34 А, в результате чего получают 551,5 г целевого соединения.Б, Дикалиевая соль /ЗБ/Х/-2-///2-/1-////3-амино-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/ мино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/ амино/-1-/2-амино-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.0,79 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Б 1-/////3- -//трет-бутоксикарбонил/амино/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- -азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 60 мл сухого диметилформамида, используя 0,4 г 107-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин гидрирование завершают и катализатор отфильтровывают. К маточному раствору добавляют 0,63 г (Е)-2-амино-Ы- (2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксиэтоксиимино -4-тиазолуксусной кислоты, 19 мг И-оксибенэотриазола и 540 мг дициклогексилкарбодиимида. По примеру 34 В получают 48 мг целевого соединения, т, пл. 208 С (разл.). П р и м е р 40. Калиевая сольЗБ/Е/-2-амино-(метоксиимино)-Б-/1-//////3-/1-метилэтилиден/амино/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/-4-тиазолацетамида еКалиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-1-/////3-/трет-бутоксикарбонил/амино/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (0,7 г,пример 41 А) гидрируют, а затем подвергают взаимодействию с 0,26 г (Л)-2-амино-Ы-(метоксиимина)-4-тиазолуксусной кислоты по примеру 37 Б, врезультате чего получают 65 мг целевого соединения, т. пл, 207 С раэл.Рассчитано, Е: С 34,22; Н 3,55;И 23,47; Б 10,75; К 6,55.С иН я 1.1" тов БНайдено ь.: С 32,56; Н 3,88;И 21,37; Б 9,10; К 7,03П р и м е р 41. Калиевая соль/ЗБ/Л/-2-амино-/1-////3-метил-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-азетидинил/-А-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида,А. Калиевая соль фенилметиловогосложного эфира Б-/1-/////3-метил-оксо-имидазолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты.3, О г ( Б ) -3-Г( фенилметокси ) карбонил 1 амицо 1 -2-азетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С, 2,1 г хлорсульфонилизоциацата растворяют в10 мл сухого тетрагидрофурана и прикапывают к раствору при перемешивании. Температуре даю т подняться доОС и поддерживают ее в течение10 миц, а затем понижают до -40 С.,Добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,3 г1-карбамоил-метил-оксоимидазолидина. По примеру 34 А получают 4,3 гцелевого соединенияБ. Калиевая соль /ЗБ/2/-2-амино-М-/1-/////3-метил-оксо-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбоцил/-2-оксо-азетидинил//метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-//////3-метил-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,2 г) гидрируют в 80 мл сухого диметилформамида, используя0,6 г 10%-ного палладия на угле вкачестве катализатора. Спустя30 мин катализатор отфильтровывают,к маточному раствору добавляют0,52 г (2)-2-амино(метоксиимино)- 35-4-тиазолуксусной кислоты, 32 мгИ-оксибензотриаэола и 1,0 г дициклогексилкарбодиимида. Полученныйраствор перемешивают 13 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгоняют в вакууме. Остатокхроматографируют на смоле НР,элюируя водой до получения 0,120 гцелевого соединения, т. пл. 205 С/ЗБ/2//-2-///2-//1-//////3-метил-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино/-1-/2-амино-тиазолил/-2-оксо-этилиден/амино/55окси/-2-метилпропановой кислоты.Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-/////3-метил-оксо-имидазолидицил/карбонил/амицо/сульфонил/амицо/карбоцил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г, пример 41 А) гидрируют в80 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 г 10%-ного палладия наугле в качестве катализатораСпустя,30 мин катализатор отфильтровываюти к маточному раствору добавляют1,4 г (2)-2-амино-Ы-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 40 мгИ-оксибензотриазола и 1,3 г дициклогексилкарбодиимидаПо примеру 36 получают 0,5 г целевого соединения,т, пл, 211 С (разл.)Рассчитано, %: С 32,47; Н 3,18;И 18,94; Я 9,63; К 11,75.С 16 П г ю К 71" а О юа 8 2Найдецо, %: С 30,55; Н 3,58;11 18 э 12 ь8 в 651 К 10197П р и м е р 43. Дикалиевая соль/ЗБ/2//-2-///2-//////2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/амино/-1-/2-амино-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.А. Калиевая соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-//////2-оксо-/трифенилметил/-1-имидазолидинил/карбоцил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовойкислоты,1,3 г (5)-3- (фенилметокси)карбонил 1 амнно)-2-азетидинона суспецдируютв 130 мл сухого тетрагидрофурана иоохлаждают до -70 С. 0,9 г хлорсульфонилизоцианата растворяют в 5 мл сухого тетрагидрофурана и прикалываютк раствору при перемешивании, Температуре дают повыситься до 0 С и поддерживают ее такой в течение 10 минапосле чего понижают до -40 С, Добавляют 0,8 г триэтиламина и 0,65 г1-карбамоил-оксо-(трифенилметил)имидазолидица, после чего полученнуюсмесь обрабатывают по примеру 34 А, врезультате чего получают 3,2 г целевого соединения,Б, Дикалиевая соль /ЗБ/2///2- -///2-//1-//////2-оксо-имидазолидицил/карбонил/амицо/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино/- -1-/2-анино-тиазолил/-2-оксиэтилиден/амицо/окси/-2-метилпропацоной кислоты.45 Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-1-/////2-оксо-/трифенилметил/-1-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/кар 5бонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (.1,5 г) гидрируют в80 мл сухого диметилформамида, используя 0,9 г 107-ного палладия наугле в качестве катализатора. Спустя30 мин катализатор отфильтровывают ик маточному раствору добавляют0,98 г (Е)-2-амино-Ы-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтокси)имино)-4-тиазолуксусной кислоты, 27 мгИ-оксибенэотриазола и 0,84 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 0,28 г целевого соединения,т. пл, 228 С (раэл.),П р и м е р 44, Калиевая соль 20/ЗК/2//-2-амико-.1-/1-/////2-оксо-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/-Ы-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида. 25А. Калиевая соль Фенилметиловогосложного эфира /Я/-/1-/////2-оксо-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульФонил/амино/карбонил/2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты,Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-/////2-оксо-/трифенилметил/-1-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-оксо-аэетидинил/кар 35баминовой кислоты (1,7 г, пример 43 А)1обрабатывают 2 н,фосфорной кислотойи 1 ы.гидроокисью калия по примеру 32 А, в результате чего получают1,78 г целевого соединения, 40Б. Калиевая соль /ЗБ/Е//-2-амино-И-/1-//////2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/-Ы-/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.0,8 г калиевой соли фенилметилоного сложного эфира /Я/1-//,////2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислотыгидрируют в 70 мл сухого диметилформамида, используя 0,5 г 107-ногопалладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализаторотфильтровывают, к маточному раствору добавляют 0,38 г (2)-2-амино-о 155-(метоксиимино)-4-тиаэолуксуснойкислоты, 27 мг И-оксибенэотриазолаи 0,78 г дициклог ксилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают14 ч при комнатной температуре изатем растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют насмол 11 Рдо получения 200 мг целевого соединения, т. пл. 216 С/3"/7,//-2-амино-/1-/////3-/метилсульфонил/2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил//метоксиимино/-4-тиазолацетамида.А, Калиевая соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-//////3-/метилсульфонил/-2-оксоимидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/2-оксо-аэетидинил/карбаминовой кислоты,3,0 г (Б)-3 Ифенилметокси)карбонил 1 амино 3-2-аэетидинона суспендируютв 300 мл сухого тетрагидрофурана иохлаждают до -70 С, 2,1 г хлорсульфонилиэоциаиата растворяют в 10 млсухого тетрагидрофурана и прикапываютк смеси при перемешивании. Температуре дают повыситься до 0 С и поддерживают ее в течение 10 мин, ы затемпонижают до -40 С. Добавляют 1,7 гтриэтиламина и 2,3 г 1-карбамоил-(метилсульфонил )-2-оксоимидазолидина. По примеру 32 А получают 2,8 гцелевого соединения,Б. Калиевая соль /ЗБ/К//-2-амино-И-/1-/////3-/метилсульфонил/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил-оксо-азетидинил/-4-/метоксиимино/тиазолацетамида,1,8 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Б/-/1-//////3-/метилсульфонил/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 300 млсухого диметилформамида, используя2,0 г 1 О -ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 30 минкатализатор отфильтровывают и к маточному, раствору добавляют 1,1 г (2)-2-амино-Ы-(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 70 мг Б-оксибензотриазола и 2,0 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 12 ч при комнатной температуреи затем растворитель удаляют н вакууме. Остаток хроматографнруют на смоле 1 П, элюируя смесью вода/ацетонИзобретение относитая к способуполучения новых производных азетиди-нона, а именно азетидинонов общей ФормулыЯЯК Й 1Я-С-ХН 502 М- С - В 2И 110 0 5где В - водород или низший алкил;Б - низший алкил, хлорметил,метоксиметил, фенил, аминогруппа, метиламиногруппа,диметиламиногруппа, 4-метил 2,3-диоксопиперазинил 1,2 оксопирролидинил, 2-оксооксазолидинил, 2-оксоимидазолидинил, незамещенныйили замещенный в положении3 на низший алкил, 2-оксиэтил, 2-аминоэтил, аминогруппу, 1-метилэтилиденаминогруппу или меэил;Н - группа50 25С Н - СИ-С 6 5ЮН-СО-Х М - С Н 0 0 30 0нф амида. А. Калиевая соль фенилметилового эфира /Б/-/1-(/ацетиламино/сульфонил) амино/карбонил/"2-оксо-ацетидинил/- карбононой кислоты.(Я)-3- (Фенилметокси)карбоксидамино 1-2-аэетидинон (4,4 г) суспендируют в сухом этилацетате. Смесь охлаждаит до -5 С и прикапывают 3,1 г хлорсульфонилиэоцианата при перемешинании с такой скоростью, чтобы темгде Н - низший алкил или 1-карбоксиизопропил,35которые обладают антибактериальнойактивностью и могут найти применениев медицине.Целью изобретения является разра 40ботка на основе известных методовспособа получения новых производныхаэетидинона, которые обладают ценными Фармакологическими свойствами,П р и м е р 1. Дикалиевая соль/ЗБ/7,//-И-//(ацетиламино/сульфонил/- 45амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/2-амико-а-/метоксиимино/-4 тиазолацетпература не превышала 0 С. Перемешивание при 0 С продолжают 20 мин. После этого добавляют 4 г гексаметилдисилазана и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды 12 ч. Добавляют ацетилхлорид (3,2 г) и полученный раствор сиона перемешивают 48 ч. Затем этилацетат промывают водой и дважды экстрагируит частями (по 50 мл) насыщенного водного раствора бикарбоната. Органический слой удаляют и воднуи Фазу обрабатывант 25/-ным раствором соляной кислоты до рН 1,0. В результате экстракции этилацетатом, сушки и выпаривания растворителя получают 4 г целевого соединения н сыром виде. Этот продукт растворяют н системе ацетон/ /вода (1:1), рН устанавливают равным 6,5, растнорители удаляит н вакууме и названное кристаллическое соединение отфильтровывают с помощьи эфира. В результате дополнительной очистки, осуществляемой методом хроматографии высокого давления (НР), вода/ацетон (9:1) в качестве элиента, получают целевое соединение, т,пл. 130-135 С (разл.).Б. /ЗБ/7//-И-/1-////Ацетиламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- азетидинил/-2-амино-а-/метоксиимино/- 4-тиазолацетамид, дикалиевая соль.(Б)-Калиевую соль фенилметилового эфира /Б/-/1-//// ацетиламиносуль" Фонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (940 мг) ра .творяит в 50 мл сухого диметилФормамида и гидрируит в присутствии 500 мг 10 М-ного палладия на угле в течение 30 мин, после чего катализатор отфильтровывают. К Аильтрату добавляют (Х)-2-амино-а-(метоксиими" но)-4"тиазолуксуснуи кислоту (450 мг) 1 г дициклогексилкарбодиимида и 150 мг И-гидроксибензотриазола. Полученный раствор перемешинаит в течение ночи, осадившуися мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют н вакууме. Оставшееся твердое вещество хроматографируют на КР+ с использованием в качестне элюента воды и в результате получают 400 мг продукта, т.пл. 255-260 С (разл.).П р и м е р . /ЗБ/Х/-2-///2-//1- ////Ацетиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/амино/- 1- /2-амино-тиазолил/-2-оксоэтилен/(9 й 1) до получения 200 мг целевого соединения, тпл. 204 С (разл.).П р и м е р 46. Дикалиевая соль /ЗЯ/Е//-2-///2-//1-//////3-/метил 5 сульфонил/-2-оксо-имидаэолидинил/ карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амико//-1- -/2-амико-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амико/окси/-2-метилпропановой 10 кислоты,Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Я/-/1-//////3-/метилсульфонил/-2-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,5 г, пример 45 А) гидрируют в 15 мл сухого диметилформамида, используя 0,9 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализа тора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют 1,23 г (2)-2-амино- 2- -(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтокси )имино-тиазолуксусной кис лоты, 40 мг И-оксибенэотриазола и1,1 г дициклогексилкарбодиимида. По примеру 36 получают 180 мг целевогосоединения, т. пл. 296 С (разл,).П р н м е р 47, Калиевая соль 30 /ЗБ/Е//-2-акино-/1-//////3-иэопропил-оксо-имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амико/карбонил/- -2-оксо-азетидинил/-/метоксиимино/- -4-тиаэолацетамида.35А. Калиевая соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-//////3-изопропил-оксо-имидазолидинил/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- -оксо-азетидинил/карбаминовой кис лоты.3,0 г (Б)-3- Ифенилметокси)карбонил)амино)-2-аэетидинона суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до -70 С, 2,1 г хлор сульфонилиэоцианата растворяют в 1 О мп сухого тетрагидрофурана и прикапывают при перемешивании к суспенэии. Температуре дают повыситься до 0 С и поддерживают ее в течение 1 О мин, а затем понижают до -40 С. Добавляют 1,7 г триэтиламина и 2,74 г 1-карбамоил-изопропил- -оксоимидазолидина. По примеру 32 А получают 5,9 г целевого соединения.Б, Калиевая соль /ЗЯ/2//2-амино- -М-/1-//////3-изопропил-оксо- -имидаэолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/-Ы-/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида.1,5 г калиевой соли фенилметилового сложного эфира /Б/1-//////3-иэопропил-оксо-имидазолидинил/карбонил/амико/сульфонил/амино/карбонил/2 оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты гидрируют в 150 мл сухого диметилформамида, используя 0,8 г102-ного палладия на угле в качестве катализатора. Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают и к маточному раствору добавляют 0,6 г (Е)-с-амино-(метоксиимино)-4-тиаэолуксусной кислоты, 40 мг Б-оксибенэотриазола н 1,2 г дициклогексилкарбодиимида. Полученный раствор перемешивают 14 ч при комнатной температуре и затем растворитель выпариваютв вакууме, Остаток хроматографируютна смоле НР, элюируя смесью вода/ацетон (9,25:0,75) до получения300 мг целевого соединения. Т, пл.189 фС (разл.),П р и м е р 48, Дикалиевая соль/ЗБ/Е//-2-///2-1-//////3-изопропил-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амико/-1-амино-тиазолил/-2-оксиэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.Калиевую соль фенилметиловогосложного эфира /Б/-/1-//////-3-метил-оксо-имидазолидинил/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/карбаминовойкислоты (1,5 г, пример 41 А) гндрируют в 150 мл сухого диметилформамида,используя 0,8 г 1 ОХ-ного палладияна угле в качестве катализатора.Спустя 20 мин катализатор отфильтровывают, к маточному раствору добавляют 1,3 г (Е)-2-амино- (2-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтокси 1 имино-тиазолуксусной кислоты,40 мг Б-оксибенэотриаэола и 1,2 гдициклогексилкарбодиимида, По примеру 36 получают 0,4 г целевого соединения, т. пл. 234 С (разл.).Изучена антибактериальная активность соединений (1), Минимальнуюингибирующую концентрацию (МИК) определяют способом разбавления наагаре, в котором водный раствор тестового соединения после серии последовательных разбавлений выливаютв тестовые чашки Петри, куда добавляют триптикозный соевый агар, все перемешивают. Затем агарные пластины засевают бактериальный суспензией тестового организма. После инкубирования наименьшую концентрацию тестового соединения, которая приводит к полному ингибированию роста тестового организма, принимают эа МИК. 10Данные испытаний представлены в таблице (,агар разбавления 10 СИ) - колониеобразующих единиц).Соединения 1) не проявляют признаков токсичности в активных дозах.Таким образом, азетидиноны общей формулы (1) проявляют высокую антибактериальную активность и нетоксичны е Способ получения азетидинонов общей формулы АЗИНО Ъ С %502 г С В12О О 25 где В - водород или низший алкил;В - низшии алкил, хлорметил, 30метоксиметил, фенил, аминогруппа, метиламиногруппа,диметиламиногруппа 4-метил,3-диоксопиперазинил,2 оксопирролидинил,2 оксооксазолидинил, 2-оксоимидазолидинил, незамещенныйили замещенный в положении3 на низший алкил, 2-оксиэтил 2-аминоэтил аминогруппу, 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил;В - группаОС 6 Н 5 - СН - С45МН-СО-МХ-С 2 Н 5 О ООН,ф Б 50 где В - низший алкил или 1-карбоксиизопропил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3-бензилоксикарбониламиноазетидинон- -2 формулы 20Формула изобретения С 6 Н 5 СН 2 ОСОХН- -подвергают взаимодействию с хлорсульфонилизоцианатом, образующийся 1-хлор 1-хлорсульфониламинокарбонил-бензилоксикарбониламиноазетидинонформулы ОС 6 Н,СН,ОСОКИН-г - ,М - С - ЖНЬО 2 С 1подвергают взаимодействию с соединением общей формулыЯН - С - В 2ИОгде В - аминогруппа, метиламиногруппа, диметиламиногруппа, 4-метил-диоксипиперазинил2-оксооксазолидинил, 2-оксопирролидинил,2-оксооксазолидинил, 2-оксоимидазолидинил, неэамещенный или замещенный в положении 3 на низший алкил,2-аминоэтил, аминогруппу, 1-метилэтилиденаминогруппу или мезил или ссоединением общей формулысн) Я - м - с - В32В Опри В, указан выше;В -низший алкил, хлорметил илиметоксиметил,или с гексаметилдисилазаном с последующим ацилированием образующегосяпродукта ацетилхлоридом или бензоилхлоридом и образующийся азетидинонобщей формулыС 6 Н 5 СН 20 С - ЮН1О ОМ-С-жН-ЬО -ж- С-В,Огде В, и Вп указаны вьппе,подвергают восстановлению в присутствии палладия на угле в диметилформамиде или бромистым водородом вуксусной кислоте и образующийся азетидинон общей формулы21 ООХ-С - ЖН - 30 - М - С -В2 2где В, и В ук а з аны выше,подвергают взаимодействию с кислотойобщей формулыСООТГгде В указано выше,в диметилформамиде в присутствиидициклогексилкарбодиимида и П-гидроксибензотриазола.1391496 41 пирролидинил, 2-оксооксаэолидинил.15.02,82 при Б 9 - аминогруппа, метиламиногруппа или диметиламиногр уппа. 11 риоритет по признакам:04.01.82 при БВ - низший алкил, хлорметил, метоксиметил, фенил, 4-метил,3-диоксопипераэинил,2-оксоОргааиефес 1, 276 МОО, 100 10010000 100 ) 100 100 ) 10000 )100 А 00 2,400 7100 ЧОО 00 100 йоо 100 А 00 100 с 00 00 ОО 00 Вйар ацгеце Ваар ацгеце В, соН 8,294 0,4 1,6 10,857 0,2 0,4 0,1 0,05 О, 0,4 Ой 4 6,3 0,05 0,05 0,8 0,4 0,8 100 0,440 о,а 1,6 0,4 0,8 0,4 0,8 0,8 0,1 3, 3,1 с0,2, О, со 05 0,2 0,1 с 0,05 0,05 0,2 0,2 0,4 25 с 0,05 с 0,05 с 0,05 0,2 0,2 Ь,Э со,05 0,05 с 0,05 0,1 0,8 со 05 0,4 0,4 0,4 0,8 100 0,8 О, 1,6 3,1 0,4 0,4 1,6 0,8 Э,1,6 0,8 3,1 1,6 0,8 1,б 100 3, 00 0,4 0,8,08 Э,112,5 Э, 25 1,6 12,5 0,8 12,5 1,6 3,1 1,Ь 50 100 100100 Ь, 3 50 12,5100 в100 100 25 50Продолжение таблицы 29 Э 2 Оргименг 38 а Вйар ацгеце100 т 10010000 100 г 100 100 а 00 й 100 г 00 ъ 100 т 100100 1100 100 10000 100 т 100 г 00 т 00 Эф О,с 0,05 0,2со,О 5 с 0,05 0,1 с 0,05 Офа Ое 2 Ое 2 О,1 еб 0,1 0,4 С 0,05 с 0,05 с 0,05 0,1 сО,85 3,Офа 0,1 0,1 Ов с Ос 05 0,8 о,а 0,2 Оэ 1 с 0,05 0,4 с 0,05 Ос 2 0,05 с 0,05 0,05 сОе 05 0,05 со,05 со,05 с 0,05 0,2 0,1 1,6 0,10,05 с 0,05 с 0,05 Эф 0,2 с 0,05 0,2 0,4 0,2 0,4 с 0,05 с 0,05 о,а Оса 0,05 о,а О,Ваг. аогсеесесе 12,5 Ос 00,2 0,2 0,8 Офа О,а 17., 5 1,6 0,4 3,1О,а 50 1,6 1,6 3,1 Э,1,6 6,3 3,1 Уееаегцб 1 соеаУе. ае гц 81 поеа2;Ъ 100 Ью 3 12,5 2,5 1,6 0,8 12 е 5 3,Е.бй - "саеабб аувгура", оецацаат аоиарегиЮгюос есгроорганиема Составитель И. БочароваРедактор И. Николайчук Техред М,Дидык КорректоР М. Цароши Заказ 1787/58 Тираж 370 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5амино/-окси/-2-метилпропановая кислота.А. Монокалиевая соль дифенилметилового эфира 2-///2-///2-//1-////ацетиламино/сульфонил/амино/карбо 5нил/-2-оксо-азетидинил/амино/1-/2 амино-тиазолил/-2-оксиэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.Калиевун соль Фенилметилового эфи- Ора /Б/-/1-////ацетиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,38 г, пример1 А) гидрирунт в сухом диметилформамиде в присутствии 700 мг 10 -ногопалладия на угле в течение 30 мин,после чего катализатор отфильтровывают. Добавляют (2)-2-амино-а(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтокси 1 имино 1-4-тмазолуксусную ки 20слоту (1,32 г), 1,2 г дициклогексилкарбодиимида и 150 г И-гидроксибензотриазола и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осажденную мочевинуотфильтровывают и растворитель Удалянт в вакууме. Полученный осадокрастворяют в 50 мл ацетона, фильтруют и переливают в 100 мл эфира. Осажденное соединение отфильтровывают исушат с образованием 2,5 г вещества.Б. /ЗБ/Х/-2-///2-//1-////Ацетиламино/сульфонил/амина/карбонил/2-оксо-азетидинил /амино/-1-/2-аминотиазолил/-2-оксоэтилиденамино/-окси/2-метилпропановая кислота,Монокалиевую соль дифенилметило 35вого эфира 2-///2-//1-////ацетиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо 3-азетидинил/амико/-1-/2-амино-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-240метилпропановой кислоты (2,5 г) суспендирунт в 5 мл анизола и охлаждаютодо 0 С. Медленно при перемешиванииприкалывают трифторуксусную кислоту( 12 мл), поддерживая при этом температуру 0 С. Через 3,5 ч раствор переливают в 100 мл эфира, осаждая приэтом желаемый продукт. Сырой продуктотфильтровывают и очищают методомНРхроматографии с использованиемв качестве элюента смеси вода/ацетон50(Б)-3- (Фенилметокси)карбонил 3амин-аэетидинон (,4 г) суспендирунт и 150 мл сухого этилацетата.1 олученнун смесь охлаждают до -50 С, при перемеиивании добавляют 3,3 г хлорсульфонилиэоцианата; перемешивание продолжают без обогрева до достижения температуры 0 С. Добавляют И-(триметилсилил)хлорацетамид ( 6,0 г и раствор перемешивают в течение ночи. Нерастворимое вещество отфильтровывают и Фильтрат промывают водой, Органический слой экстрагируют дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Щелочной водный слой подкислянт до рН 1 с помощью 207-ной соляной кислоты и дважды экстрагирунт порциями по 150 мл этилацетата. Органические слои объединяют, сушат и выпаривают досуха. Масляный остаток растворяют в 50 мп ацетона и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавленияИ раствора гидроокиси калия. Растворитель удаляют в вакууме и кристаллический остаток отфильтровывают в присутствии эфира с образованием 3,9 г целевого соединения.Калиевая соль /ЗБВ/-И-/2-//1-//// ацетиламино/сульфонил/-амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино/-2-оксо-фенил-этил/-4-этил,3-диоксо-пиперазинкарбоксамида.Следуя методике примера 1 Б, но заменяя (В)-2-амино-а-(метоксиамино)- 4-тиазолуксуснун кислоту на (Н)-а (4-этил,3-диоксо-пиперазинил) карбонил 1 амино 1 бензоуксусную кислоту, получают названное соединение, т.пл.160-165 С (разл.).П р и м е р 4. Калиевая соль /ЗБ/ Е//2-амино-/////хлорацетил/амино/- сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.Фенилметиловый эфир /1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,0 г, пример 3) медленно добавляют к 20 мл 40 У.-ного раствора НВг в уксусной кислоте при 1 ОС, Полученный раствор перемешивают 5 мин. Добавляют сухой диэтиловый эфир (100 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и тщательно сушат, Такое соединение растворяют в 50 мл воды, рН устанавливали равным 6,5 с помощью 1 И раствора КОН и полученный в результате раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 50 мл сухого диметил 139145формамида и добавляют (Х)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусную кислоту, 0,04 г И-гидроксибензотриазола и 0,76 г дициклогексилкарбодиими 5 да, полученный раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Осажденную мочевину отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме, Остаток хроматографируют с использованием НРсмолы (элюент - вода) с образованием 0,19 г продукта т.лл: 215-220"С,П р и м е р 5. Дикалиевая соль /ЗБ/Х///-2-///1-/2-амино-тиазолил/-,5 2-//1-/////хлорацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/- окси/-2-метилпропановой кислоты.фенилметиловый эфир /1-/////хлор ацетил/амина/сульфонил/аминокарбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (2,0 г, пример 3) добавляют при 5 С при перемешивании к 40 мл 40 Х-ного раствора бромистого водоро 25 да в уксусной кислоте, через 5 мин получают прозрачный раствор, Медленно прикапываит сухой эфир (200 мл) и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Затем белый порошок30 растворяют в 50 мл воды и рН устанавливают равным 6,5, полученный раствор сушат вымораживанием. Полученное соединение растворяют в 100 мл сухого диметилформамида и добавляют 2,72 г (Л)-2-амино-а(2-(дифенилметокси) - 35 1,1-диметил-оксоэтокси 1-имино 1-4- тиазолуксусной кислоты, 0,08 г И-гидроксибензотриаэола и 1,52 г дициклогексилкарбодиимида и полученный раствор перемешивают 12 ч. Осадок отфильтровывают и растворитель удаляют в вакууме. Полученный остаток перемешивают с 100 мл сухого эфира и фильтруют, Затем это соединение суспендирунт в 6 мл анизола и охлаждают до 45 -15 С, В этот момент прикапывают 12 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании с такой скоростью, чтобы температура не превышала -10 С, после чего перемешивание продолжают при 50 -10 С 2 ч. Добавляют холодный эфир (200 мп) и осажденное вещество отФильтровывают, промывают водой, сушат и растворяют в 50 мл смеси ацетон/вода (1:1), рН устанавливают рав ным 6,5 с помощью 1 И раствора КОН, ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием,966получают 2,25 г сырого названного продукта. Очистку проводят методом НРхроматографии (элиент - вода) с образованием 0,5 г продукта, т.пл.220-225 С (разл,).П р и м е р 6, Дикалиевая соль /3;э/Х//-2-////1-/2-амино-тиазолил/- 2-//1-/////метоксиацетил/амино/сульФонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино-/2-оксоэтилиден/амико/окси/-2-метилпропановой кислоты.А. Монокалиевая соль Фенилметипового эфира /Б/-1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты.(Б)-3- 1 Г(фенилметокси)карбониламино 1-2-азетидинон (4,4 г) суспендируит в 100 мл сухого этилацетата. Полученную смесь охлаждают до -30 С и при перемешивании добавляют 3, 2 г хлорсульфонилизоцианата. Охлаждение прекращают и, когда температура доостигает 0 С, получают прозрачный раствор, Через 30 мин при 0 С добавляит 13,9 г 11-триметилсилилметоксиацетамида и перемешивание продолжают 24 ч при температуре окружающей среды. После этого этилацетатный раствор промывают водой, сушат и раствори- тель удаляют, Остаток растворяют в смеси ацетон/вода (9:1) и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 И раствора КОН, Ацетон удаляют в вакууме и водный раствор сушат вымораживаниемБ. Дикалиевая соль /ЗБ/2,//-2-///1- /2-амико-тиазолил/-2-//1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амико/-2- оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты,Монокалиевую соль фенилметилового эфира /Б/-1-/////метоксиацетил/амино/сульфонил/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (0,43 г) растворяют в 50 мл сухого диметилформамида. Добавляют палладий на угле (1003, 0,25 г) и через систему барботируют водород в течение 30 мин и при перемешивании. Катализатор отфильтровывают и добавляют 0,42 г (Е)- 2-амино-а- Е 2-(дифенилметокси)-1,1- диметил-оксоэтил -амино 1-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г Л-гидрооксибензотриазола и 0,24 г дициклогексилкарбодиимида, полученный раствор перемешивают при комнатной температу 1 е 12 ч. Осадок отфильтровывают и растноритель удаляют н вакууме, Остатоксуспендирувт в диэтиловом эфире иосадок отфильтровывают (0,76 г). Это соединение суспендирувт н 3 мл аниэола и охлаждают до -15 С, при перемешивании медленно прикалывают 6 млтрифторуксусной кислоты и перемешивание продолжают так, чтобы температура не превышала -10 С. После этого температуру поддерживают н течение 2 ч. Добавляют холодный диэтиловый эАир (100 мл) и осадок отфильтровывают, сушат и растворяют н ноде, рН устанавливают равным 6,5 н результате добавления 1 11 раствора КОН и полученный раствор хроматографируют на смоле НРс использованием воды в качестве элвента с образонанием 200 мг продукта, т.пл. 245-250 С(0,5 г) гидрирувт н 30 мл сухого диметилформамида н присутствии 0,25 г107-ного палладия на угле н течение30 мин. Катализатор отфильтровываюти добавляют 0,22 г (7,)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г 11-гидрооксибензотриазола и 0,21 г дициклогексилкарбодиимида. Полувоенный раствор перемешивают в течение ночи, фильтрувт и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют ( НР, вода в качестве элвента) с образованием 0,12 г продукта,тпл. 170-75 С (разл,). П р и м е р Я. Дикалиеная соль /3/ЗБ/Х/-2-///1-/2-амино-тиазолил/-2//1-/////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/амино/-2-оксоэтнлен/амино/оксо/-2-метилпропаноной кислоты.А. Калиевая соль фенилметилового эАира (-/1-//аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминоной кислоты,Способ 1. (Г)-(2-оксо-азетидинил)карбаминовув кислоту, фенилметиловый эфир (11 г) растворяют в смеси 200 мл апетонитрнла и 50 мл дихлорметана. 11 олученнув смесь охлаждают 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 до -50 Си при перемешивании добавляют растнор хлорсульфонилиэоцианата (9 г) и 25 мл дихлорметана. После нагренания смеси до -30 С медленно добавляют раствор 6 г аммиака в 60 мл ацетонитрила. Температура реакции повышается до -10 С, затем до 0-5 С. Время реакции 3 ч. Осаждается аммониевая соль названного соединения ее фильтруют отсасыванием (20 г), Гырой продукт очищают методом НРхроматографии (100-200 меш),элвируя с помощьв 2000 мл смеси воды и системы вода/ацетон (8:2), отбирают фракции объемом 20 мл. За ходом элюиронания следят методом тонкослойной хроматограАии. Иэ фракции 142-154 получают выпариванием 9,3 г продукта.Аммониевую соль названного продукта растворяют в 100 мл воды, расслаивавт с помощьв 200 мл этилацетата и подкислявт, После разделения и промывания водного слоя двумя порциями этилацетата органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат с помощью безводного сульфата магния и выпаривают с образованием 8,1 г названного продукта в виде свободной кислоты.Способ 2. Смесь) состоящую иэ фенилметилового эфира (Б)-(2-оксо- азетидинил)карбоновой кислоты (11 г) н 175 мл дихлорметана, охлаждают до -30 С, При перемешивании по каплям в течение 15 мин добавляют 7,7 г хлорсульфонилизоцианата в 75 мл дихлорметанаТемпературу раствора повышают до ООГ в течение 30 мин, После этого прозрачный раствор снова охлаждают до -30 С и добавляют 88 г бис (триметилсилил)амина, растворенного в 30 мл дихлорметана, пропуская при этом через колбу сухой азот. Через 1 ч повышают реакционную температуруодо -15 С н течение 30 мин, Раствори- тель отгоняют в вакууме и остаток обрабатывавт 400 мл эфира с образованием твердого вещества (16,6 г),которое промывают еше 20 мл эфира. Из эфирной маточной жидкости получают вторую партию продукта (4,2 г).Сырой материал (18,0 г) с 20 г смолы НРсуспендируют н 30 мл воды и смесь подвергают хроматографической очистке на колонке с НР) проводя элвирование 3 л воды; 2,5 л смеси вода/ацетон (8:2 4 л смеси вода/ацетон (7:3) или 6 л смеси во 139149да/ацетон (6;4). Из последней фракции получают 6,2 г названного продукта, т.кип. 150-152 С,Б, Калиевая соль Фенилметиловогоэфира /Б/-/1-/////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил 2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты.(Б)-1-//Аминосульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбамино 1 Овую кислоту, Фенилметиловый эфир,калиевую соль (2,3 г) и 2,2 г карбоната калия перемешивают в 50 мл сухого диметилформамида с 5 г хлористого бензоила и 0,6 г диметиламинопиридина в течение ночи. Раствори 15тель удаляют в вакууме и остаток экстрагируют с помощью этилацетата. Органический слой сушат и выпариваютдосуха. Остаток растворяют в смесивода/ацетон (1:9) и рН устанавливают20равным 6,5 с помощью 1 И раствораКОН. Ацетон удаляют в вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием. Очистку полученного в ре 25зультате белого порошка проводят методом НРхроматографии с использованием системы вода/ацетон (9:1) вкачестве элюента, в результате получают 1,1 г продукта, т.пл. 96-99 С(разл.). 30В. /ЭБ/Е//-2-///1-/2-Амино-тиазолил/-2-//1-////бензоиламино/сульфонил/амино/карбонил-оксо-азетидинил/амино/-2-оксоэтилинденамино/окси/2-метилпропановая кислота, дикалиевая соль.Калиевую соль Фенилметилового эфира /Б/-1-//// бензоиламино/сульфонил/амико/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (0,5 г) гидрируют в 100 мл сухого диметилформамида в присутствии 0,25 г 107-ного палладия на угле в течение 1 ч, Катализатор отфильтровывают и добавляют0,46 г (Б)-2-амино-а-дифенилмет-. 45окси-,1-диметил-оксоэтокси)имино 4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г 11 гидроксибенэотриазола и 0,24 г дициклогексилкарбодиимида и полученныйраствор перемешивают 12 ч, Растворитель отгоняют в вакууме и остатокфильтруют в присутствии 100 мл эфираи сушат (0,92 г). Полученное соединение суспендируют в 2 мл аниэола,охлаждают до -10 С и при перемешива 55нии добавляют 4 мл трифторуксуснойкислоты. Указанную температуру поддерживают в течение 5 ч. Затем добав 9610ляют 100 мл сухого эфира и осадившееся соединение отфильтровывают, растворяют в 5 мл воды и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 И раствора КОН. Полученный е результате водный раствор хроматографируют на смоле НР(используя и качестве элюата воду), получают 0,24 г продукта, т.пл. 225-230" С (разл.).П р и м е р 9. Калиевая соль /ЭБ/ /Р//-И-/2-//////бенэоиламино/сульфо" нил/амино/карбонил/-2-оксо-Э-аэетидинил/амино-оксо-Фенилэтил/-4-этил,3-диоксо-пиперазин карбоксамида,Калиевую соль Фенилметилового эфира /Б/-1-/////бензоиламино/сульфониламино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (0,25 г) (пример 8 Б) гидрируют согласно примеру8 В. К полученному в результате раствору, при перемешивании в течение ночи добавляют (Н)-а- 4-этил,3-диоксо-пиперазинил) карбонил 1 амино)бензолуксусную кислоту (0,11 г),0,01 г 11-гидроксибензотриазола и0,13 г дициклогексилкарбодиимида.Растворитель отгоняют в вакууме иостаток хроматографируют с использованием НРсмолы и смеси вода/ацетон/ЭБ/7,//-2-амино-/1-/////бенэоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо 3-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4 тиазолацетат,Калиевую соль Фенилметилового эфира /Б/-/1-////бенэоиламино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/карбаминовой кислоты (0,25 г,пример 8 Б) гидрируют согласно примеру 8 В, К полученному в результатераствору добавляют 0,01 г 11-гидроксибензотриазола, 0,11 г (Е)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида. После перемешивания в течениеночи при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остатокхроматографируют с использованиемсмолы НРи смеси вода/ацетон(; )-3- (фенилметокси)карбонил 1амино 1-2-азетидинон (2 2 г) суспенФ5дируют н 100 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до -50 С при перемешивании. Добавляют хлорсульфонилиэоцианат (1,56 г) и температуруподдерживают н течение 30 мин равной0 С. После этого добавляют 3,51 ггептаметилдисилазана и перемешиваютпри комнатной температуре в течениеночи, Добавляют ацетилхлорид (3,14 г)и раствор перемешивают еще 48 ч,Растноритель удаляют н вакууме, остаток растворяют в среде этилацетата иэкстрагируит дважды водой порциямипо 50 мл. Водный слой отделяют иэтилацетатный раствор сушат с помощьюИа,БО, и выпаривают досуха. Остатокрастворяют в смеси ацетон/вода (9;1),рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 11 раствора КОН и ацетон удаляют в вакууме. Оставшийся водный раствор сушат вымораживанием. Полученноев результате сырое вещество (1,9 г)очищают методом НРхроматографиис образованием 1,03 г продукта,Калиевая соль /ЗБ/7,//-2-амино/1-/////2-метилпропаниол/аминосульфо 30нил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида,(Б)-3- 1(Фенилметокси)карбонил 1амино)азетидинон (2,2 г) суспендируют в ОО мл сухого этилацетата,охлаждают до -50 С и добавляит 1,56 гхлорсульфонилизопианата, Через 30 минОпри 0 С получают прозрачный раствор идобавляют 4,78 г И-триметилсилил- 40метилпропионамида и перемешивают прикомнатной температуре 12 ч. Полученный раствор промывают 100 мл воды,сушат и выпаривают досуха. Остатокрастворяют н смеси вода/ацетон (1;9) 45и рН устанавливают равным 6,5 с помощью 1 11 раствора КОН, Ацетон удаляютн вакууме и оставшийся водный раствор сушат вымораживанием 0,28 г соединения. Это соединение растворяют в 5020 мл сухого диметилформамида и гидрируют в присутствии 0,1 г 107.-ногопалладия на угле в течение 30 мин,Катализатор отфильтровывают и добавляют 01 г (Б)-2-амино-а-(метоксиими но,-4-тиазолуксусной кислоты, 0,01 г11-гидроксибензотриазола и 0,13 г дициклогексилкарбодиимида и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растноритель удаляют в вакууме и остаток хроматографируит на смоле НР, элюируя системой вода/ацетон (19:1) с образованием 50 мг продукта, т.пл.185-190 С (раэл.).П р и м е р 12. Калиевая соль /ЗБ/Е//2-амико-И-/1-/////аминокарбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/- 2-оксо-аэетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиаэолацетамида,А. Калиевая соль Фенилметилоного эфира /Б/-/1-/////аминокарбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/кароаминовой кислоты.(Б)-3- (фенилметокси)карбонил 3 амино-азетидинон (13,2 г) суспендируют в 300 мл сухого тетрагидрофуОрана при 0 С. Хлорсульфонилизоцианат (11,1 г) в 80 мл сухого дихлорметана и по каплям при перемешивании добавляют к полученной смеси. Температуру подцерживают с помощью внешнего охлаждения на уровне 0 С в течение 30 мин, Добавляют триметилсилилмочевину (10,5 г) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют н вакууме и добавляют 200 мл метанола. Полученный раствор перемешивают 30 мин, растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 200 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой отделяют, сушат и Фильтру. - ютПосле удаления растворителя масляный остаток растноряют в 100 мл ацетона и 10 мл воды и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 11 раствора гидроокиси калия. После выпаривания растворителя получают целевое соединение, Выход 11,0 г тпл. 120-125 С (разл.).Б. Калиевая соль /ЗБ/К//-2-амино-/1-/////аминокарбонил/аминосульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/-а-/метоксиимино/-4-тиазолацетамида.Калиевую соль Фенилметилового эфира /Б/-/1-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1,4 г) гидрируют н 100 мп сухого диметилформамида в присутствии 0,7 г 107-ного палладия на угле в качестве катализатора. Через 30 мин гидрирование завершают, катализатор отфильтровывают и добавляют 0,66 г (2)-2-амино-а(метоксиимино)-4-тиазолуксусной кислоты и 0,2 г И-гидроксибензотриаэола, Дициклогексилкарбодиимид (20 мг), растворенный в 100 мл сухого диметил 5 формамида, медленно прикапывают в систему при перемешивании в течение 10 ч. 11 еремешивание продолжают еще 12 ч. Полученную смесь охлаждают до 0 С, осадившуюся мочевину отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле НРс использованием в качестве элюента воды, Выход 900 мг, т.пл, 205-210 С (разл,).П р и м е р 13. Дикалиевая соль /ЗБ/2/-2-///2-//1-/////аминокарбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-аэетидинил/амино/-1-/2-амино-тиазолил/-2-оксоэтилиден/амино/ок 20 си/-2-метилпропановой кислоты.Калиевую соль фенилметилового эфира /Б/-1-/////аминокарбониламино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- азетидинил/карбаминрвой кислоты25 (1,98 г, пример 12 А) гидрируют в присутствии 1 г 1 ОХ-ного палладия на угле в 200 мл сухого диметилформамида в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают н добавляют 300 мг М-гидроксибензотриазола и 2,5 г (Е)-2-амино-а-(дифенилметокси)-1,1-диметил-оксоэтокси 1 имино 1-4-тиаэолуксусной кислоты. Дициклогексилкарбодиимид (1,1 г), растворенный в 100 мл диметилформамида, медленно прикапывают 35 в систему в течение 10 ч.Затем перемешивание продолжают 1 О ч. Раствори- тель удаляют в вакууме и твердый остаток суспендируют в 10 мл анизола и охлаждают до 0 С. При этой темпе ратуре при перемешивании прикапывают 20 мл трифторуксусной кислоты. Температуру поддерживают равной 0 С с помощью охлаждения. Через 3,5 ч реакцию завершают и раствор переливают 45 в 200 мл эфира. Осадок отфильтровывают, сушат и растворяют в 10 мп смеси вода/ацетон (1:1) и рН устанавливают равным 6,5 в результате добавления 1 И раствора гидроокиси калия. 50 Ацетон удаляют в вакууме и водную фазу хроматографируют на НРсмоле с использованием в качестве элюента воды. Выход 1,5 г, т.пл. 258 С (разл.),П р и м е р 14. Калиевая соль 55 /ЗБ/В/-/2-//1-/////аминокарбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/амино/-2-оксо-фенил 14этил/-4-этил,3-диоксопиперазинкарбоксамида.Калиевую соль фенилметилового эфира /Б/-1-/////аминокарбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил-оксо- азетидинил/карбаминоной кислоты (1,34 г, пример 12 А) гидрируют в присутствии 0,6 г 107.-ного палладия на угле в качестве катализатора в 100 мл сухого диметилформамида в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и добавляют 1,23 г (Б)а(4-этил,3-диоксо-пиперазинил)карбонил 1 амино 1 бензолуксусной кислоты и 100 мг гидроксибензотриаэола. Дициклогексилкарбодиимид (0,8 г) в 100 мл диметилформамида прикапывают при перемешивании в течение 10 ч. Раствори- тель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле рНс использованием воды в качестве растворителяВыход 590 мг, т,пл, 198 С (разл,).П р и м е р 15. Калиевая соль /ЗБ/Е//-2-амино-а-/метоксиимино/-И- /1-///////метиламино/карбонил/амино/ сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо- азетидинил/-4-тиазолацетамида.А. Калиевая соль фенилметилового эфира /Б/-1-///////метиламино/карбонил/амино/сульфонил/амино/карбонил/ 2-оксо-аэетидинил/карбаминовой кислоты.Калиевую соль фенилметилового эфира /Б/-1-///аминосульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (1 г, пример 8 А) растворяют в 20 мл сухого диметилформамида. Добавляют метилиэоцианат (500 мг) и раствор перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, Растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают смесью ацетон/эфир (1:1) и фильтруют. Выход 0,9 г, т.пл. 153-160 С (разл.).Б. Калиевая соль /ЗБ/2//-2-аминоа-/метоксиимино/-И-/1-//////метиламино/карбонил/амико/сульфонил/амино/ карбонил/-2-оксо-азетидинил/-4-тиазолацетамида.Калиевую соль фенилметилового эфира /Б/-1-///////метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2-оксо-азетидинил/карбаминовой кислоты (437 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 200 мг 10 Е-ного палладия на угле. Через 45 мин реакцию завершают и каталиэа25 Калиевую соль Фенилметилового сложного эфира /./-/в ////метил//ме тор отфильтровывают. При окружающей температуре и при перемешивации добавляют (Б)-2-амино-а-(метоксиимино)- 4-тиазолуксуснув кислоту (220 мг)5 50 мг -гидроксибензотриазола и 300 мг дициклогексилкарбодиимица. Перемешинание продолжают 12 ч, раствороохлаждают до 0 С и осадившуюся моче- нину отфильтровывают. Растворитель О маточной жидкости удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на смоле НРс использованием воды. Выход 305 мг, т,дл. 220-225 С (разл,).5П р и м е р 16. Калиевая соль /3"/Б//-4-этил=2-//1-////метил/ метиламицо/карбонил/амицо/сульфонил/ амицо/карбоцил/-2-оксо-аэетипицнл/ амино/-2-оксо-Фенилэтил/-2,3-диоксо-пнперазицкарбоксамида.ФА. Калиевая соль Фенилметилового сложного эфира /Г/-/1-////метил/карбонил/амццо/сульфонил/амино/карбонил-оксо-аэетидицил/карбаминовой кислоты,4,4 г-3- (,Фенилметоксн)карбониламино 1-2-азетидицоца суспендирувт в 100 мл сухого тетрагидрофурана и полученную смесь охлаждают доо- 10 С, Прц этой температуре добавлявт 1,6 г хлорсульфонилизоцианата и30 реакционной смеси дают достичь комнатной температуры, 5,2 г триметилсилил-,1;-диметилмочевины добавляют н при комнатной температуре продолжант перемешицацие 12 ч. Растворитель 35 удаляют в вакууме, а остаток растворяют в 00 мл этилацетата. Органический раствор дважды промывают порциями воды по 50 мл, 50 мл 2 ц, Фосфорной кислоты н рассолом. Органичес кий слой выпаривают досуха, остаток растворяют в 50 мл смеси вода/ацетон (1:1), рН устанавливают равным 6,5 1 н. гидроокисьв калия. Ацетон выпаривают в вакууме и водный раствор 45 сушат вымораживанием до получения 8 г неочищенного целевого соединения, достаточно чистого для дальнейшего использования в последующих реакциях. 50Б, Калиевая соль /3/К/-4-этил- -/2-//1-////метил (метиламино)карбонил/амицо/сульфонил/амино/карбонил/ 2-оксо-азетидннил/амино-оксо- фецилэтил/-2,3-диоксопиперазин карбоксамцдатиламино/карбонил/амино/сульфонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил/-2- оксо-аэетидинил/карбаминовой кислоты (900 мг) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 400 мг 102-ного палладия на угле.Спустя 30 мин поглощение водорода прекращается. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании добавляют 700 мг (В)-Н-(4-этил,3-диоксо-пипераэинил)карбонил -амикобензолуксусной кислоты, 100 мг М-оксибенэотриаэола и 600 мг дициклогексилкарбодиимида. Спустя 12 ч при комнатной температуре выпавшую в осадок мочевину отфильтровывают, раствори- тель удаляют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на смоле НР, используя в качестве элюента смесь вода/ацетон 9:1). Выход 700 мг, т.пл. 177 С (разл.).П р и м е р 17. Дикалиевая соль /ЗБ/Е//-2-///1-/2-амино-тиазолил/- 2-//1-////метил/метиламино/карбонил/ амино/сульфонил/амино/карбонил-оксо-азетидинил/амино/-2-оксоэтилиден/амино/окси/-2-метилпропановой кислоты.Калиевую соль Феннлметилового сложного эфира /Б/-/1-////метил/метиламино/карбонил/амина/сульфонил/ амино/карбонил/-2-оксо-аэетидинил/ карбаминовой кислоты (900 мг, пример 16 А) гидрируют в 50 мл сухого диметилформамида в присутствии 450 мг 107.-ного палладия на угле в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 г (Е)-2-амино 2-( дифенилметнлокси)-1,1-днметил-оксоэтоксиимино 1-4-тиазолуксусной кислоты, 100 мг Б-оксибензотриазола и 600 мг дициклогексилкарбодиимида. Спустя 12 ч раствор охлаждаоют до 0 С и выпавшую в осадок моче- вину отфильтровывают, Раствор выпаривают досуха и остаток отфильтровывают с 50 мл этилацетата, Неочищенное соединение суспендирувт в 2 мл анизоола, охлаждают до -5 С и прикапывавт 6 мл трифторуксусной кислоты с такой скоростьв, чтобы поддерживать температуру 0 С. Спустя 2 ч добавляют 100 мл сухого эфира и осадок отфильтровывают, промывают эфиром и сушат. Неочищенное соединение растворяют в 20 мл воды и рН устанавливают 6,5 1 н, гидроокисью калия. После сушки вымораживанием неочищенную калиевую соль