Способ получения n-циан-n -метил-n 2-(5-метилимидазол 4-ил)-метилтио-этил-гуанидина

ОПИСАНИЕ 4ИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(51) М. )л.з С 07 О 233/б 4// А 61 К 31/415 Государственный комитет СССР ио делам изобретений и открытий(53) УДК 547. 781. .785(0888) Дата опубликования описания 301181 ИностранцыЗдравко Црнич, Гордана Карлович, Горьяна Ри Слободан Дьекич(72) Авторы изобретения Иностранное предприятие2Недостатком способа является труднодоступность исходного 5-метил- (2-аминоэтил)-тиометил 1 -имидазола.Синтез его состоит из 3-4 стадий.5 цель изобретения - упрощение про.цесса. Данное изобретение относится кновому способу получения М-циан-М-,метил-М 2- 5-метилимидазол-ил)- метилтио 1 -этил-гуанидина (циметидина), который ингибирует секрециюжелудочной кислоты и пепсина и обнаруживает терапевтический эффект призве и приповторяющейся язве дуоде- Поставленная цель достигаетсяязв ина,льной кишки, и при забрасывании взаимодействиемхлордиацетила с э итпищи в пищевод,.и при других услови- ленгликолем, образовавшийся соот т 10вех когда желательна уменьшенная сек- ствующий кеталь полукеталь вводят1 1реция желудочной кислоты. в реакцию с й-циано-М -метил-М в (Известен способ получения цимети- меркаптоэтил)-гуанидином, полученныйдина взаимодействием 5-метил- (2- ,М-циано-М-метил-М-(бутан, 3 аминоэтил)-тиометил-имидаэола с . дионил)-тиоэтил" -гуанидин,)5ни н этиленкеМ-циано-М,5-диметилизомочевиной 1таль полукеталь формулыОКМСБф 2,) 3 г НицН - б З,тНСНО ф1=3 Обнбн онподвергают кислотному гидролизу и . П р и м ри м е 1. Раствор 4,82 г5 5 гобразовавши сяй -дикетон конденсиру- (0,04 моль) хлордиацетила,дегидом и аммиаком. 25 (0,088 моль) этиленгликоля и кают с формальдегидом и аа а-тол олсульП ри этом цииметидин получают с дос- тическое количество п р - уо свой кислоты в 250 мл сухого бентаточно высоким выходом, фоновой кислоты вСпособ описывается нижеследующими зола нагреваюевают 10 часов с обратнымВыпа иванием раствораи име ами, которые, однако, никак не холодильником. рдосуха в вакуумеполучают неочищенныйограничивают этого изобретения.886744 0,161 г (0,007 моль) натрия,1, 11 г (0,007 моль) й-циано-йф-метилй-(2-меркаптоэтил)-гуанидина и1,59 г (0,007 моль)-хлорацетил-этиленкеталь полукеталя в 20 мл этанолапри комнатной температуре получаютй-циано-йф-метил-й-Г 2-(бутан,3 дионил)-тиоэтил -гуанидин этиленкеталь полукеталя. Формула изобретения кеталь.П р и м е р 4. Аналогично спосо- Сгособ получения й-циано-й-метилбу, описанному в примере 2, из -й- 2- 3 5-метилимидазол-ил) -метил- , 31 г (О, 007 моль)55-ного гндрида 35 тио -этил-гуанидина, о т л и ч а ю - атрия, 1,11 г (0,007 моль) й-циано- щ и й с я тем, что, с целью упро-метил-й-(2-меркаптоэтил)-гуани- щения процесса,. хлордиацетил поддина и 1,59 г (0,007 моль) хлораце- вергавт взаимодействию с этиленглиил этиленкеталь полукеталя в 50 мл колем, образовавшийся соответствуюацетонитрила при точке кипения сме О щий кеталь полукеталь вводят в реаки получают й-циано-й-метил-й в 2- цию с М-циано-М-метил-й-(2-меркапбутан,3-дионил)-тиоэтил-гуанидин тозтил)-гуанидином, полученный й-циатиленкеталь полукеталь. но-й -метил-й- 2- (бутан, 3-дионил) -П р и м е р 5. Аналогично спосо- тиоэтил-гуанидин этиленкеталь пслуу, описанному в примере 2, из кеталь, ФормулыЕ Мбв3бк- б - с - ба Ф йцбнмн- б-юнбкфобибн окподвергают кислотному .гидролизу Источники информации, и образовавшейся з.-дикетон кон- принятые во внимание при экспертизеценсируют с формальдегидом и ам. Акцептованная заявка ФРГкиаком. М 2344779,кл.260"294.8,опублик.260479. Составитель Г, Жукова Редактор М, Янович ТехредЛ.Пекарь КоРРектоРС. ШекмарЗаказ 10606/89 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий ф 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 продукт, из которого после очистки(кристаллизацией или хроматографией)получают чистый хлордиацетил этилейиеталь полукеталь, имекщий т.пл,99-10,1 С. П.р к м е р 2, В 60 мл изопропанола растворяют 9,484 г (0,021 моль)натрия и добавляют 1,11 г (0,007 моль)й-циан-й-метил-(2-меркаптоэтил)гуанидина. После 30,минутного перемешивания при комнатной температуредобавляют 1,59 г (0,007 моль) хлордиацетил этиленкеталь полукеталя и перемешивают 5 часов при точке кипенияраствора. Полученный осадок удаляютотсасыванием, маточный раствор выпа- .ривают досуха в вакууме и после очи,стки (кристаллизацией или хроматограФией) из остатка получают й-циано-йМетил-й"-2-(бутан,3-дионил)-тио-.этил 3-гуанидин этиленкеталь полукеталь в виде белых гигроскопических.кристаллов с т.пл. 120 фС,П р и м е р 3. Аналогично способу, описанному в примере 2, из0,92 г (0,021 моль) 55-ного гидриданатрия, 1,11 г (0,007 моль) М -цианой-метил-М-(2-меркаптоэтил)-гуанидина и 1,59 г (0,007 моль) хлорацетил-этиленкеталь полукеталя в 20 млМ, М-диметил формамида при 20-25 ОСв течение 30 часов получают й-цианой-метил-й - 2-(буан,3-дионил)-тиозтил-гуанидин этиленкеталь полу 0нйтсэб П р и м е р 6. Смесь из 1.О 0,35 г (0,001 моль) й-циано-й- .метил-й-(2-(бутан,3-дионил)- тиоэтил 3 -гуанидин этиленкеталь полукеталя, 50 мл ацетона и 15 мл 1-нойсерной кислоты нагревают при 55-57 фС2-4 часа и затем выпаривают досухав вакууме. Остаток растворяют в2 мл воды или этанола и при 0-5 фС покаплям добавляют 0,5-0,7 мл (0,0070,009 моль)25-ного водного или этанольного раствора аммиака и затем0,08-0,12 мл (0,001-0,0015 моль)40-ного Формальдегида и перемешивают еще 10-20 часов. Затем реакционный раствор выпаривают досуха в вакууме и послеочистки (кристаллизациейили хроматограФией) получают й-цианой-метил-М - 2 (5-метилимидазолил)-метилтио 3 -этил -гуанидин ст.пл. 140-142 фС.