Способ получения аминофенилэтаноламинов или их солей

(51) М С 07 С 91/16 3) Приоритет 12 ) Р 2354961.3убликовано 30.0 2.73 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий 76. 547,435.0(53 летеньта опубликования описания 28.12,76 Авторыизобретения ИностранцыГюнтер Энгельхардт, Иоганнес Кекк,Клаус-Рейнхольд Нолл и Гельм(ФРГ)Иностранная фирмаД-р Карл Томэ ГмбХ(ФРГ) ерд Крюгер,Пипер 71) Заявитель 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОФЕНИЛЭТАНОЛАМИНО ИЛИ ИХ СОЛЕЙый или замещенный аралнил или незамещенкил,или их солей, облаческой активностьюСогласно изобретполучения аминофформулы 1 или ихтом, что соединение ающих высокой иологиения описывается енилэтаноламинов солей, заключаю общей формулы способобщеи н щиися в 1 Вгсн - сн -ътЯ вышеуказанные знаванию азотной кислонтрированной азотной анной серной кислоты, температуре от - 20 0 НН - СНг - .,В Ю; где й, - водород, ф или цианогруппа; Кг и Кз - одинаковы дород, неразветвленн алкил с 1 - 6 атома циклоалкил, циклоалкеляют известными ор, хл ром, иод общей формулы 1 птически активныеия рацематов. дЛ-формы в соедией формулы 1 преддиненияна их оасщепленцематаной общ е или ра ый илими углероилалкил,личные - воразветвленный да, оксиалкил, алкенил, алкиИзобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминофенилэтаноламинов или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.Описаны различные способы получения производных аминофенилэтаноламинов, которые благодаря своей биологической активности находят широкое применение в медицинской практике.В частности, известен способ получения 4-амино,5-дигалогенфенилэтаноламинов восстановлением соответствующего аминокетона.Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения аминофенилэтаноламинов общей формулы 1 где йь Рг и й, имеютчения, подвергают нитротой или смесью концекислоты и концентриров20 предпочтительно придо 100 С,Целевые продукты вьметода ми.Полученные сое25 можно разделятьантиподы путем рРасщепление ранении вышечкачан516345 10 Формул а изобретения ОНС 11-11,-111 з Р 1.Н - Д - 11 35 Составитель Т. Власова Корректор Н. Аук Техред А. Камышиикова Редактор Л. Герасимова Заказ 2266/8 Изд, Мо 1628 Тираж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 почтительно осуществляют путем фракционной кристаллизации смеси его диастереомерных солей с оптически активной кислотой, например .О ( - ) -винной, У. (+) -винной, дибензоил-б-винной, дибензоил.-винной, (+) -камфор-сульфо-, Л ( - ) -яблочной, Ь (+) -миндальной, Й-а-бромкамфор-а-сульфо,-, или 1-хинной кислоты. Расщепление рацемата можно также проводить хроматографией на колонне с помощью оптически активного носителя, например ацетилцеллюлозы.Получаемые соединения общей формулы 1 с помощью неорганических или органических кислот можно переводить в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли, причем применяют 1,2 или 3 эквивалента соответствующей кислоты. В качестве кислоты используют соляную, 6 ром истоводородную, серную, фосфорную, молочную, лимонную, винную, малеиновую или фумаровую кислоты.Применяемые в качестве исходных веществ соединения получают известными из литературы способами.Так, например, применяемые как исходные вещества соединения общей формулы 11 получают восстановлением соответствующего кетона бораном натрия.Применяемые в способах исходные продукты не обязательно следует получать в чистом виде, их можно применять также как сырые продукты.П р и м е р 1. 1- (4-Амино-бром-нитрофенил) -2-трет-бутиламиноэтанол.2,9 г 1- (4-а мино-бромфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола растворяют в 15 мл смеси из концентрированной азотной кислоты и концентрированной серной кислоты. Раствор в течение 1 мин нагревают до температуры 80 - 85 С и затем выливают на лед. Добавлением аммиака делают смесь щелочной и затем экстрагируют хлороформом, Хлороформный раствор промывают водой, сушат и в вакууме упаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии на колонне с силикагелем (элюент хлороформ - метанол 8:2) и полученный таким образом сырой продукт перекристаллизовывают из уксусного эфира, Точка плавления 1-(4-амино-бром - 5 - нитрофенил) -2-трет-бутиламиноэтанола 151 в 1 С,П р и м е р 2. 1- (4-амино-хлор-нитрофенил)-2-трет-бутиламино-этанол; точка плавле ния 148 - 149 С.Получают из 1- (4-амино-хлорфенил) -2-третбутиламиноэтанола и азотной кислоты - серной кислоты аналогично примеру 1. 1. Способ получения аминофенилэтаноламинов общей формулы 115 20 1 ЧО,где К, - водород, фтор, хлор, бром, йод,или цианогруппа;К, и Кз - одинаковые или различные - водород, неразветвленный или разветвленный25 алкил с 1 - 6 атомами углерода, оксиалкил,циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, алкинил или незамещенный или замещенный аралкил,или их солей отличающийся тем, что сое 30 динение общей формулы 11 где К К и Кз имеют вышеуказанные значения, подвергают нитрованию азотной кислотой или смесью концентрированной азотной 40 кислоты и концентрированной серной кислотыс последующим выделением целевого продукта в свободном виде или виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода. 45 2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс проводят при температуре от - 20 до 100 С.