Способ получения 13 -этил-17 -этинил-гон-4-ен-3-он-17 -ола

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ4 Ол 9814 Своз Соввтскик Соииолистичсских Рестеубиикависимый от патента З 7/0(72) Авторы изобретения Иностранцы Шандор Шальом и Лайош Толдь71) Заявит Иностранное предприятие1 хтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ(ВНР) ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 13 Р-ЗТИЛи-ЗТИНИЛ-а ОН 4-Е Н-0 Н-ОЛА Изобретение относится к новому способу получения 13 р-этила - этинил-гон-ен-он 17 р-ола, представляющего собой стер оидное соединение с ценными фармакологическими свойствами. 5Известен способ получения 13 р-этилаэтинил-гон-ен-онр-ола путем гидролиза 13 р-этила-этинил - 3-метокси-гона - 2,5(10)- диенр-ола, получаемого путем этинилирования соответствующего 17-кегосоединения, 10 Однако выход целевого продукта при использовании известного способа невысокий, около 50%.С целью увеличения выхода продукта предлагается способ получения 13 р-эткла-эти нил-гон-еп-З-онр-ола, заключа(ощиГлся в том, что 13 р-этил-З-метокси-гона.5(10) -диен Р-ол подвергают реакции с гидроксиламином, полученный при этом 13 р-этил-(оксиимино)-гон-енр-ол окисляют в 13 р-этил- 20 (оксиимино)-гон-ен-он, последний этинилируют и получают 13 р-этила этинил-(оксиимино) -гон-енр-ол, который подвергают гидролизу и выделяют целевой продукт известными приемами. 25Предлагаемый способ позволяет получать целевой продукт как в рацемической, так и в оптически активнои форме, с вьходом 80 -85/ Рацемический или оптичсски активный 13 рэтил-метоксп-гона- (10) -диенол годвер. гают реакции с солью гидроксиламина в присутствии основания, например гтиридина, и получают рацемический или апти.ески активный 13 Р-этил- (оксиимино) -гои 4-етлр-ол, затем окисляют 17-оксигруппу этого соединения, предпочтительно трехокисыо хрома в пиридине, и полученныи таким образом 3-оксииминоР-эт)лл-гон-ен - 17-он этинилируют, желательно с помощью комплекса ацетиленпда лития с этилендиамииом.Гидролиз рацемического или оптически активного 13 Р-этила-этииил- (оксиимино)- гон-енР-ола преимуц(ественио проводят, используя низшую алпфатическу(о карбоиовук кислоту или неорганическую кислоту, причем реакци)о гидролиза лучше прово;(ить в присутстви добавок, способных реагировать с гпдроксиламином, образлап(имся : псакции, при этом г(роисходит сдвиг равновгат реакции в сторону образогаиня 3-оксосослинсния. Наиболее желательными добавками являются кетокарбоксикислоты, прежде всего пировиноградная кислота, которую лучше использовать99814 мывные потоки собирали и раствэритель испаряли. Оставшееся кристаллическое веществорастирали в порошок с 200 мл смеси (9: 1)к-гексана и эфира и продукт отфильтровыва 10 ли при отсасывании, Получили 6 г (86 о/о)(+ ) -13 Р-этил- (гидроксиимино) - гон-енона, т. пл. 174 С, (а) =+128 (с=1 в хлороформе) .Стадия В, (+) -13 р-Этила-эгинил-(гид 15 роксиимино) -гон-енр-ол,1,1 г металлического лития растворили при50 С в 65 мл этилендиамина и раствор перемешивали в течение 1 ч. После этого чистый,сухой, газообразный ацетилен пропускали в20 раствор в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли раствор 1,92 г (+)-13 Рэтил- (гидроксиимино) -гон-ен-она, полученный на стадии Б, в 60 мл сухого тетрагидрофурана и в полученную смесь вводили аце 25 тилен еще 3 ч. Реакционную смесь выдерживали 13 ч, после чего ее разлагали хлористымаммонием, разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном четыре раза по 80 мл, экстракты дпхлор метан а собирали, тщательнопромывали 5/о-ной соляной кислотой, воднымраствором гидрокарбоната натрия и водой,сушили, обесцвечивали углем и выпаривалидосуха. Остаток растворряли в 15 мл этанолаи раствор выливали в 200 мл ледяной воды.35 Осажденный кристаллический продукт отфильтровывали.Получили 1,83 г (85 о/о) (+) -138-этил-(гидроксиимино)-17 а-этинил гон-ен - 17 Р-ола ст, пл. 114 в 1 С, (а) =+39 (с= - 1 в хлоро 40 форме)Стадия Г. ( - ) -13 Р-Этила-этинил-гонен-З-онр-ол.Процесс проводили, как описано в примере 1, за исключением того, что смесь 5 мл ле 45 дяной уксусной кислоты и 3 мл 2 н. солянойкислоты использовали вместо 9 мл ледянойуксусной кислоты, получили 0,93 г (96 /о)( в )-13 Р-этила - этинил-гон - 4-ен-онРола.50 55 60 ЦНИИПИ Заказ 1121/17 Изд. Иа Сапунова, 2 Типография,пр,43в виде ее натриевой соли в разбавленном водном растворе уксусной кислоты, так как в такой буферной системе реакция протекает при менее жестких условиях.При использовании описываемого изобретения лабильное кольцо А 13 р.этпл-З-метоксигона,5(10)-диен - 17 р-ола можно превратить в одну стадию в стабильную структуру 4-ена, вследствие чего образуется соединсние, содержащее менее чувствительную блокирующую группу в положении 3, что очень важно для последующих реакций. Пример 1.Смесь 1 г (+) -13 р-этила-этинил-гидроксиимино-гон-енр-ола, 9 мл ледянойуксусной кислоты, 7,4 мл воды и 0,4 г пировинограднокислого натрия кипятили в течение1,5 г в атмосфере азота. После этого к смесидобавили 35 мл воды и оставили в холодильнике.Спустя несколько часов выделили кристаллическое вещество, которое отфильтровалипутем отсасывания и промывали водой, Получили 0,94 г (98/о) ( - ) -13 Р-этила-этинилгон-ен-З-онр-ола, т. пл. 223 С. Этот продукт можно очистить тщательной регенерацией, например, растворив его в дихлорметане, встряхивая раствор с нейтральной окисьюалюминия (Вгос 1 сгпап 11), отфильтровывая иупаривая фильтрат. Очищенный продукт плавится при 235 С; (а) о = - 35 (с=1 в хлороформе),Пример 2.Стадия А. (+) -13 р-Этил- (гидроксиимино) -гон - 4-енр-ол.Смесь 24 г (+) -13 р-этил-З-метокси-гона,5(10)-диенр-ола, 25 г гидрохлорида гидроксиламина и 240 мл пиридина перемешивали ватмосфере азота при 50 С в течение 0,5 ч, после чего перемешивание продолжали при 100 Св течение 2,5 ч. Реакционную смесь обесцветили углем, отфильтровали и фильтрат испарили досуха в вакууме. Остаток поместили всмесь 200 мл 5 о/о-ной водной соляной кислотыи 200 мл эфира. Эфирный слой отделили иводный слой экстрагировали эфиром, два разапо 150 мл. Эфирные растворы объединили,промыли тщательно разбавленной солянойкислотой, водным гидрокарбонатом натрия иокончательно водой, после чего растворительиспарили. Остаток растерли в порошок с нгексаном и отфильтровали путем отсасывания. Получили 22 г (91 о/о) (+) -13 р-этил(гидроксиимино) -гоненр-ола, т. пл. 110 -115 С, (а) =+98 (с=1 в хлороформе).Стадия Б. (+) -13 Р-Этил- (гидроксиимино)-гон- ен-он 21 г трехокси хрома добавили к 400 мл пиридина при комнагной температуре и смесь перемешивали в течение 1 ч.После этого раствор 7 г (+)-133-этил-(гидроксиимино) -гон - 4-енр - ола, полученныйна стадии А, в 40 мл пиридина добавили покаплям к смеси при температуре от 0 до 4+5 С, затем при комнатной температуре через 1,5 ч его смешивали с 400 мл эфира. Смесь, полученную таким образом, пропускали через колонку из 120 г алюмо:иликата магния и колонку промывали 300 мл эфира. ПроФормула изобретения Способ получения 13 Р-этиля-этинил-гон-ен-З-онр-ола, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, 13 р-этил-З-метокси-гона,5(10)-диен Р-ол подвергают реакции с гидроксиламином, полученный при этом 13 Р-этил-(оксиимино)-гон-енР-ол окисляют в 13 Р-этил-(оксиимино)-гон-ен-он, последний этинилируют и получают 13 р-этила-этинил- (оксиимино) -гон-енр-ол, который подвергают гидролизу и выделяют целевой продук известными приемами. 1033 Тираж 575 Подписное