Способ получения низкоалкил-2-0-(р-

О П И С А Н И Е 298 ИУИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советскик Социалистических РеспубликКомитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР(088.8) Дата опубликования описания 12 Х.197 Авторнзобретени Иностранец Альберто Росси(Швейцария) Иностранная фирм ЦИБА АГаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИЗКОАЛКИЛ-0 р-КАРБОКСИПРОПИОНИЛ)-3,5,6-ТРИ-О-БЕНЗИЛ.тГЛЮКОфУРАНОЗИДОВ( -ен,о Н С - СН - СН - СООНй зобретение касается способа получени где К - низший алкил,Синтезированные соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, Они показывают противовоспалительное действие, которое можно доказать опытами на крысах, и анти аллергическими свойствами, которые могут быть доказаны на морских свинках. Особенно явно эти свойства проявляются у этил-О-(р-карбоксипропионил)- 3,5,6-три-О-бензил-О-глюкофуранозида, который в виде натриевой соли обнаруживает на крысах ясно выраженное противовоспалительное влияние при применении в дозах от 0,1 до 0,3 г)кг,Соли щелочных металлов новых соединений обладают хорошей растворимостью в воде,новых соединений углеводов общей формуль Соединения формулы 1 могут быть получены по общеизвестным методам, предпочтительно путем реакции обмена низкоалкил,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозида со сво.5 бодной гидроксильной группой в положении2 с ацилирующим агентом, вводящим Р-карбоксипропионил-остаток, например с ангидридом янтарной кислоты, в присутствии катализатора, например пиридина, при нагрева- О нии желательно до 70 С.Продукты выделяют в свободной формеили в форме их солей с металлами или органическими основаниями. Синтезированные соединения можно выделить как в виде сме си аномеров или как чистые аномеры.П р и м е р 1. К раствору 28,8 г этил,5,6 три-бензил-Э-глюкойуранозида в 75 млабсолютного пиридина прибавляют 6,6 г мелкоразмельченпого ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании без доступа влаги 24 час при 70 С, К полученномупосле упаривания при 55 С при пониженномдавлении остатку прибавляют 30 мл ледянойводы и взбалтывают в течение 45 мин, затемэкстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают пять раз 50 мл охлажденной льдом5 и. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды,просушивают над сульфатом натрия, концентрируют до 70 мл и взбалтывают с 50 мл насыщенного водного раствора бикарбонатанатрия и 50 мл воды.После отгонки эфира при пониженном давлении в ротационном испарителе остатокразбавляют 700 мл воды и фильтруют черезпрепарат из диатомовой земли. Прозрачныйраствор подкисляют ледяным раствором 2 н.соляной кислоты до рН 2,5, затем экстрагируют выпавшее масло эфиром. Эфирные экстракты просушивают над сульфатом натрияи упаривают при помощи водоструйного насоса, а затем - в глубоком вакууме. Получают этил-0- (р-карбоксипропионил) -3,5,6 три-бензил-Р-глюкофур анозид.Для получения соли натрия кислоту растворяют в эфире и взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора бикарбоната натрия. После испарения эфира при пониженном давлении водный раствор фильтруют и лиофилизируют. Получают натриевую соль как густотекучее масло.При тонкослойной хроматограмме на силикагеле в системе н-бутанол:уксусная кислота: вода (150 об. ч.: 15: 42 об, ч.), подкрашенной 50/,-ной этанольной серной кислотой,вещество обнаруживает К 0,68,При кратком стоянии раствора свободногосоединения с избыточным раствором 1 н.водноэтанольного едкого натра эфир количественно омыляется,Полученный этил,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозид разделяют в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (РР 254 фирмыМерк, Дармштадт) в системе хлороформ:(с=1 в хлороформе), для р-аномера К 0,27;а 1 "и= - 56 (с=1 в хлороформе).П р и м е р 2. К раствору 10,12 г изобутил 3,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозида в 40 млабсолютного пиридина прибавляют 2,8 гмелкораспыленного ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании и бездоступа влаги при 70 С в течение 38 час. Затем отгоняют основное количество пиридинапри пониженном давлении и 60 С, остатоквзбалтывают с 40 мл ледяной воды в продолжение 10 мин. Затем декантируют воду, растворяют масло в 150 мл эфира и экстраги.руют эфирный раствор пять раз 50 мл охлажденного льдом раствора 2 н. соляной кислотыи пять раз 50 мл воды. Эфирный растворпросушивают над сульфатом натрия и упа 4ривают при пониженном давлении. Получают изобутил-0 -(р - карбоксипропионил) - 3,5,6.три- бензил - Р - глюкофуранозид - густое масло.5 Для получения натриевой соли кислотурастворяют в эфире, взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора би карбоната натрия, эфир испаряют при пониженном давлении и затем лиофилизируют.10 Выделяют натриевую соль - густотекучеемасло. Из натриевой соли можно приготовить 3%-ный водный раствор.При кратковременном стоянии растворасвободного соединения с избытком 1 н, вод ного этанольного раствора щелочи эфир количественно омыляется. Полученный изобутил,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозид обнаруживает в тонкослойной хроматограмме на силикагеле в системе хлороформ: этилаце тат (85: 15) для а-аномера К 0,64 и дляД-аномера К 0,30.Исходное вещество можно приготовитьследующим образом.Раствор 250 г 1,2-0-изопропилиден,5,6- 25 три-бензил-а-Р-глюкофуранозы в 5000 мл1 н, раствора сухой соляной кислоты в изобутановле оставляют стоять 24,час при комнатной температуре. После охлаждения до 0 - 5 С нейтрализуют 10 н. раствором щело чи, отгоняют главное количество изобутанола при пониженном давлении в ротационном испарителе при 50 - 60 С и экстрагируют остаток хлороформом, Промытый водой и просушенный над сульфатом натрия хлоро формный раствор упаривают при понижен.ном давлении и выдерживают в глубоком вакууме. Полученный остаток подвергают молекулярной перегонке под глубоким вакуумом. Получают изобутил,5,6-три-О-бен 40 зил-Р-глюкофуранозид - густотекучее маслопри 240 - 245 С (0,01 мм рт. ст.); а"п= = - 343:1 (с= 1 в хлороформе).П р и м е р 3. В результате реакции обмена3,8 г этил,5,6-три-О-бензил-а-Р-глюкофур 45 анозида в 25 мл пиридина с 0,87 г ангидридаянтарной кислоты в течение 40 час при тем пературе до 70 С по описанному в примере 1, методу получают этил-0- ф-карбоксипро пионил) -3,5,6-три-О-бензил-а-Р- глюкофурано.50 зид.Из натриевой соли этой кислоты можноприготовить 10/о,-ный водный раствор.При кратком стоянии раствора свободногосоединения с избытком 1 н. водноэтанольно 55 го раствора гидроокиси натрия эфир омыляется количественно. Полученный этил,5,6.три-бензил-а-Р-глюкофуранозид показывает в тонкослойной хроматограмме; на силикаге.ле (КГ 254 фирмы Дерк; Дармштадт), в си.60 стеме хлороформ: этиловый эфир уксуснойкислоты (85: 15) при индикаторе серная кис лота К 0,56, аоп=+21 (с=1 с хлороформе).П р и м е р 4, В результате реакции обмена 65 9,6 г этил,5,6-три-О-бензил-а-Р-глюкофур40 45 50 55 анозида в 25 мл пиридина с 2,2 г ангидрида янтарной кислоты в течение 20 час при температуре до 70 С по описанному в примере 1 методу получают этил-0- (р-карбоксипропионил)-3,5,6-три-О-бензил-я-Р - глюкофуранозид. Из натриевой соли этой кислоты можно приготовить 10/о-ный водный раствор.П р и м е р 5. К раствору 10 г н-пропил,5,6- три-бензил-Р-глюкофуранозида в 40 мл абсолютного пиридина прибавляют 2,24 г мелкораспыленного ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании в течение 28 час. Затем отгоняют главное количество пиридина при пониженном давлении при 55 С и взбалтывают остаток 45 мин с 40 мл ледяной воды. Затем декантируют воду, растворяют масло в эфире и взбалтывают пять раз холодной 2 н. соляной кислотой и водой. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают под пониженным давлением при 40 С. Остаток растирают, дважды добавляя по 50 мл петролейного эфира, растворитель декантируют и выдерживают масло под глубоким вакуумом. Получают и-пропил-О-(р-карбоксипропионил) -3,5,6-три-О-бензил-Р - глюкофуранозид - густотекучее масло.Для приготовления натриевой соли кислоту растворяют в эфире, взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора бикарбоната натрия. После испарения эфира при пониженном давлении лиофилизируют водный раствор. Получают натриевую соль в виде густотекучего масла. Из лиофилизата можно приготовить прозрачный 6/,-ный водный раствор.При коротком стоянии раствора свободного соединения с избытком 1 н. водноэтанольного раствора гидроокиси натрия омыляется эфир количественно. Полученный и-пропил,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозид разделяют в тонкослойной хроматограмме; система хлороформ: этилацетат (85: 15), силикагель (КР 254 фирмы Мерк, Дармштадт), индикатор серная кислота. Для а-аномера К 0,57, для Р-аномера Ь 0,26.При мер 6. К раствору 10 г н-бутил,5,6- три-бензил-Р-глюкофуранозида в 40 мл абсолютного пиридина прибавляют 2,2 г мелкораспыленного ангидрида янтарной кислоты и нагревают при перемешивании без доступа влаги 75 час при 70 С. Затем отгоняют главную часть пиридина при 50 С при пониженном давлении. Полученный остаток взбалтывают 10 мин с 45 мл ледяной воды, декантируют водный слой и растворяют масло в 5 10 15 50 25 Зо 35 150 мл эфира. Эфирный раствор промывают пять раз 50 мл охлажденной льдом 5 н, соляной кислоты и 50 мл ледяной воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Получают н-бутил-0- (Р-карбоксипропионил)-3,5,6-три-О-бензил - Р- глюкофуранозид.Для получения натриевой соли и-бутил-0- (Р-карбоксипропионил)-3,5,6-три-О-бензил - Р- глюкофуранозида кислоту растворяют в эфире и взбалтывают с вычисленным количеством водного раствора бикарбоната натрия, После испарения эфира лиофилизируют водный раствор, причем натриевая соль выпадает как густотекучее масло. Из лиофилизата можно приготовить прозрачный 3,2/, -ный водный раствор,Исходное вещество можно получить следующим образом,Раствор 70 г 1,2,0-изопропилиден,5,6-три-бензил-а-Р-глюкофуранозы в 1800 мл 1 н. раствора соляной кислоты в и-бутаноле оставляют стоять в течение 22 час при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 - 5 С, нейтрализуют 10 н. водным раствором едкого натра, После отгонки главной части и-бутанола при пониженном давлении экстрагируют хлороформом; хлороформный раствор промывают раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Освобожденный от остаточного растворителя под глубоким вакуумом при 40 С остаток является н-бутил,5,6-три-О-бензил-Р -глюкофуранозидом, который перегоняется под глубоким вакуумом в дистилляторе для молекулярной дистилляции при 240 - 250 С (0,01 мм рт. ст.); а "и - 36-1-1 (с = 1 в хлороформе),Предмет изобретения 1. Способ получения низкоалкил-0- (р-карбоксипропионил)-3,5,6-три-О-бензил - Р-глюкофуранозидов, отличающийся тем, что низко. алкил,5,6-три-О-бензил-Р-глюкофуранозид с незамещен ной гидроксильной группой в по ложении 2 подвергают взаимодействию с аци. лирующим агентом, вводящим р-карбокси пропионил-остаток, например с ангидридом янтарной кислоты, в присутствии катализатора, например пиридина, при нагревании с последующим выделением продукта в свободной форме или в виде соли известнымп приемами.2, Способ по п, 1, отличающийся тем, что нагревание ведут до 70 С.