Способ получения эфиров а алкилтиронина

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ 374817 Сеюа Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 05.Х.1966 (М 1105855/2)3-4)Приоритет 07.Х,1965,С 37070 1 ЧЬ/12 т 1, ФРГОпубликовано 20.111.1973. Бюллетень15Дата опубликования описания 7 Х 1973 л. С 07 с 101/4 Коыитет по делам аооретеиил и открыти при Совете Министров СССРУДК 547.466,07(08 вторы обрете Иностранцы Хорст Куммер и Рюдигер Беккманн Федеративная Республика Германии Иностранная фирма Хеми Грюненталь ГмбХ Федеративная Республика Германииаявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ а-АЛКИЛТИРОН 2 чения новых эфите обладают фи-н могут быть исской промышленлагается способ полу лкилтиронина, катар чеакой активностью аны в фармакологич е К, - ал К 2 - ам К, - во Кв - ал ил С, - но- или ород ил кил С 1 - арил, п алы м ппой; С,;ациламиногруппа;и йод;Св, циклоалкил, аичем указанные ргут быть замещет ки ди гр тно, что тироксин - производное тировыделяется из гормонов щитовидной и имеет формулу- Х8 ноосн;сн-соон 3 3 де Йт и Кв - водород, алкил илис атомом азота гетеакая система, содержже и другие гетероапример морфолнп,пирролидин, 4-алкилкруг тирониновых произго изучения их фармако Это соединение используют для снижения содержания холестерина в сыворотке крови. Однако в этом случае побочным эффектом является усиление обмена веществ в организме. Исследования показали, что если в молекулу тиронина ввести а-алкильный замести О тель, то возможно снижение холестерина в крови без усиления обмена веществ.Получаемые предлагаемым способом новые производные тиронина общей формулы расширядальнейшсвойств,Способобщей ф единени аключается в том, чтомулы Пред ров а-а аналоги пользов ности. Изве нина -железьгде К 1, К), Кз, К 4 и К, имеют указанные значения, подвертают йодированию иодирующими агентами, например йодом, его смесью с йодидом калия, К-йодацетамидом, Х-йодсуицинамидом, йодхлоридом, йодамидом калия и-толуолсульфоновой кислоты, преиму)щественно при комнатной температуре.Реакцию ведут в присутствии первичныхили,вторичных аминов. Следует отметить, что в этом, процессе под влиянием аминов вопреки ожидаемому не происходит расщепления сложноэ)фирной связи с образованием амидов.Целевой продукт выделяют или превращают его в соли (по аминогруопе) органических или неорганических кислот известными приемами.В случае необходимости можно разделить получаемые соединения на д и 1-изомерытакже известными методами.П р и.м е р 1. 7,2 г гидрохлорида Х-формила-метил,5 дийодтиронин-р - диэтиламиноэтилового эфира растворяют в 140 мл абсолютного метанола и смешивают с 40 мл ичбутиламина. При перемешивании медленно прикапывают 5,45 г йода, растворенного в 55 мл абсолютного метанола, и перемешивают еще 1 чис.Добавляют ледяную у 1 ксуоную кислоту до значения рН 6. После введения водного раствора ацетата натрия получают И-формил-а-метилтироксин+диэтиламиноэтиловый эфир с выходом 89,4% от теоретического, т. пл. после перекристаллизации из абсолютного этанола 135 С (с разложением).П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают М-формил - а - метилтироксин-Р-пирролидиноэтиловый эфир с выходом 82,4%, т. пл. после перекристаллизации из смеси бутанол/ /изопрдпанол 143 - 145 С (с разложением).П р и м е р 3, Аналогично примеру 1 получают И-формил - а - метилтироксин+морфолиноэтиловый эфир с выходом 73% от теоретического, После перекристаллизации из смеси бутанол(изопропанол т. пл, 170 - 175 С (с разложением).П р и ме р 4. 4,04 г 3,5-дийод-К-карбобензокси-а-метилтиронин - 2 - (диэтиламино) этилового эфира -гидрохлорида растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и при 60 С смешивают с 20 мл 2 ,н. бромистоводородной кислоты. Спустя 30 мин смесь охлаждают. После добавления эфира получают 3,5-дийода-метилтиронин - 12 - (диэтиламино) этиловый эфир-тидробромид в виде гигроскопического осадка. Осадок растворяют в 50 мл абсолютного этанола, смешивают с 35 мл н-бутиламина и с раствором 3,05 г йода в 35 мл этанола, добавляя его )по каплям. Спустя некоторое время после окончания реакции вводят смесь (соотношение 1: 1) ледяной уксусной кислоты и этанола и устанавливают значение рН 7. После добавления 5%-ного раствора карбоната натрия получают а-метилтироксин- (диэтиламино)этиловый эфир, выход 4 г (90% от теоретического) .П р и м ер 5. Поступают как в примере 4,из 3,5-дийод - М - карбобензокси-а-метилтиронин- (Х-пиперидино) этилового эфира -гидрохлорида получают а-метилтироксин- (И пиперидино) этиловый эфир, выход 85% оттеоретического.П р и м е р 6, 6,57 г 3,5-дийод-Х-бензоил-аметилтиронин-метилового эфира растворяют в 100 мл абсолютного метанола и смешивают 10 с 50 мл н-бутиламина. К смеси прикапываютраствор 6,09 г йода в 70 мл метанола и оставляют при комнатной температуре в течение 2 час для завершения реакции, После добавления,метанольного раствора соляной кислоты 15 получают а-метил - К - бензоилтироксин.-метиловый эфир, т.)пл. 125 С после перекристаллизации из смеси метанол/вола. Предмет изобретения20Способ получения эфиров а-алкилтиронинаобщей формулы 5 Ъ 10НО0СН-С-С- -ок,:1 В К 2 30 тде К, - алкил С 1 - С,;К, - амино- или ациламиногруппа; Кз К 4) К 5 - водород или иодКб - алкил С 4 - С, циклоалкил, алкиларил, причем указанные радикалы могут быть замещены группой; К-К40 К 5ю- -осн-с-с:оОВ6Вь, 8,где К, К 2, Кз, К 4 и К, имеют указанные значения, подвергают йодированию йодирующи ми агентами, например элементарным йодом,в присутствии амина с последующим выделением или превращением целевого продукта в соли органических или неорганических кислот,известными приемами,где К 7 и К 8 - водород, алкил или совместнос атомом азота гетероцикличеокая система, содержащая так 45 же и другие гетероатомы, например морфолин, пиперидин, пирролидин, 4-алкилпиперазин,отличающийся тем, что соединение общей формулы50