Способ получения 1, 4-бензодиазепинов

О П-И-(. - "А и И Е ИЗОЬЕЕт ЕНИЯ 300039 СОВЗ Советских Социалистикеских Реса;бликК ПАТЕНТУ Заявлено 20.Х 11.1967 ( 1205178/23-4) МПК С 070 53/06 Приоритет 23,11.1967,ВП 12 п/122867, ГДОпубликовано 26,111.1971, Бюллетень12Дата опубликования описания 26 Х.1971 Комитет оо делам зобретеиий и открытийовете Вбииистров СССР Авторыизобретения ностранцыт Ренерт и Эркратическая Рное предприятиецнаймиттельверкократическая Республика фритц Бар, Хельму(Германская Дем Иностра ФЕБ Арнст Карстенеспублика) Заявител ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕ В Зависимый от патентаИзвестен способ получения 1,4-бензодиазепинов, заключающийся в том, что 2-галоидацетамидобензофенон обрабатывают аммиаком в присутствии органического растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом.С целью расширения сырьевой базы и повышения качества продукта, предлагается способ получения 1,4-бензодиазепинов, заключающийся в том, что 2-(арилсульфогликолоиламино) бензофенон обрабатывают аммиаком в присутствии органического растворителя в интервале температур от комнатной до температуры кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта известным способом,П р и м е р 1, 25 г 2-(О-п-толуолсульфогликолоиламино) -5-хлорбензофенона с . 500 мл диексана и 250 мл концентрированного водного раствора аммиака нагревают до кипения и в кипящую смесь пропускают газообразный аммиак при перемешивании, Приблизительно через 15 лтин реакционная смесь становится прозрачной. Газообразный аммиак продолжа. от пропускать в течение б час при перемешивании. Затем упаривают смесь в вакууме досуха, смешивают остаток с 300 мл ацетона инагревают дополнительно 30 мин при температуре кипения. Оставшуюся нераствореннойаммониевую соль и-толуолсульфокислоты5 (9,5 г, 90 ОО от теоретического выхода, т. пл,325 - 329 С) отфильтровывают еще горячей ифильтрат упаривают до объема 150 мл. Послеохлаждения выделяют 7-хлор-фенил,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он в виде кри 10 сталлов почти белого цвета,Выход 9,2 г, соответствует 60% от теоретического, т. пл, 217 С,П р и м е р 2, 5 г 2-(О-бензосульфогликолоиламина)-5-хлорбензофенона, 50 лил диоксана15 и 50 лтл концентрированного водного растворааммиака кипятят в течение 2 час. Приблизительно через 10 лтин реакционная смесь становится прозрачной. Упаривают смесь в вакууме досуха, к остатку добавляют 50 лл аце 20 тона и отсасывают горячий растворитель отнерастворившейся аммониевой соли бензолсульфокислоты (64% от теоретического выхода, т. пл. 270 - 290 С). Фильтрат упаривают ввакууме до объема 25 мл, кристаллы отде 25 ляют и промывают их небольшим количествомацетона. Выход 2,3 г (73% от теоретического). После перекристаллизации из бутанолат. пл. около 215 С. Образовавшийся 7-хлор5 10 15 20 25 30 35 12М - СОГСн.,С Ю 40 50 55 60 пр фенил,3-дигидрокси - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-он имеет почти белый цвет.П р и м е р 3, 10 г 2-(О-п-толуолсульфогликолоиламино)бензофенона, 100 мл диоксана и 100 мл концентрированного водного раствора аммиака кипятят 2 час. Приблизительно через 10 мин образуется прозрачный желтый раствор, который охлаждают и выпаривают в вакууме досуха, добавляют к остатку 75 мл ацетона и кипятят 30 мин. Аммониевую соль п-толуолсульфокислоты, оставшуюся нерастворенной при температуре кипения, отделяют фильтрованием и фильтрат дополнительно упаривают. Выход сырого 5-фенил,3-дигидроН,4-бензодиазепин-она почти количественный, После перекристаллизации из ацетона получают белые кристаллы, имеющие т. пл. 181 "С.Пример 4. 10 г 2-(О-п-толуолсульфогликолоиламин) бензофенона нагревают с 150 мл и-бутанола при пропускании газообразного аммиака при температуре кипения. Приблизительно через 10 мин реакционная смесь становится прозрачной. Ее продолжают кипятить при одновременном пропускании газа в общей сложности 3 час. После охлаждения отсасывают выпавшую в виде осадка аммониевую соль п-толуолсульфокислоты (4,3 г, - 93% от теоретического, т. пл. 318 в 3 С), удаляют растворитель в вакууме, добавляют к остатку небольшое количество ацетона и отсасывают мелкокристаллический осадок. Выход 2,6 г ( - 46% от теории), т. пл. 182 С.П ри мер 5. 20 г 2-(О-п-толуолсульфогликолоиламино)-5-метилбензофенона, 200 мл диоксана и 100 лл концентрированного водного раствора аммиака нагревают 4 час при температуре кипения с обратным холодильником. Затем смесь упаривают в вакууме досуха, остаток нагревают с ацетоном. Отсасывают оставшуюся нерастворенной аммонийную соль а-толуолсульфокислоты. Выход 9,6 г (81% от теоретического) 7-метил - 5 - фенил - 1,3 - дигидро - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-она в виде сырого продукта. После перекристаллизации из ацетона т. пл.206 в 2 С.Пример 6. 50 г 2- (О-и-толуолсульфогликолоилХ 1-метиламино) -5-хлорбензофенона растворяют в 250 лил ацетонитрила и обрабатывают газообразным аммиаком при комнатной температуре в течение 8 час при перемешивании. При этом выделяется в постепенно уменьшающемся количестве аммонийная соль и-толуолсульфокислоты. Смесь оставляют стоять на ночь, добавляют к ней 600 лл воды и многократно встряхивают с бензолом. Органическую фазу дважды промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток, тотчас становящийся кристаллическим после добавления небольшого количества изопропанола, отсасывают и промывают изопропанолом и бензином, Получают 19,3 г (62% отЗаказ 130373 Изд.572Типография,теоретического почти белого 7-хлор,3-дигидро-метил-фенил - 2 Н,4-бензодиазепина- она, имеющего т. пл. 125 - 127 С. Перекристаллизацией из изопропанола продукт может быть дополнительно очищен.П р и м е р 7. 10 г 2-(О-а-толуолсульфогли. колоиламина) -5-нитробензофенона растворяют в 200 мл диоксана при температуре бани 50 С и при этой же температуре пропускают в раствор газообразный аммиак в течение 16 час, После 8-часового (по мере надобности) пропускания оставляют реакционную смесь стоять на ночь при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 150 мл этилового эфира уксусной кислоты и 250 мл воды, водную фазу дополнительно встряхивают с 50 мл этилового эфира уксусной кислоты, экстракт, полученный с помощью сложного эфира, дважды промывают порциями воды по 100 мл. После высушивания над сернокислым натрием сложный эфир уксусной кислоты упаривают в вакууме, остаток смешивают с 50 мл бензола и экстрагируют 1 н. раствором гидрата окиси натрия. Водно-щелочную фазу отделяют от бензола, доводят значение рН среды до 7. Полученный сырой 7-нитро- фенил,3-дигидроН,4-бензодиазепин - 2-он взвешивают после отсасывания, промывают и высушивают. Выход 3,4 г (около 55% от теоретического). После перекристаллизации из алкоголя или изопропанола т. пл. около 226 С. Предмет изобретения 1. Способ получения 1,4-бензодиазепиновобщей формулы где К - водород, галоид, низший алкильный остаток или нитрогруппа;Ка - водород или низший алкильный остаток, обработкой аммиаком в присутствии органического растворителя при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известным способом, отличающийся тем, что, с целью расширения сырьевой базы и улучшения качества продукта, обработке аммиаком подвергают 2-(арилсульфогликолоиламино) бензофенон.2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что процесс ведут при нагревании до температуры кипения реакционной массы.Типаж 473 ПодписноеСапунова, 2