160714

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКОНИ САН КЕ ИЗ ОЬ РЕТЕН ИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУКласс 12 Ц, 32 в,МПК С 07 с Заявлено ЗО.Х 11,1962 ( 811472/31-16) ГОСИАРСТВЕННЫйКОЛ 1 ИТЕТ ПО ЕАЛ 4ИЗОБРЕТЕНИИ И ОТКРЫТИИСССР УДК Опубликовано 26.11.1964. Бюллетеиь5 писная грута Л 46 аявитель есоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтическит институт им. С. Орджоникидзе. Горохова, М. И. Дорохова и В. А. Михалев Е. Смол СПОСОБ ПОЛУЧ ЕН ИЯ 1-( Ц-ОКСИФЕН ИЛ)-2 ЛАМИНОЭТАНОЛА (ОСНОВАНИЯ ЭФОРТИЛА) Сс 11,ЛНс С .СН-Сцс СсинЛсНс г л / СН-СН,ННСс эфортнла способом зрбпнола 1 лн заране ола нагрев ом подход В сл сае епосредств с образовДля получе 11 и 5 0 ответствин с предл тат и-нитрофенилхл рофенилхлорметнлка лученную окись л 1-1 метаноле, этаноле растворителе с этил л 1-нитростнрола про раскрытие окисного сновани 5агаемыморметнлкроннолитростнрнлн другамином.сходитцикла ваце-инте поют и ящем окиси енное аннем Изобретение касается спосооов получения 1- ( 1-оксифенил) -2-этила миноэтанол а (основания эфортила), применяемого в качестве симпатомиметического препарата,Известные способы получения основания эфортила весьма слоткны и предусматривают применение дефицитного ацетата 1-(1-окиси)- бромацетофенона.По предлагаемому способу, с целью устранения труднодоступного сырья и упрощения производства, в качестве исходного продукта используют ацетат л 1-нитрофенилхлорметилкарбинола, или окись л 1-нитростирола, или л 1- нитрофенилхлорметилкарбинол, которые подвергают взаимодействию с этиламином или его солью в присутствии щелочного агента, например, едкого натра, в среде органического растворителя. Образовавшийся 1- ( 1-нитрофенил) -2-этиламиноэтанол восстанавливают до 1- (м-аминофенил) -2-этиламиноэтанола, который диазотируют и подвергают термическому разложению известными приемами.Синтез протекает по следующей схеме:сн-снд с,н,нн сн-сн,н с -с н с слос ООСН 3 ко оН СН-Г 11 ЛГ,сп, ЛПЛО,Ы) 160714 Предмет изобретения Составитель В, А. Таратута Редактор М. И, Бородина Техред Ю. В. Баранов Корректор Ю. М. Федулова1 одп. к печ. 211 - 64 г. Формат буен 60 Х 90,8 Объем 0,25 п. л. 0,23 изд. л.Заказ 10707 Тираж 550 Цена 5 коп.ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и открытий СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2 1-(и-нитрофенил)-2-этиламицоэтанола. Если для реакции применяют м-нитрофенилхлорметилкарбинол или его ацетат, то сначала происходит образование окиси м-нитростирола, которая затем реагирует с этиламином, давая 1-(м-нитрофецил)-2-этиламиноэтанол. Вместо этиламина можно использовать его хлоргидрат или другую соль, одновременно вводя соответствующее количество едкого патра или другого подходящего щелочного агента. Полученный 1- (лг-нитрофенил) -2-этиламиноэтанол подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Рецея, платины или дрчч ого подходящего катализатора, причем образуется 1-(м-аминофенил)-2-этиламиноэтанол, который диазотированием ,и. разложение диазосоединеция превращаЮт в основание эфортила, Выделение осндвания эфортила из реакционной массы и превращение в хлоргидрат осуществляют известными приемами.П р и и е р 1. В баллон из нержавеющей стали загружают 135 льг метанола, этанола или изопропацола, 24,0 г едкого натра, 49,0 г хлоргидрата этиламина и 16,5 г окиси м-нитростирола. Баллон закрывают, нагревают ца ьодяной бане при температуре 60 - 63=С в течение 2 - 3 час, охлаждают и отфильтровызают осадок хлористого натрия, промывая его на фильтре 20 мл растворителя. Растворитель оттоцяют, а остаток разбавляют 65 м,г воды, растирают в ступке, отфильтровывают и промывают 20 лиг воды. Полученный продукт перекристаллизовывают из 30 мл 50%-ного спирта. Получают 16,2 г (77% от теоретического количсства) 1- (м-нитрофецил) -2-этиламиноэтанола с т. пл, 95 - 97 С.Г 1 р и м е р 2. В баллон из нержавеющей стали загружают 9,74 г ацетата лг-нитрофенилхлорметилкарбинола и 78 м,г раствора этиламина в метаноле, содержащего 12,6 г этиламина. Смесь нагревают 3 час ца водяной бане при 60 - 63"С, Из раствора отгоняют метанол, осгаток разоавляют 40 лог воды, оорабатьшают активированным углем, фильтруют и добавляют 25%-ный аммиак до щелочной реакции по фенолфталеицу. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл воды и перекристаллизовывают из 50%-ного спирта, Получают 4,2 г (50% от теоретического количества) 1- (лг-цитрофецил) -2-этиламшоэтанола с т. пл. 96 - 98 С.П р и и е р 3. 21,0 г 1-(м-цитрофенил)-2-этиламиноэтацола растворя 1 от в 180 мл метанола и восстанавливают водородом в присутствии 4,0 г скелетного никелевого катализатора при комнатной температуре и атмосферном давлении. Через 1 - 2 час поглощается теоретическое количество (6,7,г) водорода. Катализатор отфильтровывают, раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по Конго и отгоняют раствори- тель. Остаток растворяют в 140 мл воды и обрабатывают активированным углем. Осветленный раствор приливают в трехгорлую колбу с мешалкой, термометром и капельной воронкой, в которую предьарительно загружают 140 мл воды и 17 м,г концентрированной (1,84) серной кислоты. Смесь охлаждают до - 2"С и при температуре не выше +3 С диазотируют раствором 6,6 г нитрита натрия в 28 лгл воды. По окончании диазотирования перемешивание продолжают в течение 30 мин при 3 С, заменяют капельную воронку обратным холодильником и быстро нагревают смесь до 94 - 98 С, выдерживая ее при этой температуре 30 лгия. Затем при перемешивании и температуре 70 - 80=С нейтрализуют реакционный раствор до рН=6, Из горячей смеси отфильтровывают сульфат кальция и промывают его 45 м г горячей воды. Фильтрат и промывную воду упаривают в вакууме до 1 з первоначального объема, кипятят с активированным углем, фильтруют, охлаждают до 15 - 18 С и выделяют основание эфортила 25%-ным раствором аммиака. Получают 12,4 г 1- (м-оксифенил) -2-этиламиноэтанола с т. пл.142,5 в 1 С, что составляет 68,5% от теоретического количества, считая на 1-(м-нитрофенил) -2-этиламиноэтанол. Способ получения 1- (м-оксифенил) -2-этиламицоэтанола (основания эфортила), о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью устранения груднодоступного исходного сырья и упрощения производственного процесса, ацетат лг-нитрофенилхлорметилкарбннола, м-цитрофенилхлорметилкарбинол или окись м-нитростирола в среде органического растворителя, например, метанола или этанола, подвергают взаимодействию с этиламином или с его солью, в последнем случае процесс ведут в присутствии щелочного агента, например, едкого натра, образовавшийся 1-(м-нитрофенил) -2-этиламиноэтанол восстанавливают до 1-(м-амицофенил) -2-этиламиноэтанола, который диазотируют и подвергают термическому разложению.