Способ получения n-4-пиперидинилбензамидов, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или n-оксидов

(57) Изобретклическиполученив ф-лы ро и а 1 г н "-еободном виде, приемлемых со-: оты, в вцце сте видер М-оксиГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТпО иЗОБРетениям и ОткРытиПРИ ГКНТ СССР:(72) Жорж Анри Поль Ванфрансуа Вламинк и МишелДе Клейн (ВЕ)(56) Европейский патенткл. С 07 Р 211/58, 1980 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ю-(4-ПИПЕРИДИЕНЗАМИДОВ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ:КИСЛОТЕРЕОИЗОМЕРНЫХ ФОРМ ИЛИ В-ОКСИие относится к гетесоединениям, в частносИ-(4-пиперидинил)бензгде К - Н, С-С-алкил, С-с.-алкил оксикарбонил, феноксикарбонил,амико карбонил моно- или ди-С -,сд.-алкиламинокарбонил, пирролидинилкарбонил ипи пиперидинилкарбонил; К- Н или С 1-С.-алкил; К, К и К - каждый независимо друг от друга Н, С "С-ал кил, С 1-С-алкилокси, радикал, гало,ЯО, 1625331 2ид, гидроксип, амино, трифторметил,моно- или ди-С-С-алкнламино, С 1 С,т-алкилкарбонипамино, аминосульфонил или С -Сг-алкиламиносульфонилК - Н, гидроксил или С-С 4-алкилок. сил; 1. - замещенный алкил, где замес-тителем является остаток кислоты, илиее функционального производного (такого как амид), мочевины, азотсодержащего гетероциклического соединенияили амидкл, их фармацевтически при-:емлемых солей присоединения кислотыстер еоизомерных форм нли Я-оксидов, ко-"торые обладают стимулирующими деятель-,ность пищеварительной системы свойст"вами. Цель изобретения - разработка , сспособа попучения более активных соединений. Получение ведут реакциейсоответствующего пиперидина с реаген-том ф-дм Ь-С 1, где Ь имеет указанное Сзначение в реакционно-инертном растворителе в присутствии основания и/илиессцти йода, при необходимости преобра-зуют соединения ф-лы 1 одно в другоепутем известных в данной области операций преобразования групп, или прижелании переводят соединение ф-лы 1в терапевтически активную нетоксичнуюсоль присоединения кислоты путем об-работки соответствующей кислотой или,наоборот, путем превращения соли присоединения кислоты в форму свободногооснования со щелочью, с выделениемцелевого продукта в свв виде фармацевтически .Ьлей присоединения кислреоизомерных форм или вдов. 10 табл.35 Таким же образом получаютцис-4- (4-амин о-хлор о-мет оксибензоил)амино1-4-оксо-(1-пирролидинил)бутил-3-пиперидинил 1 дио5 метилкарбамат, т:пл. 214 С (соединение 88);цис- (4-амина-хлоро-метоксибензоил)амино-2-(3-этил-оксо-имидаэолидинил)этил 1-3-пипериди нил 1 диметилкарбамат, т.пл. 111,7 Со(соединение 89);цис- (4-амино-хлоро-метоксибензоил)амино 1-1-2-1 метил-(1-пирр олидинил карб онил) амин о 1 э тил 1-3-пиперидинил -диметилкарбонат моногидрат, т.пл, 170,1 С (соединение 90).П р и м е р 18. Смесь 2,1 ч, цис-амино-хлоро-И-4"(1,4-диоксаб-азаспиро 4,б)дец-б-ил/4-оксобутил)- тб 3-метокси-б-пиперидинил)-2-метоксибензамида, 0,74 ч. серной кислоты и 40 ч. воды перемешивают в течение 2 ч при температуре дефлегмации. Смесь охлаждают и подщелачивают кар бонатом натрия при охлаждении. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат во вакууме при температуре 60 С, получая 1 ч. (51,97) цис"4-амино-хлоро-мет окси-Н-мет окси- 4-оксо- (4-оксо-пиперидинил) бутил -4-пи 6 перидинил 1-бензамида, т.пл, 156,9 С (соединение 91).Таким же образом получаютцис-амино-хлоро-метокси- 3-метокси-(4-оксоциклогексил)-4 о пиперидинил -бенэамид, т.пл . 209,5 С 40 (соединение 92);цис-ами но-хлор о-мет окси-В 3-метокси- (4-оксоциклогексип) метил)-4-пипаридинил)бензамид, т,пл.211,6 фС (соединение 93);45цис-И-4- (4-ацетил-пиперидинил) -4-оксобутил -3-метокси-пиперидинил -4-амико-хлоро-метоксибензамид, т.пл, 208,6 фС (соединение 94).П р и м е р 19. В перемешиваемый и охлаждаемый (лсдяная баня) раствор50 З,ЗО ч. цис-амино-хлоро-метокси-Н-метокси-4-оксо-(1-пир" ролидинил)бутил-пиперидинил бензамида в 225 ч, трихлорметана добавляют 1,55 ч. 3-хлорбензолкарбоперокси 55 кислоты. Выдерживают смесь до достижения ею комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем смесь концентрируют. Концентрат очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему). Очищенные фракции объединяют и элюент выпаривают, Остаток растворяют в ацетонитриле и снова выпаривают. Кристаллический продукт отфильтровывают, сушат и получают 2,45 ч. (69,6 Х) цис-амино-хлоро-метокси-И- метокси-4-оксо-(1-пирролидинил)бутил -4-пиперидинил 1 бенэамид М-оксида у т.пл 140,0 С (соединение 95) .П р и м е р 20. В перемешиваемый раствор 4 ч. цис-амино-хлоро- метокси-И-метокси-4-оксо-(1- пирролидинил)бутил-пиперидинил бенэамида в 20 ч. уксусной кислоты добавляют 0,89 ч. ангидрида уксусной кислоты. Затем смесь продолжают перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и при охлаждении обрабатывают гидроокисью аммония. Полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток подвергают отверждению в смеси 2,2 - оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Твердый продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ ацетонитрила. После охлаждения до 0 С продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при температуре 40 С, получаюто; 1,9 ч, (42,87) цис-(ацетиламино) - 5-хлор о-мет окси-И - 3 -мет ох си- 4-оксо-(1-пирролидинил)путин)-йпиперидинилбенэамида полугидрата, т.пл. 149, 7 фС (соединение 96) .С. Фармакологические примеры.Способность предлагаемых соединений стимулировать деятельность пищеварительнбй системы и способствовать ускоренному опорожнению желудка иллюстрируют следующие примеры.П р и м е р 21. Усиление сокращений, вызванное субмаксимальной трансмуральной стимуляцией подвздошной мышцы морской свинки.Неконцевые сегменты подвздошной мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительной нагрузкой в 1 г в 100 мп тиродной ванне (37,5 С) и продувают смесью газов 953 0 и 57 СО. Сокращения измеряютизотермически. Трансмуральное возбуждение прикладывают по всей длине по. 1625331лоски мышцы с помощью двух платино- вых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мъппцы, а катод погружают в раствор ванны. Ткань воз 5 буждают одиночным прямоугольным импульсом длительностью 1 м/с, субмаксимальным напряжением и частотой 6 в минуту, Известно, что такие импуль- О сы способствуют выделению ацетилхолина из интерстициальных нервных окончаний. После периода стабилизации в 30 мин одну дозу испытываемого соединения добавляют в раствор ванны и его воздействие продолжают, следующие 30 мин. Воздействие препарата выражают как процент от первоначальной величины сокращения до введения препарата.20В табл.6 представлены низшие эффективные концентрации испытываемых соединений, при которых наблюдается 207 увеличение сокращения по сравнению с сокращением до введения пре парата.П р и м е р 22. Усиление сокращений, вызванное субпраксимальным трансмуральным стимулированием подВздошной мышцы морской свинки 30Н еконцевые с егменты под вздошной мышцы морской свинки подвешивают вертикально с предварительным натяжением 1 ч в 100 мл тиродной ванне(37,5 ОС) и продувают газовой смесью 957. О и 5 Е СО. Сокращение измеряют. 35 изотермически. Трансмуральное возбуждение вызывают по всей длине полоски мышцы с помощью двух платиновых электродов (0,5 мм диаметром), причем анод пропускают через просвет протока подвздошной мышцы, а катод погружают в раствор ванны, Ткань возбуждают одиночными импульсами (прямоугольными) длительностью 1 м/с и супермаксимальной величиной тока (максимальная величина +20 мА) с частотой 6 в минуту. После периода.стабилизации (30 мин) в, раствор ванны вводят разовую дозу испытываемого соединения,что дает концентрацию 0,01 мг/л .50 Через 5 мин добавляют еще одну дозу соединения до получения концентрации 0,16 мг/мл. ЭФфект препарата определяют как процент от первоначальной величины сокращения до введения препарата.В табл,7 показано процентное увеличение сокращения по сравнению с первоначальным при концентрациях0,01 и О, 6 мг/л,П р и м е р 23. Опорожнение желудка у крыс после получения жидкой пиЩИ,Крыс лишают пищи в течение 24 ч,помещают в отдельные клетки. Водуубирают в начале экспериментов. Испытываемую пищу, которая состоит изтеплой суспензии 200 мг красного фе-нола в 40 мл дистиллированной водывводят через трубку в рот (0,4 мл/крыса) через полчаса после внутримышечново введения О, 16, 0,63, 2,5, 10 или40 мг/кг соединения общей формулы Хили физиологического раствора. Затеижелудок выводят с помощью лапаротомии, быстро накладывают лигатуру напривратник желудка и сфинктер пищевола при входе в желудок и удаляот желудок. Желудок разрезают и его содержимое экстрагируют 00 мл 0,1 И раст-вора едкого натра. Фенольное содержимое этого экстракта исследуют колориметрически при 558 нм в спектрофотометре. Среднее значение единицзатухания 1,41 получают у животных,получивших физиологический раствор.В табл.8 представлены значенияединиц затухания при введении 0,16,0,63, 2,5, 10 или 40 мг/кг испытываемого соединения,Опорожнение желудка от жидкой пищи у крыс,Предлагаемый способ описан в приме-,ре 23.В табл.9 показаны индивидуальныерезультаты в единицах экстинкции после подкожного введения 0,16, 0,65,2,5, 10 и 40 мг/кг испытываемого соединения. В табл.9 представлены соединения общей формулы 1, а в табл.10описаны структурные аналоги по прототипу. В табл.9 ясно показано, что соединения по изобретению демонстрируют увеличение опорожнения желудка в широком диапазоне зон, в частности содержание в желудке красного фе нольного составпяет менее 0,65 после введения от 0,63 мг/кг до 10 мг/кгВ табл.10 показано, что способность соединений по прототипу к увеличению опорожнения желудка значительно ниже (этот эффект является значимым только для ограниченного диапазона доз). Именно последний аспект, деФормула изобретения оо получения И-(4-пиперидизамидов общей формулы 11 0 ВЗ йь-в -и-Я5,к .ае- водород, С 1-С 1;алкил,С 1 -С 1.-ал кил оксикарб онил,феноксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-.С 1-С. -ал кила минокарб онил,пирр олидинилкарбонил илипиперидинилкарб онил;- водород или С 1-С -алкил; Снос нил)бен25- каждый независимо друг от(и) лает известные аналоги менее применимыми в качестве лекарства.Таким образом, предлагаемый способ позволяет полуЧить новые В-(4"5 пиперидинил) бенземиды, обладающие .ценными фармакологическими свойствами(л) где А 1 к С -С -алкандиил или С -С 4-.алкендиил;кислород или МР 7О,ИК 7 или прямая связь;водород или С-С-алкил; У 1К 78 независимо друг от друга водород или С -С,-алкил при Условиив что КЬ и К 9 не являются водородом, когда К 7 - водород;С 1-С 4.-алкил; .фенил, замещенный фенил, фенил-С,-С -алкил или С 11 ФС,4-алкилокси;С 1 -С 4.-алкил;С-С 4-алкил, цикло-С-С 6- алккй, фенил или замещенный фенил;фенил-С 1-С-алкил, где С- С-алкильный радикал заме - щен гидроксилом или С 1-С 1,- алкилкар б онил окси; К 1 а К 1 14 К 1и К,6 К 17 иК - 1 каждый независимо водород или С 1-С-алкил илн, когда А - МК 1, К 7 и К, взятые вместе, могут образовывать каждый независимо водород,С 1-СА-алкил, гидроксил,С-С,1-алкилокси, амино, моно- или ди-С 1-С-алкиламино, окси-С-С,1-алкил, С -С -алкил карб онил, С 1 -С, -алкилоксикарбонил, аминокарбонил, моно- или ди-С 1-Салкиламинокарбонил илиС 1 -С 4,-алкил, 3-ди окс ола н 2-ил, или Ки К 6 в сочетании с атомом углерода,связанным с указанными Ки К , может образовыватьрадикал карбонила или 1,3 диоксопан-илидена;целое число 1,2 или 3;кислород или ИК, где К -водород, С-С-алкил, фенил,замещенный фенил, пиридинил,пиримидинил, С-С 1;алкилкарбонил, С-С,-алкилоксикарбонил или фенил - С -С.-алСоединение Физические данны 4 199,5 ПаК НК 46 С при 266 П 2 Н т.к конденсированный бензольныйостаток, который может бытьзаменен радикалом галоицаили С 1-С 1.-алкил;- целое число 1 или 2;5 К - водород или С 1-С 4-алкил; В - двухвалентный радикал формулы -СНг-СНг-, -С(=0) -СН- или -СНг-СНг-СНг-, гдекаждый атом водорода независимо может быть замещенС 1-С 4,-алкилом, или когдаНго- С 1-С 4-алкил, Указанныйдвухвалентный радикал также может представлять собой 1,2-бензолдиил, при.необходимости замещенныйрадикалом галоидом илиС 1-С 4.-ал кил ом;20 Е - двухвалентный радикал Формулы -СНг-СКг-, -СНг-И(Кг 1) -или -СНг-СН -СН-, где каждый атом водорода независимо может быть замещен С 1- 25С 4-алкилом, или указанныйдвухвалентный радикал также может быть 1,2-бензолдиилом, при необходимостизамещенным радикалом галоидом или С 1-С 4-алкилом, причем указанный Кг 1 - водород или С 1-С-алкил, Нггф".Ли Ь - каждый независимоводород24 35или С 1-С 4-алкил; ии ш - оба независимо друг от друга Оили 1;С - карбонил, С 1 -С 4-алкилоксикарбонилметилен, С 1 "С 4-алкилкарбонилметилен, 5,5-диметил, 3-ди окса н-илид ен.или 1,3-диоксолан-илиден замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из радикалов галоген, гидрокси, С 1-С 4 алкил или С 1-С-алкилокси, их фармацевтически приемпемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или Ю-оксидов, о т л и ч а ю - : щ и й с я тем, что В-алкилированный . пиперидин общей формулы ф Одн-ю3ФДг Водвергают взаимодействию с реаген-том Формулы 111 где Ь имеет указанные значения, в реакционно инертном растворителе, в присутствии основания и/или соли Йода, при необходимости преобразуют соединения общей формулы 1 одно в другое путем известных в данной области операций преобразования групп или приУ желании, переводят соединение общей формулы 1 в терапевтически активную нетоксичную соль присоединения кислоты путем обработки соответствующей кислотой или,наоборот, путем превращения соли присоединения кислоты в форму свободного основания со щелочью, с выделением целевого продук; та в свободном виде, в видефармацевтически приемпемых солей присоединения кислоты, .в виде стереоизомерных форм или в виде И-оксидов.З 4Продолжекие табл.4 1625331 115,8 1,5 НО 141,8 Основание о осй, о осн,к ф -Сь-с-св,-си,-сй;ю -мн-с " мщс цис Соединение т.пл;(С ) Основание/соль 202,7191,918 7, 0-18 7, 2 199,0 178,6176, 7 48 49 50 51 52 53 54 Основание Основание Основание Основание Основание Основание 107,1 Н О 95,9 Основание 56 182,494,6 ОснованиеН О 177, 7.Основание Таблицаб Соединение Низшая эффективная концентрация, мг/л 29 47 54 55 56 91 о43 н,с м н-сснгЬо сн, 44 СУ-с -н-(сн,), -1-Пирролидннил4"МорФолинил1-Пиперидинил4-Метил-пиперидинил 2-Метил-пиперидинил Гексагидро-азепин-ил 3-(Аминокарбонил)-1-пиперидинил3-(Оксиметил) -1-пиперидинип1,4-Диокса-азаспиро,5 дец-ил3-0 кси-пип ериди нил 4-(2-Метил,3-диоксолан-ил)-1-пиперидинил 24 83 23 48 50 3 27 51 52 53 28 0,010,010,010,000630,010,010,010,00063О,О 10,000630,010;010;010,010,000630,010,01 Таблица 5( г Таблица 7 Процент увеличения по сравнению с первоначальным сокращением при дозе Соединение 0,01 мг/л 0,16 мг/л Таблица 8 С редние значения единиц затухания при дозе0,63 мг/кг 2,5 мг/кг 10 мг/кг Соединение 40 мг/кг 0,16 мг/кг 0,45 0,94 0,90 0,82 0;64 0,36 0,59 0,50 0,53 0,27 0, 70 0,46 0,26 0,58 0,90 87 82 3 90 47 96 1 62 5 7 31 64 17 19 44 б 5 1,10 0,78 186 0,92 1,17 1,20 0,87 1,09 1, 13 0,91 0,74 0,86 0,86 0,640,93 574.6115994б6439.40 48 50 52 53 47 54 56 61 1 94 63 64 3,7 3,3 4,3 8,3 4,7 7,0 5,0 3,3 3,7.5,3 3,0 4,7 0,59 0,63 0,51 0,650,64 0,58 0,63 0,59 0,65 0,01Содержание в желудке фенольных красныхв единицах экстинкции при дозировке Соеди не ние 10 10мг /кг мг /кг Е 0,16 0) 63мг/кг мг/кг 2,5мг/кг о снз -сн,-ю х- сн ., н 3 о 3. снз-сн, - .н ч-о,-сн;(-с-о- сн - сц2 1 0,31 0,26 0,42 17 0,86 0,53 о3,нзс-н н-сн -сн -с2 2о 0,47 О, 58 19 0,31 0,27 0,86 Таблица 10 Содержание в желудке красного фенольного в единицах зкстинкции при дозировке 0,16мг/кг 10 40 мг/кг мг/кг0,63мг/кг 2,5мг/кг 1,24 0,75 0,59 0,84 снз, .сн-.,- сн, -1,27 1,04 0,77 0,62 1,07 1,33 снзо -СД- сн з 1,62 0,75 0,91 О 63 О 86 1 58 0,85 л о-сн,-сн, -Д Составитель Н. Нарышкова Редактор А. Лежнина Техред ИИоргентал Корректор А . ОбручарЗаказ 205 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101(к) Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к способу полученияновых И-(4-пиперидинил) 6 ензамидов5общей Формулы 1:,Ой дК(л)(дел)еЧ С 1-С 4,-алкандиил или С -Салкендиил;кислород нли ИК У - О, ЮКили прямая связь 1водород или С 1-С,1-алкил; где А 11 с -К78и К9 независимо д 1 уд от друга водород или С 1-С-алкил при условии, что Кв и К не являются водородом, когда К -2 - водрод;С-С-алкил;фенил, замещенный фенил, фенил-С-С 4.-алкил или С 1-С -алкилокси;С -С -алкилЭС,-С 4,-алкил, цнкпо-СЗ-Сбалкил, фенил или замещенный фенил;фенил С,-С 4,-алкил, где С 1-С,1.-алкильный радикал замещен гидроксилом или С 1 -С 4.-алкилкарбонилокси; К 1 о ЮК 17и К 18 водород или С 1-С 4.-алкил,или КО 1 да А 11 К 40 К 17К ц 8, взятые вместе могутобразовать конденсированныйбензольный остаток, которыйможет быть заменен радикакаждый независимо водород,С 1-С 4-алкил, гицроксил,С, -С-алкилокси, амино,моно- или ди-С 1 -С-алкиламино, Окси-С -С 4,-алкил, С 1 -С 4.-алкилкарб онил, С 1-С 4.-алкилоксикарбонил, амино карбонил моно- или ди-С 1- С -алкиламинокарбонилгили 2-С 1-С-алкил,3-диОксолан-ил, или К и К 2 бв сочетании ;. атомом углерода, связанным с указаннымК 1 и Кб, может образовывать радикал карбонила или1, 3-диоксолан-илидена;целое число 1,2 или 3,0 или ЛК 19, где К 9 - водород, С -С-алкил, фенил,замещенный фенил, пиридинил,пиримидинил, С 1 -С 11.-алкилкарб онил, С 1-С .-ал кил оксикарбонил или фенил С -С-алкил;16253 лом галоида или С 1-С 4-алкил,- целое число 1 или 2; Ко - водород или С 1-С 4-алкил;В - двухвалентный радикал формулы -СНг-СН-, -С/=О/-СНг 5или -СНг-СН -СНг-, гдекаждый атом водорода независимо может быть замещенС 1-С 4-алкилом или, когда 10Нго- С 1-С 4-алкил, указанный двухвалентный радикалтакже может представлятьсобой 1,2-бензолдиил, принеобходимости замещенныйрадикалом галоидом илиС 1-С 4-ал кил ом;Е - двухвалентный радикал-СН -СН, в , -СНг-М(Кг,)или -СНг-СН -СН-, где каждый атом водорода независимо может быть замещенС 1-С 4-алкилом, или указанный двухвалентный радикалможет также быть 1,2-бензолдиилом, при необходимости замещенным радикаломгалоидом или С 1 -С 4-алкилом,причем указанный 21 - водород или С 1 СФ-алкил 30 15 35 45 50=)5 НгюК и К - каждый независимо - водород или С 1-С 4-алкилфи и ш - оба независимо друг от друга 0 илиС - карбонил, С 1-С 4-алкилоксиКарбонилМетилен, С 1-С 4- алкилкарбонилметилен, 5, 5- диметил, 3-диоксан-илиден или 1,3-диоксолан- илиден,и замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный 1,2 или 3 заместителями, каждый независимо выбранный из ра"икалов галоген, гидрокси, С 1 -С 4-алкил или С 1-С 4-алкилокси, их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, стереоизомерных форм или И-оксидов, которые об; ладают стимулирующими деятельность пищеварительной системы свойствами и могут быть использованы в медицине. Целью изобретения является синтез на основе известных методов новых .производных бензимидаэола, обладаю-. щих повышенной биологической активностью по сравнению с аналогами по структуре. 31 6А. Приготовление интермедиатов.П р и м е р 1. В перемешиваемыйи охлажденный (ледяная баня) раство,из 71, 12 ч пирролидина в 210 ч. петролейного эфира по каплям добавляют70,5 ч. 4-хлорбутаноилхлорида притемпературе ниже 15 С. По завершенииперемешивание продолжают всю ночьпри комнатной температуре, Добавляют воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт разделяют, сушат,отфильтровывают и упаривают. Остатокразгоняют при 266 Па и т.кип. 137 Сполучают 45 ч. (517.) 1-(4-хлороксобутил) пирролидина (интермедиат 1)Аналогично получают соединения,приведенные в табл.1 и 2, а также8-(4-хлор-оксобутил) -1 4-диокса 9о8-азаспиро 4,5 декан, т.кип. 120 Спри 5,34 Па (интермедиат 24) .П р и м е р 2. а) В перемешаннуюсмесь из 20 ч. 2-метил-(фенилметил)-пиперазина, 11, 13 ч. карбонатанатрия и 120 ч. 2-пропанона по каплям добавляют 16,28 ч. 4-хлор-метилбутаноилхлорида. По завершенииперемешивание продолжают 45 мин. Осажденный продукт отфильтровывают ирастворяют в дихлорметане. Добавляютводу и карбонат натрия. Органическийслой разделяют, сушат, отфильтровывают и выпаривают. Остаток преобразуютв хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Эту соль отфильтровывают, сушат в вакууме при 40 ОС и получают16,5 ч. (45, 57) 1- (4-хлор-метилоксобутил) -2-метил-(фенипметил) -пиперазинмоногидрохлорида (интермедиат 25),б) Смесь из 16 ч, 1-(4-хлор-метил-окс об утил) -2-метил- (ф енилметил) пиперазинмоногидрохлорида,200 ч. метанола и 7 ч. раствора формальдегида (40 Х) гидрогениэируют принормальном давлении при 60 С с 2 ч.103 катализатора палладий на угле.После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесьтрихлорметана и метанола, насыщеннуюаммонием (98;2 по объему) в качествеэлюента. Чистые фракции собирают иэлюент выпаривают. Остаток преобразовывают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане и попуча"ют 9 ч . (72,67) 1-(4-хлор-метил162533135 оксобутил)-2,4-диметилпиперазинмоногидрохлорида (интермедиат 26),П р и м е р 3. а) Смесь из 24,2 ч,3-метокси-(фенилметил)-4-пиперидинона, 16 ч. И-метилметанамина, 1 ч.5раствора тиофена в метаноле и 520 ч.метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и 50 С с 3 ч. 10 катализатора палладий на угле. После поглощения вычисленногэ количества водорода катализатор отфильтровывают ифильтрат упаривают, получая 27,3 ч(100 ) цис-З-метокси-И,М-диметил(феМилметил)-4-пиперидинамина (интермедиат 27).б) Смесь из цис-З-метокси-И,Б-диметил-(фенилметил)-4-пиперидинамина гидрогенизируют при нормальномдавлении и комнатной температуре 20.с 5 ч. 10 катализатора палладий наугле, После поглощения вычисленногоколичества водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают иполучают 17 ч. (100 ) цис-метоксиИ,И-диметил-пиперидинамина (интер-медиат 28),в) В перемешанную и охлажденную(ледяная баня) смесь из 7,9 ч. цисЗ-метокси-И,М-диметил - 4-пинеридинамина, 7 ч. И,Н-диметилаэтанамина,195 ч. дихлорметана по каплям добавляют 6,16 ч, 4-хлорбутаноилхлорида (температура (5 ОС) . Затем перемешивают еще 30 мин. Органическийслой дважды промывают насыщеннымраствором хлористого натрия, сушат,отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь трихлорметанаи метанола (90:10 по объему). Чистые фракции собирают, элюент упаривают и получают 13,7 ч. (100 ) цис 1-(4-хлор-оксобутил) -3-метоксиИ, И-диметил-пип ериди нами на, (интермедиат 29).П р и м е р 4. а) В перемешиваемый раствор 7,5 ч, 2-(метиламино)-этанол в 75 ч. трихлорметана добавляют.9,8 ч. Б,М-диэтилэтанамина при одновременном охлаждении в ледянойбане, По каплям добавляют раствориз 13,4 ч 1-пирролидинкарбонилхлорида в 52,5 ч. трихлорметана (изотермическая реакция, температура возрастает от -10 до 0 С). По завершеонии добавления перемешивание продолжают 6 ч при комнатной температуре. Добавляют другую часть из 1,5 ч.2-(метиламино)этанола и перемешивание продолжают неделю при комнатнойтемпературе. Разделенный органический слой промывают раствором 5 .-нойсоляной кислоты и водой, сушат, отфильтровывают, упаривают и получают7 ч. (40, 1 ) В-(2-оксиэтил)-М-метил 1-пирролидинкарбоксамида в качествеостатка (интермедиат 30) .б) В перемешиваемый раствор из4 ч, В-(2-оксиэтил)-И-метил-пирролидинкарбоксамида в 22,5 ч, метилбензопа добавляют 2,9 ч. хлористоготионила. После добавления несколькихкапель Н,И-диметилформамида реакционную смесь медленно нагревают до температуры дефпегмации. После перемешивания 2 ч при этой температуре смесьохлаждают, полностью выпаривают иполучают 4,5 ч, (100 ) М-(2-хлорэтил)И-метил-пирролидинкарбоксамида вкачестве остатка (интермедиат 31).Аналогично получают в качествеостатка 2-(хлорэтил)-2-пирролидинилкарбоксилат,П р и м е р 5. В перемешиваемыйраствор из 25 ч. З-метил,4-имидазолидиндионав 198 ч. Х,М-диметилформамида по частям добавляют 1,6 ч, 50 дисперсии гидрида натрия под атмосферой азота (экзотермическая реакция, охлаждение) . После завершениядобавления пер емешивание продолжают1 ч при комнатной температуре, Покаплям добавпяют 45,5 ч. 1,2-дибромэтана. По завершении операции всюсмесь перемешивают в течение 2 сутпри комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают и остаток растворяют в смеси воды и дихлорметана.Разделенный органический слой сушат,отфильтровывают и упаривают. Остатокочищают колоночной хроматографиейнад силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана иметанола (95:5 по объему). ЧистыеФракции собирают, элюент упаривают иполучают 35,8 ч. (73,б ) 3-(2-бромэтил)-1-метил,4-нмидазолидиндионав качестве остатка (интермедиат 33) .Аналогичным образом также получают1-(3-хлорпропил)-2-имидазолидинонв качестве остатка (интермедиат 34);1-(4-хлорбутил)-З-этил,3-дигидроН-бензимидазол-он (интермедиат 35) в1-(4-хлорбутил) -3-этил-имидазолидинон в качестве остатка (интермедиат 36).П р.и и е р 6. а) Раствор из109 ч. бис (1,1-диметилэтил)дикарбоната в 375 ч. трихлорметана по каплямдобавляют в раствор из 40 ч. 4-(метиламино)-1-бутанола в 750 ч. трихлорметана (слегка экэотермическаяреакция). Реакционную смесь упаривают, остаток перегоняют при 26,6 Паи получают 50 ч (67,27) (1,1-диметил)(4-оксибутил)метилкарбамата (интермедиат 37).б) Раствор из 50 ч. (1,1-диметилэтил)(4-оксибутил)метилкарбамата в91 ч. дихлорметана по каплям добавляют в смесь из 150 ч. пиридиндихромата,112 ч. молекулярных сит и 1300 ч, дихлорметана при температуре 10 фС. Позавершении добавления перемешиваниепродолжают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровывают, промыжают 1, 1-оксибисэтаном и 25фильтрат выпаривают. Остаток очищают.колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента дихлорметаи. Чистые фракции собирают, элюеит выпаривают с метилбенэолом и получают 35 ч. (707) (1, 1-диметилэтил)кетил(4-оксибутил) -карбамата в качестве остатка (интермедиат 38),Аналогичным образом получают(1,1-диметилэтил)метил (2-оксоэтил)карбамат в качестве остатка (интермедиат 40) . 40П р и м е р 7. Газообразныйтетрахлорэтилен барботируют в течение 3 ч через раствор из 88 ч. 2 амино,4,5-триметоксибензойной кислоты в 63 ч, концентрированной соляной кислоты и 525 ч. воды (температура поднимается до 40 С) . Осажденныйпродукт отфильтровывают, промываютводой, сушат в вакууме и получают60,5 ч. (757) 6,7,8-триметоксиН 8, 1-.бензоксазин,4(1 Н)-диона,т.пл. 247,8 С (интермедиат 41).П р и м е р 8а) Смесь из 43,9 ч.1-(4-хлор-оксобутил) пирролидина,55 1 ч. цис-метокси-И-(фенилметил) -554-пиперидинамина, 37,8 ч. Я,Н-.диэтилэтанамина и 900 ч. Н,И-диметилформа-.,мида перемешивают всю ночь при 70 С.Добавляют другую порцию из 4,4 ч. 1-(4-хлор-оксобутил) пирролидина и перемешивание продолжают всю ночь при 70 С. Реакционную смесь упаривают и остаток разводят в смеси воды и карб оната натрия . Пр одукт э кс тра гируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь иэ трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему), Чистые фракции собирают, элюент выпаривают и нопучают 53,1 ч, (59,0 Ж) цис-4- (3-метокси-фенилметиламино-пиперидинил)-1-оксобутил-пирролидина как остаток (интермедиат 42).б) Смесь из 53 ч. цис-4-(3-метокси-фенилметиламино-пиперидинил) -1-оксобутил -пирролидина и 200 ч, метанола гидрогениэируют при нормальном давлении и комнатной температуре с 3 ч. 10 Х катализатора палладий на угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают . Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь из трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Чистые фракции со- . бирают, элюент упаривают и получают 28,3 ч. (71.,4 Х) цис-4-(4-амино-мет окси-лип еридинил) -1-окс об утил- пирролидина в качестве остатка (интермедиат 43) .Аналогичным образом получаютцис-М-(4-аминс-окси-пиперидинил)этил 1 -Ю-метил-пирролидинкарбоксамида в качестве остатка (интермедиат 44).цис-2-(4-амино-метокси-пи-. перидинил)-этил-этил-имидазолидинон в качестве остатка (интермедиат -45) .П р и м е р 9. а) Смесь из 183,4 ч, этип цис-мет окси-фенил-метиламино-пиперидинкарбоксилата, 144 чхлорметилбенэола, 85 ч, карбоната натрия и 720 ч. метилбензола перемешивают 10 сут при температуре дефлегмации. Реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат промывают 3 раза .400 ч. воды, сушат, отфильтровывают и упаривают. Добавляют петропейный эфир. Всю смесь охлаждают до тех пор, пока продукт не останется твердым. Его отфильтровывают, сушат в вакууме40 при 40 С и получают 155 ч. (647) этил цис-бис-фенилметиламино-метокси-пиперидинкарбоксилата, т.пл.85,2 С (интермедиат 46).б) В перемешиваемую смесь из230 ч. гидроокиси калия и 1600 ч.2-пропанола добавляют 155 чэтил цис-бис-фенилметиламино-метокси-пиперидинкарбоксилата. Всю смесьО перемешивают и дефлегмируют 7 ч. Реакционную смесь упаривают, добавляют воду и смесь испаривают, пока не удалятся все следы 2-пропанола. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дважды промывают раствором хлористого натрия в воде, сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему), Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток растворяют в дихлорметане. Раствор промывают 5 Х-нымраствором гидроокиси натрия, отфильтровывают, упаривают и получают 70 ч. (557) цис-З-метокси-И,И-бис(фенилметил)-4-пиперидинамина в качестве остатка (интермедиат 47).в) Через перемешиваемый раствор из 70 ч. цис-З-метокси-Н,Н-бис(фенилметил)-4-пиперидинамина в 368 ч, этанола и 460 ч воды барботируют газообразный оксиран в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают смесью этанола и воды (50;50 по объему) и кристаллизуют из ацетоннтрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме и получают 50 ч. (61,3 Х) цис-бис-Фенилметиламино-метокси- пиперидинэтанола (интермедиат 48).г) В перемешиваемую смесь из5,32 ч. цис-бис-Фенилметиламинометокси-пиперидинэтанола и 96 ч.дихлорметана добавляют 3,63 ч. Фенилкарбонхлоридата при охлаждении, Всю смесь перемешивают 35 ч прикомнатной температуре. Реакционную смесь упаривают. Остаток отверждают в 2,2-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают, сушат и получают 6,4 ч. (83,4 Ж) цис-(4-бис-Фенилметиламино-метокси-пиперидинил)этилфенилкарбонатмоногидрохлорида (интермедиат 49).д) В перемешиваемую суспензию из 6,4 ч. цис-(4-бис-Фенилметиламино 3-метокси-пиперидил) этилфенилкарб она тмоногидр охл орида в 105 ч . 1, 1 - оксибисэтана добавляют 200 ч. аммиака. Через 48 ч слой 1,1-оксибисэтана обрабатывают 5 Е-ным раствором гидроокиси натрия. Реакционную смесь выпивают в воду. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 50 С и получаюто2, 13 ч, (38, 27) цис-(4-бис-Фенилметиламино-метокси-пиперидинил)этилкарбаматар т.пл. 162,2 С (интермедиат 50),е) Смесь из 16,3 ч. цис-(4-бисфенилметилами но-метокси-пиперидинил)этилкарбамата и 200 ч. метанолагидрогенизируют при нормальном давлении и 50 С с 2 ч. 103 катализаторапалладий на угле. После поглощениярассчитанного количества водорода катализатор отфильтровывают, фильтратупаривают и получают 8,5 ч. (95 р 4 Х)цис-(4-амино-метокси-пиперидинил)этилкарбамата как остаток (интермедиат 51),Б. Получение конечных соединений.П р и м е р 10. Смесь из 2,21 ч.1-(2-хлорэтил)-3-этил-имидазолидинона, 3, 13 ч. цис-амино-хлорометокси-М-(3-метокси-пиперидинил)бензамида, 1,58 ч. карбоната натрия и90 ч, И М-диметилформамида перемеши ровают и нагревают 48 ч. при 70 С, Реакционную смесь упаривают. Добавляютводу и продукт экстрагируют два разадихлорметаном. Объединенные экстрактыпромывают водой, отфильтровывают и .упаривают. Остаток очищают колоночнойхроматографией над силикаг ел ем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (95:5 по объему). Первую фракциюсобирают и элюент упаривают. Остатоккристаллизуют из ацетонитрила. Про-.дукт отфильтровывают, сушат и получают 3,08 ч. (67 р 8 Е) цис-амино-хлора-М-42-13-этил - 2-оксо-имидеэолиднн)этил-метокси-пиперидиннл 1- о2-метоксибенз амида, т, пл . 152, 8 С55 0,1 ч. иодистого калия и 90 ч. И,И- диметилацетамида перемешивают в течение недели при 70 С. После охлаждеония реакционную смесь упаривают. Ос-. таток растворяют в дихлорметане и воде. Органический слой отделяют, дважды промывают водой, сушат, отфильтровывают и упаривают, Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола (96:4 по объему). Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила с несколькими каплями воды при 0 С.о Продукт отфильтровывают, обезвоживают в вакууме при 40 С и получаюто2,83 ч. (36,6 Ж) цис-амино-хлоро- Н-13-(3-этил-оксо-имидазолидинил)пропил-метокси-пиперидинил-метоксибензамидар т.пл.112,9 С (соединение 12) .Аналогичным методом полученыНас-анин о-хл ор-Ю-(1-4- (3- этил-оксо-имидазолиринил) бутил )- 3-мет окси-пип ериди нил) -2-мет оксибензамид, т.пл. 84,2 С (соединение 13);цис-амин о-хл ор-И-э т окси- 1 2-(3-этил-оксо-имидазолидинил этил)-4-пиперидинил 1-2-метоксибензамид, т.пл. 161,8 С (соединение 14).1 П р и м е р 12, К перемешиваемому раствору 3,00 ч . 1-(4-хлор-оксобутил)пирролидина в 67,5 ч. ЮрВ-диметилформамида добавляют 1,93 ч, транс-амино-хлор-И-(3-гидрокси-пиперидинил)-2-метоксибензамида и 1,5 ч, Ю,И"диэтиламина и все перемевивают 18 ч при 70 С. Реакционную смесь упаривают, остаток обрабатывают водным раствором - карбонатом натрия. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт ,промывают водой; сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают на " хроматографической колонке над силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана и метанола, насыщенную аммиаком (90:10 по объему). Чистые фракции объединяют и элюент упаривают. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровываютр сушат, выход 2, 1 ч. (47 р 8 Х) транс-анино-хлор-М-гилрохси- 4-оксо-(1-пирролидинил) бутил-4- пиперидинил 1-2-метоксибензамид, т.п.174,7 ОС (соединение 15). Аналогичным способом получены;цис-амино-хлор-Я- - 2(2,5 ди оксо-имида золиди нил ) э тил -3-метокси-пиперидинил 1-2-метоксиб енз 5 амид моногидрат, т.йл, 220,4 С (соеодинение 16);цис-4- (4-аци но-хл ор о-метоксибенз оил) амино 1-3-метокси-пит1 Оперидинил 1 этил 1-1-пирролидинкарбоксилат, т.пл . 170,6 С (соединение 17);транс-амино-хлоро-метоксиИ-метокси4-оксо-(1-пирролидинил)бутил 1-4-пиперидинил бензамид-моногидрат р т пл1 0 1 р 1 С (соединение 18);цис-амин о-хлор о-метокси-И 13-метокси-2-(3-метилр 5-диоксо 1-имидазолидинил) -4-пип еридинипбензамидмоногидрат, т.пл. 121,0 С (соединение 19);цис-амино-хлоро-метокси-Н 3-метоксиф- (4-метил-пип ерадинил) -4-окс обут ил-4-пиперидинил 1 б енз 25 амид, т.пл. 175,9 С (соединение 20);цис-амино-хлор о-И-окси- (1-пирролидинил) -бутил 1-4-пиперидинил-метоксибензамид как остаток(соединение 21);цис-амино-хлоро-метокси-И 3-метокси-2-(4-метил-пиперидинил)-2-оксоэтил -4 в пиперидинил 1 бензамидгемигидрат, т.пл. 140,6 ОС (соединение 22),35П р и м е р 13. Смесь иэ 2,54 ч.4-хлор о-В-метил-И-ф енилбута намида,3, 14 ч. цис-амино-хлоро-метокси-Я-(3-метокси-пиперидинил)бензамида, 2,45 ч. ИрИ-диэтилэтанаминар40, О, 1 ч . йодистого калия и 90 ч . И,Ндиметилформамида перемешивают 20 ч.при 80 С. Реакционную смесь упаривафют. Остаток обрабатывают водой и карбонатом натрия . Продукт экстрагируютдихлорметаном, Экстракт сушат, отфильтровывают и упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией над силикагелем используя в качестве элю".ента смесь трихлорметана и метанола(95:5 по объему), Чистые фракции собирают и элюент упаривают. Остаток пе 1 рекристаллизовывают иэ ацетонитрила и небольшого количества воды, Продукт отфильтровывают, сушат и получают2,05 чр (40 р 47) цис-4-амино-хлоро 2-метоксибензоил(амино) -3-метоксиметанол-фенил-пиперидинб утанаюдомоногидрата, т.пл. 97,4 С (соединение 23).перазинкарбоксамид, т.пл, 135 оС (соединение 76);цис-Еф-(4-амино-хлор о-метоксибенаоил)амино 1-3-метокси-пиперидинил этил -о-(оксиметил)бензолацета 5мид, т,пл. 113 С (соединение 77);цис-амино-хлоро-И,3-(1, 3-дигидро,3-диоксо-ЗН-изоиндол-ил)пропил)(-3-метокси-пиперидинил)-2 о10метоксибензамид, т.пл. 208 С (соединение 78);цис-амико-хлоро-метокси-Мс З-метокси-3-(4-метил,5-диоксо 4-имидазопидинил) пропил-4-пипериди 15нил)бензеиид, т.пл. 236 еС (соединение 79);цис-амино-хлор о-М- (1,4 диоксаспиро) 4. 5 дец-ил/метил 1-3 мет окси-пип ер иди нил -2-метокси 20бензамид, т,пл, 188 С (соединение 80)(1,1-диметилэтил)цис-4-(4 амино-хлоро-метоксибензоил)амино 1-3-метокси-пиперидинил этил метилкарбамат (соединение 82).П р и м е р 15, Смесь 2,8 ч. цисМ-4-(4-амнно-хлоро-метоксибензоил)амино-метокси-пиперидинилэтиламинокарбонил -бензаметанолацетата (сложного эфира), 1,1 ч.концентрированной соляной кислоты и28 ч. метанола перемешивают в тече 35ние 20 ч при температуре дефлегмации.Реакционную смесь упаривают, Остатокрастворяют в воде. Раствор обрабатывают аммиаком. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органический слойпромывают водой, сушат, профильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из метанола. Полученныйпродукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 50 С, получают 0,67 ч,(25,77) цис-М-4-(4-амино-хлоро 2-метоксибензонламино) -3-метоксипигеридинил э тип гидроксибензоп. ацетамида, т.пл. 227,6 С (соединениеО83).50П р и м е р 16В перемешиваемыйраствор цис-амино-хлоро-И-гидроокси-4-оксо-(1-пирролидинил)бутил 1-4-пиперидинил-метоксибензамида и 31,5 ч. тетрагидрофурана добавляют 0,7 ч. И,И-дистилэтанамина.Смесь охлаждают в ледяной бане и покаплям добавляют в нее раствор 0,72 ч фенилкарбонхлоридата в 13,5 ч, тетра. - гидрофурана (легкая экзотермическая реакция). Затем в смесь добавляют раствор карбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана. После перемешивания смеси в течение 30 мин на водяной бане в нее добавляют раствор 0.,07 ч. Фенилкарбонхлоридата в 9 ч. тетрагидрофурана, Смесь перемешивают еше 30 мин на ледяной бане и затем реакционную смесь выпивают на воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат, профильтровывают и упаривают, Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила. После охлажцения до ОоС продукт отфильтровывают и сушат в ваокууме при температуре 50 С, получают 1,3 ч,(50,57) цис-(4-амино-хло-. ро-метоксибензоил)амино-14-оксо-(1-пирролидинил)бутил 1-3-пиперидинилфенилкарбоната (соединение 84),Таким же образом получаютцис- (4-амино-хпоро-метоксибензоил)амино.1-1-2-(З-этил-оксо-имидазолидинил)этил3-пиперидизн нилфенилкарбонат (соединение 85);цис-(4-амино-хлоро-метоксибензоил)амина-2-метил-(1-пирролидинилкарбонил)-амино 1 этил 1-3- пиперидинилфенилкарбонат (соединение 86).П р и м е р 17, В перемешиваемый и охлаждаемый (ледяная баня) раствор 3 ч. цис- (4-амино-хлоро-метоксибензоил)амино-2-(3-этил- оксо-имидазолидинил)этила-пиперидинилфенилкарбоната в .135 ч. тетрагидрофурана добавляют раствор 64 ч. пирролидина в 27 ч, тетрагидрофурана, Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду. Полученный продукт экстрагируют ди-, хлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, отфильтровывают и упари-вают. Остаток кипятят в смеси 2,2 - оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и подвергают кристаллизации из ацетонитрила при температуре 0 С.о Продукт снова отФильтровывают и сушат в вакууме при температуре 50 С,ь получая 1,95 ч, (662) цис4-1(4-амино-хлоро-метоксибензоил) амино - 1-2-(3-э тил-окс о-имида з олидинил) -этил-3-пипериди нил 1 -1-пирролидинкарбоксилата, т.пл. 214,5 С (соединение 87).