Способ получения производных 1, 3, 8-триазаспиро-4, 5-декан4 она

595947; 688438Олублико оеударетвеииый комите СССР по дел,ам изобретеиий и открытий(088 а опубликования опт 5,04.7 Артур КаллисонИнк. Заявитель ретение относитс ия новых соедине логической актив огут найти приме то соедиченг аключается й формулы к способу ий, обладаюостьюг ко ение в вете 5, д"Вгг ия етилирова одействие имеющими,п формальде амином взаим стен методции Маннихас соединенияматом водорода1 лкил) г г с соеди где У - водород или СН -Нподвергают взаимодействиюнением формулы0 ой реакции, чения произ - 14, 5 -дека ванный на иэвестаемый способ пол1,3,8-триаэаспиробщей формулы г - гг/ )1 идам или параг 1 гоорганического ер метанолапр альде среде-алкил ан О, - СН-ОН ид, галоид,локси-, С)-Сгруппа, С .ил;2; и -0 или ия, гполуч Н - водо С,1 -С -алк а но С -С,-алкилти игпи трифторме гв - 1 или-СН - ,ратируние 1 -лять,и солей Иэо получе щих би торые ринари Иэв по реа аминов вижный гидом Осн предла водныхДополнительный к патенту Иностранцытольд Ричард Вогт и ДэвидСША)ЪИностранная фирмЕ.Р. Сквибб энд С(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3, -ТРИАЗАСПИРО-г 4,5-ДЕКАН-ОНА а также с форммальдегидом врастворителя,0-100 С.Целевой проделяют или восчения соединенЕсли нужнодукт, Где Еновления дегидВосдтановлеможно осуществ где Е-;:С=-0лияают до ие Е - -СН - Оть целевойпродукт воют+ок осоединенапримрр гвыделяют хлоргидрат (0,19 г),т.пл. 262-265 С.П р и м е р 30, Хлоргидрат 2-(диметиламино) -метил)-7-фтор,4-дигидро(2) -нафталенона (1:1)7-Фтор- Ф-тетралон (12,8 г), хлоргидрат диметиламина (7,9 г), параФормальдегид (4,8 г) и концентриро-, .ванную соляную кислоту (0,2 мл) нагревают в этаноле с обратным холодильником на паровой бане 1,5 ч. Теплыйраствор разбавляют ацетоном (100 мл), 16в результате чего смесь затвердевает. Твердый продукт переносят в горячий 95-ный этанол (50 мл), разбав- .ляют ацетоном (200 мл), осадок от"Фильтровывают и сушат в вакууме при щ50 С в течение 3-4 ч. Получают 81 гпродукта, т.пл. 175-177 С.После перекристаллизации 6,0 гпродукта получают 4,0 г чистого целевого соединения, т.пл. 181-183 С.Фенил-(7-Фтор"1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро,5)-декан-онХлоргидрат 2-(диметиламино)-местил)-7-фтор,4-дигидро(2 Н)-нафталенона (1:1) (5,0 г) и 1-фенил,3,8"(11,0 г) в метаноле (240 мл) охлаждают на ледяной бане и обрабатывают в течение 20 мин боргидридомнатрия (6,6 экв.) в воде (58 мл),нагревают до комнатной температуры,перемешивают в течение 48 ч, разбавляют смесью льда с водой (ФЬО мл),перемешивают 30 мин и отфильтровы"вают осадок. После сушки его в вакууме при 80 С получают целевое соединение, т,пл. 210-212 С. Фильтрат экстрагируют хлористым метиленом(500 мл) и получают еще 4,3 г сырогопродукта.5,0 г 1-фенил-(7-фтор,2,3,4-тетрагидро-окси"нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро,5)-декан-она порциями добавляют к уксусной кислоте (29 мл), содержащей20 об,В серной кислоты, и перемешивают 16 ч при комнатной температуре,нагревают ьа паровой бане 5 мин ивыливают в 400 мл смеси льда с водой,перемешивают 10 мин и нейтрализуюттвердым бикарбонатом натрия. Полу.ченный смолообразный продукт экстрагируют хлористым метиленом, экстрактсушат над безводным сульфатом натб 5 656519 20"рия, фильтруют, выпаривают и получают свободное основание (4,1 г),Сырое свободное основание перено.сят в горячий этилацетат (100 мл),охлаждают, обрабатывают 3,3 н, эфир=ным раствором хлористого водорода:(3,4 мл, 1,2 экв.) и перемешивают16 ч, Полученную суспензию нагреваютна паровой бане 5-10 мин, Фильтцуютв горячем состоянии. Сырой хлоргидрат переносят в абсолютный этанол(400 мл), .обрабатывают активированным углем;.Фильтруют и выпариваютдо 200 мл. При охлаждении получают,1,57 г целевого соединения, т.пл. 268269 С,П р и м е р 32 Хлоргидрат 7-хлбр 2-(диметиламино) -метил)-3,4-дигндро-(2 Б)-нафталенона (1:1)7-Хлор-К-тетралон (15,0 г),хлоргидрат диметиламина (8,75 г),параформальдегид (3,25 г) и 95%-ныйэтанол (17,5 мл), содержащий концентрированнув соляную кислоту (0,2 мл),нагревают на паровой бане 2 ч. Теплый раствор переносят в широкогорлуюколбу, разбавляют ацетоном (200 мл)и выдерживают при комнатной температуре несколько часов, Образовавшиеся кристален перекристаллизовнвают ив смеси ацетон - этанол и получают 10,7 г целевого соединения,т.пл. 169-176 С.1-Фенил-(7-хлор,2,3,4-тетрвгидро-оксо-нафтленил)-метил)- -1,3,8-триазаапиро,5)-декан-онЖлоргидрид 7-хлор-(диметиламино) -метил) -3,4-дигидро(2 Н) -нафталенона (1:1) (9,0 .г), 1-фенил,3,8-триазаспиро,5)-декан-он (7,6 г)и абсолютный этанол (200 мл) и нагре"вают на паровой бане до полного растворения, перемешивают при комнатнойтемпературе в атмосфере азота 16 ч,осадок промывают абсолютным этанолом(10,0 г) сусаендируют в абсолютномэтаноле (2 ОО мя) и обрабатывают избытком эфирного раствора хлористоговодорода. Получают 10,1 г хлоргидрата, т.пл, 187-190 С; после перекристаллизации т.пл. 260-262 С.П р и м е р 33. транс-Фенил-(З-хлор,2,3,4-терагидро-окси-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро,5) - цекан-онК суспензии хлоргидрата 1-фенил-(7-хлор,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил)-метил)-.1,3,8-триазаспиро, 5)-декан-она (9,0 г)в метаноле (200 мл) прикапывают раствор боргидрида натрия (3,7 г) в во6565 де (25 мл) при охлаждении, перемешивают 16 ч при комнатной температурев атмосфере азота, разбавляют водойи экстрагируют хлористым метиленом,сушат и выпаривают экстракт, обрабатывают остаток абсолютным этаноломи получают 6,4 г целевого. соединения, 5т.пл. 248-249 С,П р и м е р 34, 1-фенил-(7-хлор,4-дигидро-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан"4-он 30транс-фенил-(7-хлор,2,3,4-тетрагидро-окси-нафталенил) --метил 1-1,3,8-триазаспиро,5-декан-он (4,0 г) порциями добавляютк уксусной кислоте (25 мл), содержащей 20 об. серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре втечение 16 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 минна паровой бане, охлаждают и выливают на 200 г льда. После подщелачивания твердым бикарбанатом натрияреакционную смесь экстрагируют хлористым метиленом, экстракт выпари.вают, сушат, остаток (2,3 г) перекристаллизовывают из абсолютного этанала. Выход 1,6 г, т.пл. 191-192 С,Хлоргидрат 1-фенил-(7-хлор-,3,4-дигидро-нафталенил) -метил 1 -(1,6 г) в абсолютном этаноле (100 мл)обрабатывают избытком эфирного раст 35вора хлористого водорода. Осадокперекристаллизовывают из метанола,Выход 1,4 г, т.пл. 274-275 С.П р и м е р 35. Хлоргидрат 2 - (диметиламино)-метил 1-3,4-дигидро,7-диметил(2 Н)-нафталенона (1:1) 40 Смесь 6,7-диметил- с,-тетралана(6,0 г), параформальдегида (2,2 г) и95-ного этанола (12 мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (15 мл), нагревают на паровой бане 3 ч, Добавляют 95-ный этанол(20 мл), охлаждают, кристаллическуюмассу промывают абсолютным этанолом 50и получают 11,5 г продукта, т.пл. 204205 С,1-фенил-(1,2,34-тетрагилро,7-диметил-акса-нафталенил) --она (13,1 г, 92-ный) и абсолютногоэтанола (250 мл) нагревают на паровой бане 1 ч, энергична перемешивают1 Ф ч, осадок промывают абсолютнымэтанолом и получают 17,6 г продукта,т,пл, 182-183 С. 65 19 22Хлоргидрат 1-Фенил-(1, 2, 3, 4- -тетрагидро-б,7-диметил-оксо- -нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро"4,51-декан-она1-Фенил"8-(1,2,3,4-тетрагидра- -6,7-диметил-оксо-нафталенил) - -метил 1-1,3,8-триазаспиро,5-декан-ан (15,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), перемешивают 1 ч при комнатной температуре, фильтруют и получают 14,7 г хларгидрата, т. пл. 260-26 2 О СП р и м е р 36, транс-фенил- - (1,2,3,4-тетрагидро-б,7-диметил- -окси-нафталенил)-метил,3,8- -триазаспира,51-декан-онСуспензию хларгидрата 1-Фенил- - (1,2,3,4-тетрагидра-б,7-диметил- -акси-нафталенил)-метил,3,8- -триазаспиро,51-декан-она (1:1) в метаноле (200 мл) обрабатывают раствором боргидрида натрия (Зр 8 г) в ваде (40 мл). Боргидрид прикапывают при охлаждении. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленам, экстракт сушат, выпаривают и обрабатывают остаток абсолютным этаналом. Выход 6,6 г, т.пл. 232 в 33 С. П р и м е р 37, 1-фенил-(3,4- -дигидро-б,7-диметил-.нафталенил) - -метил 1-1,3,8-триазаспиро,5-декан-онтранс-фенил-(1,2,3,4-тетра- гидро-б,7-диметил-окси-нафталенил) -метил,3,8-триазаспиро,5 - -декан-он (4,0 г) порциями добавляют к.уксусной кислоте (25 мл), содержащей 20 об. серной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 26 ч (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровой бане, охлаждают выливают на 200 г льда и;подщелачивают твердым бикарбонатам натрия. Полученную смесь экстрагируют хлористым метиленам,. сушат экстракт, выпаривают, остаток (2,7 г) перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают 2,1 г продукта, т,пл. 227-228 С. Хларгидрат 1-фенил-(3,4-дигидра- -6,7 - диметил-нафталенил)-метил- - 1,3,8-триазаспиро,5-декан-она (1 1)1-фенил-(3,4-дигидра,7-диметил-нафталенил)-метил 1-1,3,8-(рназаспира,5-декан-ан (2,1 г) в абсолютном этаноле (100 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода, перекрксталлизавывают осадок из метанола. Выход 2,1 г, т.пл, 76-277 С,П р и м е р 38, Хлоргидрат 2- - (диметиламино)-метил - 3,4-дигидро- -7-метакси(2 К)-нафталенана (1:1-1,3,8-триазаспиро,5-декан-онСмесь хлоргидрата -(диметиламино)-метил,4-дигидро-метокси - 1(2 Н)-нафталенона (1:1) (15,0 г),1-фенил,3,8-триаэаспиро,5 -декан-она (13,0 г) и абсолютного этанола (250 мл) нагревают на паровой Обане до полного растворения, перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, осадок промывают абсолютным этанолом. Выход16,7 г. 15Хлоргидрат 1-фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-метокси-оксо-нафталенил) -метил -1,3,8-триазаспиро - 4,5-декан-она (1:1)Суспензию 1-фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-метокси-оксо-нафталенил).-метил,3,8-триазаспиро - 4,5-декан-она в абсолютном этаноле обрабатывают небольшим избыт.ком эфирного раствора хлористого во-дорода, охлаждают и получают целевое соединение, т,пл. 198-200 С.П р и м е р 39, транс-Фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-окси-метокси-,2-нафталенил) -метил,3,8-триазаспиро,5-декан-она (1:1) 30Суспензию хлоргидрата 1-фенил- (1,2,3,4-тетрагидро-метокси-оксо-.2-нафталенил) -метил,3,8-триазаспиро,5-декан-она (1:1)(10,0 г) в метаноле (150 мл) охлаж-35дают льдом и обрабатывают растворомборгидрида натрия (4,5 г) в воде(25 мл), добавляемым пО каплям, перемешивают 60 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой и экстрагируют хлористымметиленом. После выпаривания высушенного экстракта получают сырой продукт, который обрабатывают абсолютным этанолом. Выход 8,1 г, т.пл. 216- 45218 С.П р и м е р 40. 1-Фенйл-(3,4 --метил -1, 3, 8-триазаспиро, 5 -декан-он (5,0 г) порциями добавляютк уксусной кислоте (25 мл)содержащей 20 об.% серной кислоты, перемешивают 16 ч при комнатной температуре (защита от влаги трубкой с осушителем), нагревают 5 мин на паровойбане, охлаждают, выливают на лед,подщелачивают твердым бикарбонатом 60натрия и экстрагируют. хлористым ме-тиленом. После выпаривания экстракта.твердый остаток обрабатывают смесьюабсолютный этанол - эфир (1:1) и получают 3,0 г целевого продукта,т.пл. 184-186 ОС,Хлоргидрат-Фенил-(3,4-дигидро-метокси-нафталенил) -метил - -1,3,8-триазаспиро,5 -декан- -она (1:1)Суспензию 8-(3,4-дигидро-метокси-нафталенил) -метил)-1,3,8- -триазаспиро,5-декан-она (2,1 г) в абсолютном этаноле (200 мл) обрабатывают избытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждаютв холодильнике, перекристаллизовывают из большого объема метанола и получают 1,9 г продукта, т.пл. 254-256 С.Л р и м е р 41. Инден-карбоновая кислотаИнден (29,0 г) добавляют при перемешивании к раствору хлорсульфонилизоцианата (35,4 г) в эфире (75 мл), энергично перемешивают 1 ч, твердый продукт промывают смесью эфир - циклогексан (1:1) и получают 48,2 г продукта, т.пл. 85-88 С. Этот продукт (35,0 г) порциями при охлаждении добавляют к 50 мл воды,обрабаты-. вают 75 мл б н. соляной кислоты и. после нагревания с обратным холодильником в течение 1 ч и перекристаллизации из абсолютного этанола получают 15,1 г продукта, т,пл, 229- 235 С.1-Фенил-(1 Н-инден-карбонил) - -1,3,8-триазаспиро,5-декан-онИнден-карбоновую кислоту (12,8 г) растворяют в безводном ТГФ (300 мл), охлаждают до 0 С, обрабатывают метилморфолином (40 кацель), триэтиламином (12 мл) и этиловым эфиром хлор- муравьиной кислоты (8,6 г) и перемешивают в течение 30 мин. К этой смеси добавляют суспензию 1-фенил,3,8- -триазаспиро,5-декан-она (20,0 г) в безводном ТГФ (200 мл), перемешивают 30 мин при 0 С, нагревают до комнатной температуры и перемешивают 16 ч. Отфильтрованный твердый осадок промывают ТГФ, фильтрат выпаривают, полутвердый остаток растворяют в хлороформе, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и выпаривают.1-Фенил-(1 Н-инден-илметил) в . -1,3,8-триазаспиро,5 -декан-онСырой 1-фенил-(1 Н-инден-карбонил) -1,3,8-триазаспиро,5-декан- -4-он (11,4 г) растворяют в безводном пиридине (250 мл), обрабатывают боргидридом натрия (6,0 г) и нагревают 16 ч с обратным холодильником в атмосфере азота. Затем пиридиновый раствор охлаждают, выливают в 2 л смеси льда с водой, перемешивают 1 ч, отфильтровывают осадок растворяют его в хлороформе и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия.При выпаривании высушенного хлороформного раствора получают сырой твердый продукт, хроматографируют его на силикагеле с применением этилацетата, затем хроматографируют,при высоком давлении со смесью этилацетат26что соединение общей Фор 0 де У -одверг ением а также с формальдегидом или параформальдегидом в среде органическорастворителя при 0-100 С, целевой-она , продукт, где Е - С=О, выделяют илщ восстанавливают до образования продукта формулы , где Е - -СН-ОН,или полученный при этом продукт повергают дегидратации для образованпродукта формулы 1, где Е в . -СН=.Приоритет по признакам:И 1 14;07.75 при Е - -СН=;В - водород, галоид, окси-, алханокси-, алкокси-, С 4, -алкилтиогрупа, С -Со -алкил или трифторметил;в - 1 или 21 и - 0 или 120,05.76 приЕ - С=О, -СН-ОНИсточники информации, принятЮевнимание при экспертизе:1. Вейганд - Хильгетаг. Мили эксперимента в органическойс я 35 1968, с. 785,зобретен рмул производных,5)-декан особ получе -трназаспир Формулы 1,3общеС =О, -СН-Оводород, галканонлокслкилтиогрупфторметил;1 или 2 уолей, о т л где 2С-С 4 -или трШ или -С С, -С 4 С-С Укоксикил етоды химии- 0 илич ающи и оставитель Г. Мехоед М.Петко а И ктор Т. Шаргано тор Е, Дичинс Ткраж 512 ИИПИ Государственного по делам изобретений 3035, Москва, ХРаушакаэ 1582/53 ноеСССРийдПодпи омитет откры ая набктная, 4 илиал ППП фПатент, г. ужгород, у 25 656519 гексан и получают 1,3 г целевого сое- тем, цинения, т.пл. 184-186 С. мулы Хлоргидрат 1-Фенил-(1 Н-инден- -илметил) -1,3,8-трназаспиро, 5- -декан-она1-Фенил-(1 Н-инден-илметил)"1- -Фенил,3,8-триазаспиро,5)-декан-он (1,2 г) в абсолютном этаноле (100 мя обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв), охлаждают, перекристаллизовывают из абсолютного этанола и получают 1,1 г целевого соединения, т.пл. 264-2660 С.(Мл одород нли СН -И-(алкнл)2 2) т взаимодействию с соеди- рмулыобработке указанных соединений (или их галоидводородных солей) боргидридом натрия в низшем спирте в качестве растворителя и при желании в присутствии воды. Другой способ основан на взаимодействии соединения формулы 1 (или его галоидводородной 5 соли) с газообразным водородом в присутствии катализатора, например палладия или окиси палладия, в растворителе, например в воде, низшем спирте или эфире. таком, как тетрагидро- Ю фуран (ТГФ) чли диоксан.К другим химическим восстановителям, применяемым в процессе, относятся триалкилборгидриды лития и диалкилбораны, 15 Дегидратацию соединений Формулы 1,. где Е - -СН-ОН, обычно осуществляют в присутствии минеральной кислоты, например соляной или серной, или такой сильной органической кислоты, как и-толуолсульфокислота или метансульфокислота.Дегидратацию можно проводить в присутствии серной кислоты и органического растворителя, такого, как уксусная кислота, при 0-100 С в течение 0,5-48 ч.Соединения Формулы 1, где Е -ъС=О, содержат.по крайней мере один асимметрический атом, углерода атом угле-З 0 рода, к которому присоединена (1. - -арил,3, 8-триазаспиро-де- кан-он)-метильная группа 1. Они существуют в виде рацемических смесей Й-, 6 - изомеров. 35Соединения Формулы 1, где Е -СН-ОН, содержат по крайней мере два асимметрических атома углерода атом углерода, к которому присоединен гидроксил, и атом углерода, к кото рому присоединена (1-арил,3,8-триазаспиро,51 -декан-он) -метильнаягруппа 1.Они существуют по крайней мере в .четырех оптически активных Формах или 45 по крайней мере в виде двуА рацемических смесей Й-, 8- изомеров, т.е, Й-, 6-формах транс- и цис-диастереомеров.Соединения Формулы 1, где Е - -СН-ОН, существуют в виде смесей диастереомеров и рацемических смесей. Их можно разделить на цис- и трансизомеры известными способами, например фракционированной кристаллизацией и/или хроматографией. Кроме то го, как показано в примерах, контролируя условия реакции при восстановлении по Манниху основного кето- на, можно получить цис- или тран диастереомеры. Рацемические смеси 60 также можно разделять на энантиоме-, ры хорошо известными способами, например фракционированной кристаллизацией Й- или 8 -тартратов, малеаРтов манделатов, М-ацетилфенилалани 65 натов или камфорсульфонатов с последующим превращением диастереомерных солей,в свободные энантиомеры.Предпочтительными являются соединения формулы 1, где и - 1.Кроме того, к предпочтительнымсоединениям относятся те, у которыхи - 1, щ - 1, а также те, у которыхщ - 2,П р и м е р 1. Хлоргидрат 2;(диэтиламино) -метил 1 -3,4-дигидро(2 Р) --нафталенона (1:1)Ф,-Тетралон (292 г), хлоргидратдиэтиламина (240 г) и 37-ный водныйраствор формальдегида (220 г нагревают на паровой бане при перемешивании в течение 1 ч, охлаждают до25 С и промывают 3 х 120 мл эфира.Водный слой подщелачивают концентрированным раствором хлористого аммония и экстрагируют хлороформом.Хлороформ удаляют в вакууме, остатокрастворяют в эфире, раствор обрабатывают избытком эфирного растворахлористого водорода и получают нерастворимую смолу, После декантирования эфира смолой царапают по стенкам стакана для инициирования. медленной кристаллизации, выдерживают втечение ночи до окончания кристаллизации, измельчают в порошок, промывают минимальным количеством этанола, Фильтруют, остаток на фильтремедленно смешивают с эфиром, Фильтруют, твердый продукт сушат в течение 4 ч при 25 С/0,1 мм рт.ст. Выход200 гт.пл 127-135 С в зависимостиот скорости нагревания.1-Фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил) -метил 1 -1,3,8-триазаспиро,51-декан-онХлоргидрат 2-(диэтиламино)-метИл 1 -3,4-дигидро(2 Н) -нафталенона(6,9 г) и 1-фенил,3,8-триазаспиро - 4,51-декан-он (6,0 г) растворяютв метаноле (75 мл) при кратковременном нагревании, перемешивают при комнатной температуре 16 ч, осаДок отфильтровывают, промывают этанолом исушат при 80 С в вакууме. Выход8,58 г, т.пл. 170-173 С.П р и м е р 2. Хлоргидрат 1-фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспиро,51-цекан-она (1:1).1-Фенил-(1,2,3,4-тетрагидро"(8,58 г) дигерируют горячим этаноломи растворяют в горячем диоксане,фильтруют, охлаждают, добавляют соляную кислоту и эфир, дигерируют горячим этанолом и суша при 80 С ввакууме. Получают 5,85 г целевогосоединения, т,пл. 190 С, которое отверждается и плавится при 260-261 С1-Фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил) -метил -1,3,8-триазаспиро,5-декан-он (50 г)суспендируют в метаноле (100 мл) иобрабатывают в течение 20 мин избытком боргидрида натрия, растворенногов воде (25 мл). Перемешивают при камватной температуре 15 ч, разбавляютводой (200 мл), перемешивают 30 мин,Фильтруют, осадок перекристаллизонынают из абсолютного этанала и получают 3,8 г изомерно чистого вещества, 1 От.пл. 240-242 С.П р и м е р 4. Хлоргидрат 1-фенил-(транс,2,3,4-тетрагидро-окси-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан-она (1:1) 151-Фенил-(транс,2,3,4-тетра- гидро-окси-нафталенил) -метил- -1,3,8-триазаспиро,5-декан-он(3,7 г) суспендируют в абсолютномэтаноле (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода(1,2 экн.). Полученную смесь,цигерируют на паровой бане 10 мин, охлаждают на ледяной баке, фильтруют.Выход 8,7 г, т.пл. 248 в 249.П р и м е р 5. 1-Фенил-(цис,2,3,4-тетрагидро-окси-нафталенил)-метил,3,8-триазаспира,5- -декан-он1-Фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил)-метил,3,8- ВО(2 1 экв.), предварительно охлажденУоному до -78 С, н атмосфере аргана.Полученный раствор перемешивают 16 чопри комнатной температуре, при 0 Собрабатывают 15 мл 3 И раствора гидроокиси натрия и добавляют 15 мл 4030-ного раствора перекиси водорода.Водный слой насыщают карбонатом калия, отделяют, органический слой выпаривают, остаток растворяют в хлористом метилене, промывают водой,сушат, выпаривают, остаток перекристаллизовынают из смеси хлористый метилен - гексан и получают 4,2 гизомерно чистого целевого соединения1 апла 204 205 СП р и м е р б. Хлоргидрат 1-фе- .нил-(цис,2,3,4-тетрагидро-окси-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан-она (1:1)1-Фенил-(цис,2,3,4-тетрагид"ро-окси-нафталенил)-метил,3,8- 55-триазаспиро,5-декан-он (4,0 г)перемешйнают с эфиром, обрабатываютизбытком эфирного раствора хлористого водорода и охлаждают 16 ч. Выход3,9 г, т.пл, 254-255 С,60П р и м е р 7. 1-фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-б-метокси-оксо-нафтаденил) -метил -1,3,8-триазаспиро - 4,5-декан-онРастворы 2-(диметиламино) -метил --3,4-дигидро-б-метокси(2 Н)-нафталенона (5,6 г) в теплом абсолютном этаноле (100 мл) и 1-фенил,3,8-триазаспиро,5-декан-.она (50 г) н теплом абсолютном этаноле (75 мл) смешиВают, нагревают с обратным холодильником15 мин и перемешивают прикомнаткой температуре 16 ч, Полученный осадок отфильтровывают и получаютйцелевое сбединение, т.пл. 177-179 С.П р и м е р 8. Хларгидрат 1-фенил-(1,2,3,4-тетрагидра-б-метокси-,-1-оксо-нафталенил) -метил 1,3,8-триазаспиро,5-декан-она (1:1)1-Фенил-(1,2,3,4-тетрагидра-б-метакси-акса-нафталенил)-ме"тил,3,8-триазаспиро,5)-декан"он (6,0 г) танко измельчают исмешивают .с абсолютным этанолом(200 мл). При ОС прикапынают раствор хлористого водорода в этаноле(1 экв.), перемешивают при комнатной температуре 15 мин, нагреваютна паровойбане 10 мин и в течение2 ч охлаждают да камчатной температуры. Твердый продукт Чзомынают абсолютным этанолом и сушат в вакууме.Выход 5,2 г, т.пл. 203-204 ОС,И р и м е р 9, 1-Фенин-(транс,2,3,4-тетраГидра-акси-б-метокси 2-нафталенил)-метил,38-триазаспира,5-декан-ан1-Фенил-(1,2,3,4-тетрагидро-б-метокси-оксо-наФталенил)-метил,3,8-триазаспиро-(4,53-декан-он (4,0 г) смешивают с метанолом (150 мл), нрикапынают избытокборгидрида натрия, растворенного вводе (15 мл), перемешивают при комнатной температуре 16 ч, отделяюттвердое вещество, промывают его метанолом и дважды перекристаллизонывают из абсолютного этанола., Выход3,0 г, т.тл. 219-220 С.Н р и и е р 10. Хлоргидрат 1-фенил-(транс,23,4-техрагидро-окси-б"метокси-нафталенил)-метил,8-триазаспиро,5-декан-она1-Фенил-(транс,"2,3,4-тетрагидро-окси-б-метокси"нафталенил) --метил -1, 3,8-триазаспиро-(4, 5 -декан-он (2,5 г) суспендируют в безводном эфире (100 мл) и обрабатываютэфирным раствором хлористого нодара"да (1 экн,), перемешинают при комнатной температуре 1 ч, охлаждают,промывают осадок эфиром и получают2,4 г целевого соединеният.нл, 258260 С.П р и и е р 11. 1-Фенил-цис,2,3,4-тетрагидро-окси-б-метокси-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5 -4-онРаствор 1-Фенил-(пис, 2, 3, 4-тетрагидро-б-метокси-оксо-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан-она (5,4 г) н безводном ТГФ(2,1 экв.), предварительно охлажденному до -78 С, н атмосфере аргона.Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, при 0 С обрабатывают 15 мл3 М раствора гидроокиси натрия и добавлявт 15 мл ЗОВ-ного раствора перекиси водорода. Водный слой насыщают карбонатом калия, органическийслой выпаривают, остаток растворяют в 5хлористом метилене, промывают водой, сушат, выпаривают дважды, перекристаллизовывают остаток из смеси(1;1)Суспензию 1-фенил-(цис,2,3,4-тетрагидро-окси-б-метокси-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро - 4,5-декан-она .(2,5 г) в безводном эфире (100 мл) обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода(1 экв.), перемешивают при комнатнойтемпературе 1 ч, охлаждают, осадокпромывают эфиром и получают 2,1 гоцелевого соединения, т.пл. 243-244 С.П р и м е р 13. Хлоргидрат 2 - (диметиламино)-метил)-5,6-диметокси-инданона (1:1), 5,6-Диметокси-инданон (5,0 г), 30параформальдегид (1,6 г) и хлоргидрат диметиламина (2,7 г) суспендируютв 15 мл абсолютного этанола, обрабатывают концентрированной солянойкислотой (0,43 мл), нагревают с обратным холодильником 7 ч, охлаждают,разбавляют ацетоном (100 мл), пере.мешивают 10-15 мин и осадок отфильторовывают, Выход 4,0 г,т.пл. 178-180 С.8-(2,3-дигидро,б-диметокси-оксоН-инден-ил) -метил 1 -1-Фенил,3,8-трийзаспиро,5-декан-онХлоргидрат 2-(диметиламино)-метил 1-5,б-диметокси-инданона (1:1)(400 мл), фильтруют в горячем состоянии,.фильтрат выпаривают наполовину,охлаждают и обрабатывают растворомхлористого водорода в диоксане(1,2 экв.). Раствор разбавляют эфиром(200 мл), охлаждают, осадок обрабатывают кипящим абсолютным этанолом(50 мл) охлаждают и фильтруют, Выход 1,68 г, т.пл. 210-211 С.65 656519 8П р и и е р 15. транс-(2,3-Дигидро-окси,6-диметоксиЙ-инден-ил) -метил 1 -1-фенил, 3,8 триазаспиро,51-декан-онХлоргидрат-(2,3-дигидро,6-диметокси-оксоП-инден-ил)- -метил 1-1-фенил,3,8-триазаспиро,5-декан-она. (1:1) (20,0 г,тонкоизмельченный) суспендируют,вметаноле (400 мл), охлаждают льдоми прикапывавт избыток боргидрида натрия, растворенного в воде (75 мл).Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, разбавляют водой (400 мл),экстрагируют хлористым метиленом,сушат, выпаривают экстракты в вакууме, перекристаллизовывают остаток изабсолютного этанола и получают 13,3 гизомерно чистого целевого соединения, т.пл. 189 в 1 С.П р и м е р 16. 1-Фенил-цис,2,3,4-тетрагидро-окси-б-метокси-нафталенил) -метил -1,3,8-триазаспиро,51-декан-он и 1-Фенил- (транс,2,3,4-тетрагидро-оксй-б-метокси-нафталенил) -метил 1 -(5,0 г) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в диоксане (200 мл), содержащем окисьплатины (1,0 г). К реакционной смесидобавляют каталитичес:кое количествотреххлористого железа. После поглощения теоретического количества водо"рода реакционную смесь фильтруют, выпаривают и получают смесь транс- ицис-изомеров (2:1).При фракционированной кристаллизации (несколько раз) из абсолютногоэтанола получают в виде осадка 2,7 гменее растворимого целевого трансизомера, т.пл. 219-220 С.Фильтраты, оставшиеся после выделения тра.нс-изомера, выпаривают ифильтруют для удаления остатка трансизомера. Маточный раствор выпариваютдо минимального объема и получают1,1 г сырого целевого цис-изомера,(30 мл) обрабатывают уксусным ангидридом, (15 мл), перемещивавт в течение б ч при комнатной температуре,выливают в 400 мл смеси льда с водойи перемешивают 1 ч. Водную суспензиюэкстрагируют хлористым метиленом,промывают насыщенным водным растворомбикарбоната натрия, сушат, выпаривают,к остатку в виде сиропа добавляют толуол, растворяют в 75 мл ацетона и(1 экв.), растворенной в 50 мл ацетона, Осадок перекристаллизовывают изацетона и получают 3,6 г малеата,т,пл. 213-214 С.П р и м е р 18, 8-(3,4-Дигидро-нафталенил) -метил "1-фенил,3,8-триазаспиро,5-декан-он и егохлоргидратМетод 18-(3,4-Дигидро-нафталенил)-метил-фйнил,3,8-триазаспиро,5 - (О(10,0 г) добавляют небольшими порциями при энергичном перемешиваниии 25 С к уксусной кислоте (60 мл),содержащей 20 об. серной кислоты.Полученный светло-коричневый растворперемешивают 16 ч (защита от влагитрубкой с осушителем), слегка нагревают на паровой бане в течение 5 мин,выливают в смесь льда с водой, нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. После выпаривания высушенного экстракта 25и обработки остатка эфиром получают7 4 г (78) чистого бесцветного проУодукта, т.пл. 205-206 С.Хлоргидрат 1-фенил-(3,4-дигидро-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан-онаТонкоизмельченный полученный вышепродукт (6,0 г) смешивают с абсолютным этанолом (250 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (59 мл, 3,3 н. раствор, 20 ный Избыток). Реакционная смесь становится прозрачной, и при охлажденииее в холодильнике получают 5,8 г-декан-онСмесь хлоргидрата 1-фенил- (транс,2,3,4-тетрагидро-окси-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан-она (1:1) (5,0 г),уксусной кислоты (25 мл) и моногидрата и-толуолсульфокислоты (0,5 г) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота и горячийраствор выливают на лед (200 г). Подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают экстракт водой, сушат,выпаривают, остаток (4,1 г, 86) перекристаллизовывают из смеси этилацетат - эфир и выделяют продукт,бесцветные пластинки, т.пл, 205206 С.Хлоргидрат 1-фенил-(3,4-дигвдро-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан-онаКристаллический продукт, полученный ранее (2,0 г), суспендируют65 в абсолютном зтаноле (75 мл), обрабатывают 3,3 н. раствором хлористого водорода в этаноле (4,0 мл), прозрачную смесь охлаждают в течение ночи и получают 2,1 г целевого соединения, белый кристаллический порошок, т,пл. 262-263 С.Метод 33,4-Дигидро-хлорметнлнафталинВ колбу на 1 л, снабженную капельной воронкой и холодильником с трубкой с осушителем, загружают параформальдегид (8,0 г) и концентрированную соляную кислоту (275 мл), нагревают на масляной бане (90 С) в течение 10 мин при перемешивании, прикапывают дигидронафталин (43,0 г, 75-ный технический продукт) в течение 15 мин, энергично перемешивают 4 ч при 90 С, охлаждают и разбавляют водой (175 мл). Выделившееся масло экстрагируют эфиром, экстракты нейтрализуют раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают и полу- . чают желтую жидкость. При фракционированной перегонке выделяют 22,1 г (50) целевого соединения, т.кип. 98- 101 С/1,4. мм рт.ст.1-Фенил-(3,4-дигидро-нафталенил) -метил,3,8-триазаспиро,5 - -декан-онСмесь 1-фенил,3,8 триазаспиро - 4,5-декан-она (5,0,г), 3,4-дигидро-(хлорметилнафталина) (3,8 г) и порошкообразного карбоната натрия (3,4 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов йода, нагревают при энергичном перемешивании в течение 14 ч с обратным холодильником в атмосфере азота, охлаждают хлористым метиленом (100 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, продукт растирают с эфиром (100 мл), полученное желтое вещество хроматографируют на короткой колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат - гептан (3:1) и получают 4,7 г (60) чистого свободного основания, т.пл. 205-206 С.Метод 41-(3,4-Дигидро-нафталенил)-метил-анилинизонипекотамидСмесь 2-аналинизонипекотамида (5,5 г), 3,4-дигидро-хлорметилнафталина (4,0 г) и порошкообразного карбоната натрия (3,5 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов иода, нагревают при энергичном перемешивании с обратным холодильником в течение 14 ч в атмосфере азота, охлаждают, разбавляют хлорис - тым метиленом (100 мл) и фильтруют. Фильтрат выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл).1-Фенил-(3,4-днгидро-нафталенил).-метил-1,3,8-триаза"пиро - 4,5-декан-онСмесь 1 в (3,4-дигидро-нафталенил)-метил-анилинизонипекотамила (5,0 г) и Формамида 18,0 г) нагревают 12 ч при 170 С, охлаждают,разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушатнад сульфатом натрия, выпаривают,обрабатывают остаток этилацетатом.Метод 51-(3,4-Дигидро-нафталенил)-метил-анилинизоникотамидСмесь 1 в (3,4-дигидро-нафталенил) -метил-анилинизонипекотамида(60,0 г) нагревают 10 мин при 70 С, рперемешивают при комнатной температуре 1 ч, выливают в смесь льда сводой, подщелачивают гидроокисьюаммония и экстрагируют хлороформом.Сконцентрированный экстракт сушати обрабатывают бензолом.8-(3,4-Дигидро-нафталенил) -(6,0 г), триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты (3,0 г), толуола(30 мл) и ледяной уксусной кислотыс (1,5 мл) нагревают 38 ч с обратнымхолодильником в атмосфере азота, охлаждают, выливают в гидроокись аммония. Органический слой отделяют, сушат, выпаривают, остаток дегерируют.,бензолом, фильтруют и выпаривают.1-фенил-(3,4-дигидро-нафталенил)-метил.,3,8-триазаспиро,5-декан-онРаствор 8-(3,4-дигидро-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро - 4,5-дец-ен-она (5,0 г) в безводном ТГФ (30 мл) прикапывают к суспензии алюмогидрида лития (0,5 г) вТГФ (60 мл), нагреваютс обратнымхолодильником 16 ч в атмосфере азота, охлаждают и обрабатывают последовательно водой (1,8 мл), 15-нымраствором гидроокиси натрия (0,6 мл)и водой (1,8 мл) . Перемешивают 30 мин,фильтруют, осадок промывают хлороформом. Фильтрат промывают рассолом,сушат над сульфатом натрияи после45выпаривания получают целевое соединение.Метод б1-(3,4-Дигидро-нафталенил)-метил-оксопиперидинСмесь 4-пиперидона (2,2 г 1, 3,4-дигидро-хлорметилнафталина (4,0 г)и порошкообразного карбоната натрия(3,5 г) в толуоле (200 мл), содержащем несколько кристалликов иода, наг55ревают с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют хлористым метиленом (100 мл) и получают целевоесоединение.1(3,4-Дигидро-нафталенил)-метил-анилинизонипекотонитрилСмесь 1-(3,4-дигидро-нафталенил)-метил-оксопиперидина (24,0 г),анилина (9,3 г) и ледяной уксуснойкислоты (70 мл) охлаждают до 30 Си нагревают с раствором цианида касия (7,2 г) в воде, Перемешиваютпри комнатной температуре 16 ч,.выливают в гидроокись аммония я экстрагируют хлороформом. Органическийслой сушат, выпаривают и получают целевое соединение.1-Фенил-(3,4-дигидро-нафталенил) -метил -1,3,8-триазаспиро - 4,5-декан-онИз 1-(3,4-диглдро-нафталенил) -(10,4 г) растворяют в абсолютном этаноле (150 мл) при кратковременномнагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота16 ч, осадок отфильтровывают,вают абсолютным этанолом и сушат ввакууме.Хлоргидрат 1-(1,2,3,4 -тетрагидро-оксо-нафталенил)-метил-анилинизонипекотамида (1:1)Тонкоизмельченный 1 в (1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил) -метил-анилинизонипекотамид (5,0 г)суспендируют в абсолютном зтанолеи обрабатывают эквивалентным количеством эфирного раствора хлористого водорода, охлаждают, Фильтруют иполучают целевое соединение.1-(1,2,3,4-Тетрагидро-окси-нафталенил)-метил-анилинизонипекотамидТонкоизмельченный хлоргидрат 1-(1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил) -метил -4-анилинизонипекотамида (1:1) (5,0 г) суспендируютв абсолютном этаноле (100 мл) и охлаждают льдом. Добавляют растворборгидрида натрия (3,0 г) в воде(25 мл) перемешивают 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота.После разбавления водой (200 мл)экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт.8-(3,4-Дигидро-нафталенил)-метил-фенил,3,8-триазаспиро,5(15,0 г) прикапывают концентрированную серную кислоту (10,0 г), нагревают с обратным холодильником 2 ч,выливают на лед (50 г), подщелачивают гидроокисью аммония и зкстраги,руют хлороформом. Экстракт сушат надсульфатом натрия и выпаривают.Метод 81-(1,2,3,4-Тетрагндро-оксо-нафталенил)-метил-анилинизонипекотонитрил(10,0 г) и 4-анилинизонипекотонитрила (10,2 г) растворяют в абсолютномэтаноле (150 мл) при кратковременномнагревании, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азата16 ч, осадок отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают целевое соединение,Хлоргидрат 1-(1,2,3,4-тетрагидро-оксо-Ъ-нафталенил) -метил 1-4-анилинизонипекотонитрила (1:1)Тонкоизмельченный 1-(1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил)-метил 1-4-анилинизонипекотонитрил (5,0 г)суспендируют в абсолютном этаноле иобрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), охлаждают, фильтруют и получают целевоесоединение.1-(1,2,3,4-Тетрагидро-окси-нафталенил)-метил 1-4-анилинизонипекотонитрилТонкоизмельченный хлоргидрат 1 - (1,2,3,4-та-рагидро-оксо-нафталенил) -метил 1 -4-анилинизонипекотонитрила (1:1) (5,0 г) суспендируютв метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия(3,0 г) в воде (25 мл), переглеьжвают 15 ч при комнатной температурев атмосфере азота, разбавляют водой .(200 мл), экстрагируют хлористым метиленом, сушат и выпаривают экстракт,1-(3, 4-Дигидронафталенил) -метил 1-4-анилинизонипекотаглидСмесь 1-(1,2,3,4-тетрагидро-окси-нафталенил)-метил 1-4-анилинизонипекотонитрила (5,0 г) и 90 ной серной кислоты (60,0 г) нагревают в течение 10 мин при 70 С, перемешивают при комнатной температуре1 ч, выливают в смесь льда с водой,подщелачивают гидроокисью аммонияи экстрагируют хлороформом. Экстрактсушат, выпаривают и обрабатывают остаток бензологл.1-Фенил-(3,4-дигидро-нафталенил)-метил 1-1,3,8-триазаспиро - 4,5)-декан-он1-(3,4-Дигидро-нафталенил)-метил 1-4-анилинизонипекотамид можно превратить в целевое соединение методами 4 и 5.П р и и е р 19. Хлоргидрат 1- -фенил-(3,4-дигидро-б-метокси- -нефталенил)-метил 1-1,3,8-триазаспиро,51-декан-она (1:1)К суспензии 1-фенил-(транс 2 3 4-тетрагидро-окси-б-метоксию-2-нафталенил-метил 1-1,3,8-триазаспиро,51-декан-она (4,6 г) в этаноле (200 мл) добавляют раствор хлористого водорода в этаноле. Сначала. образуется прозрачный раствор, затем начинает выпадат. белый осадок. Смесь нагревают 15 мин на паровой бане, охлаждают и получают сырой продукт (З,б г 93), т.пл. 257259"С. После перекристаллизации выделяют 3,8 г продукта, т.пл. 264-265 С.1-фенил-(3,4-дигидро-б-метокси- -2-нафталенил)-метил)-1,3,8-триазаспиро,51-декан-анПолученный хлоргидрат (3,8 г) суспендируют в воде (75 мл), подщелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт сушат над безводным сульфатам натрия и выпаривают, получая белый порошок. После пере- кристаллизации из смеси циклагексан - хлористый метилен получают бесцветные иглы (З,О г, 84), т.пл. 182- 183 С.П р и м е р 2 О.,Хлоргидрат б-фтор-(диметиламийо) -метил 1-3,4- -дигидро(2 Н) -нафталенонаСмесь б-фтор-с.-тетралона (8,0 г), хлоргидрата диметиламина (5,3 г), парафорглальдегида (2,0 г) и 96-ноги этанола (10 мл), содержащего конценгрированную соляную кислоту (01 мл), нагревают на паровой бане 1,5 ч. Вскоре реакционная смесь становитсяФгомогенной и параформальдегид растворяется. Теплый ярко-желтый раствор переносятв широкогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном (100 мл). После охлаждения.в холодильнике в течение 16 ч получают белые пластинки, которые промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 10,1 г (80), т.пл. 152 в 153Хлоргидрат 1-Фенил-(б-Фтор- -1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил)-метил 1-1-фенил,3,8-триазаспиро,51-декан-онаПолученный выше продукт (9,0 г) растворяют в теплом абсолютном этаноле (50 мл), добавляют раствор фенил,3,8-триазаспиро,51-декан- -4-она (8,0 г) в. абсолютном этаноле (100 мл) и перемешивают 16 ч при комнатной температуре, Через 2 ч начинает образовываться коричневый осадок. Полученную смесь Фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат в вакууме и получают 10,4 г (73) свободного основания, т,пл. 181-182 Со Аминокетон в Форме свободного основания (10,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (200 мл), охлаждают льдом, обрабатывают З,З н. эфирным раствором хлористого водорода(1,2 экв.), перемешивают при комнатной температуре 1 ч и охлаждают в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают абсолютным зтанолом, перекристаллизовывают из большбго объема 95-ного этанола и получают почти белый порошок (10,1 г 92), т.пл, 193-194 С.П р и м е р 21, Хлоргидрат транс- -1-фенил-(б-фтор,2,3,4-тетра- гидро-.1-окси-нафталенил) -метил - -1,3,8-триазаспиро,5)-декан-зна(150 мл) и охлаждают льдом. Добавляютраствор боргидрида натрия (2 г) в 5воде (25 мл), перемешинают 16 ч прикомнатной температуре в атмосфереазота разбавляют водой (200 мл),экстрагируют хлористым метиленом ивыпаривают, получая аминсспррт (4,8 г О87), т.пл. 237-238 С,По данным ЯМР и ИК-спектроскопиивосстановление полностью закончено;по данным тонкослойной хроматографии(ТСХ) почти весь продукт состоит изтранс-изомера.Тонкоизмельченный аминоспирт(1,0 г) суспендируют в абсолютномэтаноле и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.),Нагревают на даровой бане в течение15 мин, охлаждают и получают 0,8 г(74) продукта т,пл. 209-210 сС,П р и м е р 22. Хлоргидрат 1-Фенил-(6-фтср-дигидро-нафталенил) -метил,3,8-триазаспиро - 4,5-декан-она (1:1)Тонкоизмельченный транс-Фенил-(б-фтор,2,3,4-тетрагидро-окси-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,5-декан-он (3,0 г) 30добавляют небольшими порциями,к быстро перемешиваемой уксусной кислоте (20 мл), содержащей 20 об. серной кислоты, при 25 С. Полученныйсветло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатнойтемпературе в атмосфере азота, слегканагревают на паровой бане 10 мин.Теплый раствор выливают в смесь льдас водой (400 мл), подщелачивают твердым бикарбонатом натрия, экстрагируют хлороформом и выделяют коричневоетвердое вещестно (1,.9 г, 66), содержащее небольшое количество трех примесей, обнаруженных спектрофотометрией в тонком слое. При жидкостной хроматографии под высоким давлением (силикагель, этилацетат) получают 1,5 гбесцветных призм свободного основания, т.пл, 186-187"С.Свободное основание суспендируютв абсолютном этаноле и обрабатываютэфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв,), нагревают 15 минна паровой бане, охлаждают и получают 1,2 г белых гранул, т.пл. 272- 55273 С.П р и м е р 23. Хлсргидрат б-хлор-(диметилЬминометил)-2,4-дигидро2 Н-нафталенона (1:1)Смесь б-хлор-сс-тетралона (6,0 г), 60хлоргидрата диметиламина (3,5 г),параформальдегида (1,3 г) и 95-ногоэтанола (7 мл), содержащего концентрированную соляную кислоту (0,07 мл),нагревают на паровой бане 1,5 ч.65Реакционная смесь вскоре становится гомогенной и параформаяьдегид растворяется. Теплый раствор переносят в широкогорлую колбу и быстро разбавляют ацетоном (90 мл). Охлаждают раствор в холодильнике в течение нескольких часов, светло-розовые иглы отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат в вакууме. Выход 6,8 г (76), т.пл. 137-1390 С.Хлоргидрат 1-фенил-(б-хлор- -1,2,3,4-тетрагидро-оксо-нафталенил) -метил 1-1,3,8-триазаспиро - 4.5-декан-она (1:1)Полученный выше продукт (6,0 г) растворяют в теплом абсолютном этаноле (40 мл) и добавляют раствор 1- -Фенил,3,8-триазаспиро,5-декан- -4-она (5,5 Г) в горячем абсолютном этаноле (75 мл), перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Через 3 ч образуется бурый осадок. Полученную смесь Фильтруют, осадок промывают несколько раз абсолютным этанолом, сушат н вакууме и получают 6,3 г (68) свободного основания, т.пл. 179- 1800Свободное основание (6,0 г) суспендируют в абсолютном этаноле (150 мл), охлаждают льдом, обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.) и промывают абсолютным этанолом, перекристаллизовывают из большого объема 95-ного этанола и получают бурый порошок (5,7 г, 87), т.пл. 194-195 ОС.П р и м е р 24. Хлоргидрат транс- -1-фенил-(б-хлор,2,3,4-тетра- гидро-окси-нафталенил) -метил -(1: 1)Тонкоизмельченный хлоргидрат 1- -фенил-(б-хлор,2,3,4-тетрагидро- -1-оксо-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро,6-декан-она (1:1) (4,5 г) суспендируют в метаноле (100 мл), охлаждают, добавляют раствор боргидрида натрия (1,5 г., четырехмолярный избыток) в воде (15 мл), геремешинают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, разбавляют водой (200 мл), экстрагируют хлористым метиленом и после выпаривания получают бурый порошок (3,4 г, 81), т,пл, 228-2300 С.Пс данным ЯМР- и ИК-спектроскопии восстановление полностью закончено, По данным ТСХ продукт почти полностью состоит из транс-изомера.Тонкоизмельченное свободное основание (1,4.г) суспендируют в абсолютном этаноле (100 мл) и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода (1,2 экв.), нагревают на паровой бане 15 мин, охлаждают и получают 1,2 г (79) целевого соединения, т.пл. 246-.247 С.П р и м е р 25. Хлоргидрат 1-фенил-(б-хлор,4-дигидро-нафталенил)-метил,3,8-триазаспиро - 4,5-декан-она (1:1)Тон(аизмел 1 енн 1 й хлоргидраттранс-фенил-(б-хлор,2,3,4-тетрагидро-нафталенил)-метил)- -1,38-триазаспиро,5)-декан-она (1:1) (3 г) добавляют небольшими порциями к быстро перемешиваемойуксусной кислоте (20 мл), содержащей 820 об.Ъ серной кислоты. Образовавшийся светло-коричневый раствор перемешивают в течение ночи при комнатнойтемпературе в атмосфере азата, слегканагревают на паровой баке в течение 1010 мин. Теплый раствор выливают всмесь льда с водой (400 мл) и подщелачивают твердым бикарбонатом натрия.Экстрагируют хлороформом, бурый продукт, (1,8 г, 63 Ъ) очищают методомжидкостной хроматографии под высокимдавлением и получают 1,4 г целевогосоединения, т,пл. 183-184 С,(150 мл) обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле при комнатнОй температуре Твердый прОдуктбыстро растворяется и образуется желтовато-зеленый раствор, Через несколько часов охлаждения в холодильникеполучают хлоргидрат (6(1 г, 98 Ъ),желтовато-зеленый порошок, т,пл. 248250 С,Эту соль (5,8 г) суспендируют вводе :,50 мл), добавляют насыщенныйраствор бикарбоната натрия ДО рН 8(экстрагируют хлороформом, экстрактсушат над безводным сульфатом нат. -рия и после выпаривания пОлучаюттвердый бурый продукт (5,2 г, 98 о)(т.пл. 199-202 С, После хроматографирования на силикагеле с применением смеси,этилацетат-хлороформ (1:1)получают свободное основание (4,6 г),т,пл, 205-206 С.Свободное основание .(4,5 г) суспенцируют в абсолютном этаноле 85(100 мл) и Обрабатывают растворомхлористого водорода в зтаноле. Нагревают на паровой бане в течение 15 мин,охлаждают в течение ночи и получаютбелый порошок (4,1 г, 84 Ъ), т.пл. 250- 60251 оСХлоргидрат 2-(диметиламино)-метил-б-трифторметил)-3,4-дигидро(2 Н) -нафталенонаСмесь 6-(трифторметил)-1-тетрало-на (0,90 г), хлоргицрата диметиламина65(0,42 г), параформальдегида (0,16 г) и 95 Ъ-НОГО этанола (2 мл)( содержащего концентрированную соляную кислоту (0,02 мл), нагревают на паровой бане 1,5 ч. Реакционная смесь быстро становится гомогенной и параформальдегид растворяется. Теплый раствор разбавляют ацетоном (15 мл) охлаждают и получают целевое соединение (1;О г), белые иглы, т,пл, 137-138 С.1-фенил-д-(б-трифторметил(2,.3(4- -тетрагидро-оксо-нафталенил)-метил)-1(3(8-триазаспира(5)-декан- -4-онСмесь полученного основного кетона Манниха (1,0 г) и 1-фенил,3,8- -триазаспиро(5-декан-Она (0,74 Г) в абсолютном этаноле (15 мл) нагревают до полного растворения, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч, осадок промывают абсолютным этаноном и выделяют гранулы (0,72 г), т,пл. 159 в 162.П р и м е р 28. 1-Фенил-(6- -трифторметил) - 1,2,3(4-тетрагидро- -окси-нафталенил) -мет 1 лл)-1(3(8- -триазаспиро(5)-декан-онХлоргидрат 1-фенил-(б-трифторметил) -1,2,3,1-тетрагидро-оксо- -2-нафталенил) -метил) -1,3,8-триазаспиро(5)-декан-Она (1:1) (0,65 г), суспендируют в метаноле (10 мл) и при охлаждении обрабатывают раствором боргицрида натрия (0,27 г) в воде (2 мл). Перемешивают при комнаткой температуре в атмосфере азота 16 ч разбавляют водой (15 мл) и экстрагируют хлористым метиленом, Экстракт сушат, выпаривают и обрабатывают абсолютным этанолом.Получают бурый порошок (0,5 г), т пл 238 240 оС. и р и м с р 29 . Хлоргидрат 1- -фенил-(3,4-дигидро-б-трифторметйл-нафталенил) -метил)-1,3,8-триазаспира(5)-декан-она.8-(б-Трифторметил)-1(2(3,4-тетраг 1 лдро-окси-нафталенил)-метил) - -1(3(8-триазаспиро(5)-декан-он .(0,50 г) добавляют порциями к энергично перемешиваемой уксусной кислоте (5 мл), содержащей 20 об,Ъ серной кислоты. Полученный коричневый раствор перемешивают 16 ч при комнатной температуре (защита от влаги трубкой с осушителем), охлаждают, выливают на лед, подщелачивают твердым бикарбонатом натрия и экстрагируют хлОристым метиленом. Экстракт сушат, выпаривают, Остаток подвергаю жидкостной хроматографии под высоким давлнием (силикагель( этилацетат гексан) и получают бесцветные иглы (0,21 г), т,пл, 191-192 С.Этот продукт (0,20 г) суспендируют в абсолютном этаноле и обрабатываютизбытком эфирного раствора хлористого водорода, охлаждают и