Способ получения органических соединений

51) М, КМ. С 07 С 103/3 ОА 01 М 9/2 ооуаарстнениый коинтетСовете Мнннотроо СССРно делом изобретенийн открытий 31) 4572/74 1591/75 43) Опубликовано 30, 9,78,бюллетень3ия описания 29,08,78 3) УДК 547,29807 (088,8) 45) Дата опубликов ИностранецАдольф Хубеле Швейцария) 72) Автор изобретения Иностранная фирмнба-Гейги АГ") СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРГАНИЧЕСКСОЕДИНЕНИЙ Н-; а-СН- и гру Вт 5 ,-й,Я 6 Иг Щ Заявлено 05.04.76 (23) Приоритет 02.04.7 Изобретение относится к способу полу чения не описанных в литературе органических соединений обшей формулы 1 де К- алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкоксильный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, или атом галогена)5К - атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углеродат, или атом галогена;Я - атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, ро или атом галогена;- атом водорода или метильный радикал, причем общее число атомов углерода в заместителях й К, ЙО и И в йоевильном кольце ие превышает 8; оЬ й.,р, -группа-СООТГ , или -СОМ и притчем , К и Й независимо друг от другаобозначают атом водорода, метильный илиэтильный радикал;К - незамешенный или замещенный метильным радикалом или галоидомфуранильный, тиофеновый, пиридиновый, пиримипиновый, 2,3-цнгидроН-пиральный, 1,4 оксати-(2) -иновый или тетрагидрофуранильный остаток, причем фенильное кольцо содержит еше один заместитель, отличный от водорода, когда это кольцо в положении 2,6 илн 2,3,6 замешено метильным радикалом и когда одновременно Козначает 2-фурдппльный остаток и Х-Кзобозначает остаток метилового эфира пропионовой кислоты, обладающих биологической активностью. Использование известной в органической химии реакцииацилирования с помощью карбоновой кислоты, хлорангидридов или ангидридов кислоты позволяет получать новые соединения,обладающие ценными свойствами (Ц,-сн соо сн ооедииенце 76 СН 89 изо-Сзн-сн-соо нз 6-СХ нь сн соос,-сойсн Б. - атом водорода, алкильный радикал содержащий от 1 до 3 атомов углерода, или атом галогена;К- атом водорода, алкильнал содержащий от 1 до 3 атомов или атом галогена;- атом водорода или метильный радикал, причем общее число атомов углерода в заместителях Й, К, К ив фенильном кольце не превышает 8;Сй 1. Спений о сое ый радик углерода Й О н или - -й или -СОнезависим друг от Й- группаричем й Я Яла изобретения б получения органическией формулы Х где Р- алкнльный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, алкоксиль ный остаток, содержащий от 1 цо 4 атомов углерода, или атом галогена; Лродолжение таблицй 8626690 26 Составитель Т. ТитоваРедактор Л. Герасимова Техред 3, Фанта Корректор А, Кравченко Заказ 5457/21 Тираж 559 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская набд, 4/5 Филиал ППП фПатентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4. друга обозначают атом водорода, метильный или этильный радикал,К- незамешенный или замещенный) метильным радикалом или галоидом фуранильныйю тиофеновыйе пиридиновый 1 пи римидиновый; 2,3-днгидроН-пиранильный, 1,4-оксати-(2)-иновый или тетрагидрофурановый остаток, причем фенильное кольцо содержит еще один заместитель, отличный от водорода, когда это 10 кольцо в положении 2,6 или 2,3,6 замешено метильным радикалом и когда одновременно Козначает 2 4 уранильный ос- таток н Х-К означает остаток метилового эфира -пропионовой кислоты, 15 отличающийся тем,чтосоедннение общей формулы И где К 1-К и Х имеют вышеуказангю нов значение,ацилируют карбоновой кислотой обшей формулы 1 И.Н 0-С 0-Ц ее галоидангидридом или ангидридом, гдеЙ имеет вышеуказанное значение,и процесс проводят при температуреоот 0 цо 180 С в среде растворителя, несодержащего гидроксильных групп. 2.Способпоп. 1, отличающ и й с я тем, что процесс ведут при температуре от 20 до 120 С,Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе: 1. Каррер П. Курс органической химии. Л., Госхнмиздатф, 1962, с. 276,Приоритет по признакам.02.04.74 прн К К, К, Х-имеют9вышеуказанные значения;Кв и 3 -водород;Й,замешенные метильным радикалом5 - или 6-членные гетероцнклические остатки, адилируюший агент галоидангидридкарбоновой кислоты обшей формулы 1 И.10,02.75 при К Й, Й, р 1,.Х имеют вышеуказаиные значения,К - замешенные галоиром 5 - или 6 членные гетероциклические осттки, ацилирующий агент.- карбоновая кислота обшей формулы Ш или ее ангидрид,Целью изобретения является способ получения новых органических соединений общей формулы 1, проявляющих биологическую активность, которые могут найти применение в сельском хозяйстве, 5Поставленная цель осуществляется описываемым способом получения органических соединений общей формулы 1, эаклю чающимоя в том, что соединение общей формулы 11,10 где й-К 6 значение ацилируют формулы Ши Х имеют вышеуказанное карбоновой кислотой обшей3 О НО-СО-Кили галоидангидридом карбоновой кислоты или ангидридом карбоновой кислоты,где Я, имеет вышеуказанное значение,и процесс проводят при температуреоот 0 до 180 С в среде растворителя, несодержащего гидроксильных групп.Процесс предпочтительно проводят притемпературе от 20 до 120 С,Под алкильными радикалами и алкильными остатками алкоксильных групп, взависимости от числа указанных атомовуглеродаследует подразумевать следующие группы; метильные радикалы, этильные радикалыН -пропильные радикалы,изопропильные радикалы или Н -бутильныеостатки, иэобутильные остатки, вторичныебутильные остатки или трет-бутильныеостатки. В качестве атомов галогеновмогут быть приняты во внимание фтор,хпор, бром или йод. Понятие "галоидангидрид кислоты включает преимущественно хлорангидрид кислоты или бромангидрид кислоты.Взаимодействие осуществляют в присутствии растворителя или разбавителя,инертного по отношению к реагентам, принимающим участие в реакции. Например,могут быть применены следующие растворители или разбавитегж такие алифати 50ческие или ароматические углеводороды,как бензол, толуол, ксилол, петролейныйЪфир; такие галогенированные углеводородыкак хлорбензол, хлористый метилен, хлористый этилен, хлороформ; такие простыеЯэфиры и соединения, подобные, простымэфирам, как диалкиловые их эфиры, диоксан, тетрагидрофуран нитрилы, напримерацетоиитрил; К, й -диалкилированные амиды, например диметилформамид; безводная уксусная кислота, диметилсульфоксид, ке; тоны, например метилэтилкетон или смеси подобных растворителей друг с другом.В некоторых случаях благоприятно применение средства, способного связывать кислоту, или конденсируюшего средства. В качестве их могут быть применены третичные амины, например триалкиламины (в частности, триэтиламин), пиридин или пиридиновые основания, или такие неорганические основания, как окиси и гидро- окиси, бикарбонаты и карбонаты щелочных и шелочноземельных металлов, а также уксуснокислый натрий. Кроме того, в качестве акцептора; кислоты может служить избыточное количество примененного производного анилина формулы Х 1,Процесс также может быть осуществлен беэ средства, способного связывать кислоту, причем в отдельных случаях с целью удаления образующегося галогенводорода пропускают через реакционную смесь азота. В других случаях очень благоприятно добавлять диметилформамид в качестве вещества, катализируюшего реакцию. Соединения формулы 1, в которых ХСН,+1 принимает значение -СН- имеют асимметрический атом углерода (м) и могут быть разделены обычными способами на оптиче= ские антиподь 1, При этом энантиомерная В -форма обладает более сильным биологическим действием.Указанные соединения, имеющие цформу, как правило обладают отрицательным углом вращения при его измерении в этиловом спирте или ацетоне.С целью получения оптически чистых ) -антиподов, например, получают рацемическое соединение формулы 1 У В И91ЗИ-М-СООИ ВВв котором К, 5 К и й принимают значения, указанные для этих символов в формуле 1, и затем полученное соединение известным способом вводят во взаимодействие с й -содержащим оптически активным основанием, в результате чего получают соответствующую соль, Посредством фракционной кристаллизации соли и последующего выделения в свободном состоянии кислоты формулы ХУ; обогащен626690 ной оптическим Р - антиподом, и в некоторых случаях повторением опеоаций (даже многократного повторения) получения СОЛИр КРИСТаЛЛИЗаЦИИ И ВЫДЕЛЕНИЯ В СВО бодном состоянии О 1 -анилинопропноновой кислоты формулы, ХУ ступенчатым образом получают чистое соединение В -формы. Затем из этого соединенияр в желае - мых случаях обычными способами, например в присутствии хлористого водорода 1 О или серной кислоты под действием метилового спирта или этилового спирта полу - чают оптическую В -конфнгуоацию сложного эфира, лежащего в основе формулы 11, или под действием соответсвуюше го амина формулы Н К (К (Р ) полуЦ 1чают амид,соответствуюший формуле 11, Б качестве оптически активного органического основания может быть применен, например (, -фенилэтиламин, 2 ОБместо фракционной кристаллизации энантиомерная Д -форма формулы 17 также может быть получена посредством замены гидроксильной группы в существующей в природе 1, (+)-молочной кислоте галогеном и в результате последующей реакции этого продукта, сопровождающейся обращением конфигурации, с желаемым анилином формулы У;ВМ Как правило, независимо от оптической изомерии, поворотная изомерия вокруг оси фенил-Я наблюдается в тех случаях, когда фенильное кольцо по крайо ней мере в положениях 2,6 и одновремен - но несимметрично к этой оси (в некоторых случаях, стало быть благодаря присутствию также и других заместителей) содержит заместители, Это явление обус 45 ловливается стерическими препятствиями дополнительно введенного к атому азота аиилина формулы У остатка - Х-К, но особенно гетероциклического 1, остатка -СО - К. Когда не осушествляют целенаИ правленный синтез для выделения чистого изомера, обычно получают продукт в виде смеси двух оптических изомеровили двух поворотных изомеров, или же в виде смеси четъ 1 рех указанных возможных изомеров,Приводимые ниже примеры служат для более подробного пояснения предлагаемого изобретения, однако изобретение не бограничивается этими примерами, Температурные значения указаны в градусах Цельсия. Если нет дополнительных замечаний при названии вещества формулы Хр которое может находиться в оптически ак, тивных формах, во всех случаях подразумевается рацемическая смесь,П р и м е р 1. Получение(2 ) -карбоиилр -р 3-днк 1 етил - 6-зтилани 4лин,А 100 г 2,3 - диметил-зтилапилнна, 223 г метилового эфира 2-бромпропионовой кислоты и 84 г кислого углекислого натрия перемешивают в течениео17 ч при 140 С, затем реакционнуюсмесь охлаждают, разбавляют 300 мл во -ды и производят зкстрагирование дизтиловым эфиром, Экстракт промывают небольшим количеством воды орга 1 ическийраствор сушат над сернокпслым натрием,производят фильтрование и затем упаривают диэтиловый эфир, После отгонки избыточного количества метилового эфира 2 бромпропи оновой кислоты ПОлучениьЙ неочищенный продукт перегоняют в высокомвакууме,Температура кипения продукта 88- о90 С/Ор 04 мм рт, ст,Е, К 17 г полученного в соответствии с пунктом Л сложного эфира, 2 мл диметилформамн да и 150 мл абсолютного толуола прибавляют по каплям при перемешивании 13 г хлорангидрнда фуран- -карбоновой кислоты и реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при температуре кипения смеси. После упарпвания растворителя неочищенный продукт посредством растирания с петролейным эфиром доводят до кристаллического состояния, Температура плавления продукта составляет 11015 о126 С (этилацетат-петролейный эфир)Соединение ЛЪ 2 представляет собой смесь состоящую из двух дпастереомерных пар,Когда В -форму метилоього эфираЮ, -(2,3-диметил-б-этиланилино)-пропио626690 з смеси д нечный про-ения 142110-1 Н 3Те кип, (0,05Н 2 Н СН 3 СОО т,Н-СОО 4 новой кислоты ацилируют фуран-(2)-карбоновой кислотой или ее реакционноспособ. ным производным то получают О -форму обоих поворотных йзомеров,Г 1 р и м е р 2. Получение28 г полученного по аналогии с причером 1 Ц -(метоксикарбонилметил) - Я - ,фуран-(2" )-карбонил,6-пиметилани- флина, температура плавления которого составляет 98-99 С, перемешивают в течение дня при комнатной температуре со150 мл 40%-ного водного раствора диметиламина и 0,5 г триэтилендиамина. Невступившие во взаимодействие исходныепродукты удаляют посредством двукратнойэкстракции афиром и затем водную фазуупаривают на роторном испарителе, Оставшийся вязкий маслообразный продукт доводят до кристаллического состояния посредством растирания с гексаном,После перекристаллизации гексана и тетрагидрофурана дукт имеет температуру пла 145 С,8 П р и м е р 3, Получение фз Рк)ч -(1-метоксикарбонилатил) - й) -(2 ,Ф 4 -дихлорпиримидин) -6 ) -карбонил,6 Ц йдиметиланилин.К 20,7 г Я -(1-метоксикарбонилатил)-2,6-диметиланилина, 2 мл диметилформамида и 150 мл хлорбензола прибавляют по каплям при перемешивании в течение 20 мин 25,4 г хлюрангидрида 2,4 -дихлорпиримидин-карбоновой кислоты в 50 мл хлорбензола, причем температура реакции повышается на 10 С. Непосоредственно после атого реакционную смесь в течение 3 ч нагревают при температуре 110 С, а образующийся хлористый водород удаляют посредством пропускания в реакционную смесь азота, После упаривания растворителя на роторном.испарителе неочищенный продукт доводят,до кристаллического состояния посредством растирания с петролейным афиром. Очищенный посредством перекристаллиэации из изопро лилового спирта конечный продукт имееттемпературу плавления 136 С.Подобным способом или одним из указанных выше способов получают следующие соединения формулы 1 а, сЬдержащие в фенильном ядре три или четыре заместителя: (Я -2-ноложейие).Н 106-110 Н 2 5 СНЭ -О- СН С Н СН В СНЭ Н СН СНЭ СН, Н 14 Сй Ну Сн СН Н С НЭ626690 12Продолжение таблищы 4 Соединение п 1 7 8 " Ь 4 Т, плС 21 СН Н СН 4-Вг 125-128 н сн СЕ 4-В н 108-111 СН 4-СЕ фхф" Ниже приведены соединения, которыесодержат в фенильном ядре один или двазаместителя (табл. 2).Среди этих соединений могут бытьуказаны соединения. формулы Таблица 2 Соединение оТе пл, С 90-94 Т,кип. 126-148 С:Н СООСН, сн 6-СЮ К этим соединениям причисляются соединения, приведенные в табл. 31 формулы-сн-сооснснЗ 6-СН 17 626690К этим соединениям таюю причислиются соединения, приведенные в табл. 4,формулы