Способ получения средства с трансдермальным проникновением

доксадо- пирексиксинама м усилиеиновая та), цис- ецилазаый гель ве 4) СПОСОБ РАНСДЕРМ ивных ых ф ственемые ффек- аколоком позиивно дчески аи ретвляОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР) 6 писдни Пфайэер Инк (08)Майкл Ли Франкур и Рас (ОЯ)ЕР 43738, кл, А 61 К 9/06, 19 ОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА С ЬНЫМ ПРОНИКНОВЕНИ 7) Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и касается Изобретение относится к химико-фарацевтической промышленности и касается пособа получения средства с трансдеральным проникновением.Целью изобретения является повышеие биодоступности,В соответствии с настоящим изобретеием описываются новые, эффективные, силивающие трансдермальное проникаие, фармацевтические композиции для рансдермального употребления на людях ли низших животных. Композиции согласо изобретению могут включать любое иэ ирокого множества фармакологически аксоединений или их пролекар рм. Тем самым, предлага ции включают безопасное и э йствующее количество фарм активного соединения.более предпочтительными ко илителями проникания бла ктивности и легкодоступности иновая кислота.(цис-октад.Я 2, 1836078 способа получения средства с т мальным проникновением, Цель и ния - повышение биодосту Сущность изобретения заключаетс что смешивают активное вещество лекарство, выбранное из группы, в щей метилсалицилат, силициловую ибупрофен, амлодипин, глипизид, эин, индометацин, пропрамолол, кам, пролекарственную форму пира с водно-этанольным растворителе телем проникновения, такого как ол кислота (цис-окадекановая кисло 11-октадеценовая кислота и 1-дод цикло-гептан-он (аэан), полученн нагревают и охлаждают, 13 табл. вая кислота). цис-октадеценовая кислота(цис-вакценовая кислота), и 1-додецилазациклогептанон, именуемый также квказон,Предпочтительный диапазон концентрации этанола для обеспечения оптимального трансдермального потокафизиологически активных соединений и ихпролекарственных форм в композициях согласно изобретению составляет от 20 до60 Д по объему,Особенно предпочтительный диапазонконцентраций для усилителей прониканиясогласно изобретению составляет от 0,1 до1 (масс./об.) и особенно от 0,25 до 0,5(масс,/об.) по причине эффективности и отсутствия раздражения.Как упоминалось выше, согласно изобретению предлагаются также методы лечения ревматических или воспалительныхсостояний путем использования фармацевтических композиций согласно изобретению, включающих безопасное и20 1836078 Таблица 6 Относительный потоколеиновой кислоты 0,224 (масс, /об,) отс тста.Таблица 7 Буфер Соренсенз, рН 7,5 Таблица 8 оток относительно случая О/100 этанола/буфера блица носительно случая О/100 этанола/буфеПот Поток пироксикама,(мкг/см ч)1836078 21 Таблица 10 ранспорт доксазосина через кожу бесшерстных мышей с использованием растворимой мезилатной соли в носителях, содержащих 30 этанола и 0,57 ь азонаб) Конечное значение рН донорной фазы (начальноев) Числа в скобках относятся к стандартному отклонг) 0,5 об,7 ь соответствуют 0,46; масс./об.) Н=5,0 во всех случаях) ию среднего значени1836078 Продолжение табл, 12 Концентрация амлодипина в виде свободного основанияЧисло в скобках - стандартное отклонение от среднегоАзон - 1-додецилазациклогептан-онПоток относительно значения, полученного в случае 30 об,оь этанола беэ усилителяпроникания Таблица 13 оставитель А.Модлехред М,Моргентал дактор Т,Шмакова орректор Л,Пилипенко Заказ 2990 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитеа по изобретениям и открытиям113035, Москва. Ж, Раушская наб., 4/5 НТС венно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 оиЗначение представляет собой среднюю величину + СПСВ по трем обраэцам СПСВ -стандартная погрешность средней величины) Ф максимум для переходаэффективно действующее количество фармакологически активного соединения, выбранного среди метилсалициловой кислоты, ибупрофена, пироксикама и пролекарственных форм пироксикама,Терапевтически полезными уровнями индивидуальных фармакологически активных соединений и пролекарственных форм являются общеизвестные в данной области техники как полезные для каждого из таких соединений. Указанные фармацевтические композиции могут приобретать множество форм, например быть в виде раствора, геля или суспенэии активного соединения или пролекарственной формы,В качестве пролекарственной формы физиологически активного соединения в данном контексте имеется в виде структурно родственное соединение или производное активного соединения, которое поглощается телом человека или низшего ;животного, где оно преобразуется в целое физиологически активное соединение. Само по себе пролекарственная форма может обладать слабой целевой активностью или вообще ее не иметь,В рамках здравых медицинских соображений количество заданного физиологически активного соединения или используемой пролекарственной формы может колебаться в зависимости от излечиваемого конкретного состояния, тяжести состояния, длительности лечения, характера используемого соединения, состояния пациента и других факторов в пределах конкретных знаний и опыта наблюдающего пациента врача.В то время, как фармацевтические композиции согласно изобретению могут использовать широкое множество физиологически активных соединений или их пролекарственных форм, полезных для лечения, например, грибковых и бактериальных инфекций, воспалительных состояний, боли, ишемической болезни сердца, включая стенокардию и гипертонию, аллергических состояний и диабета, предпочтительная группа физиологически активных соединений включает метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, пироксикам и вышеупомянутые пролекарственные формы пироксикама, из которых все характеризуются полезностью для лечения ревматичЕских и воспалительных состояний; амлодипин для лечения ишемической болезни сердца, особенно стенокардии, или гипертонии; глицизид для лечения диабета и доксаэосин для лечения гипертонии.Доэировочные Формы для фармацевтических композиций согласно изобретению могут включать растворы, лосьоны, мази,кремы, гели, свечи, препараты для устойчивого выделения с ограничением скорости иустройства для этого,5 В дополнение к необходимому этанолу,воде и усилителю проникания для композиций согласно изобретению, типичные дозировочные формы могут включать инертныеносители, такие как гелеобразующие мате"0 риалы, минеральное масло, эмульгаторы,бензиловый спирт и тому подобное, Конкретные иллюстрации некоторых таких препаратов приведены ниже в примерах,Фармацевтически допустимые соли вы 15 шеупомянутых физиологически активныхсоединений включают как катионные солитех соединений, которые содержат кислотную группу, такую как карбоновую кислоту,так и соли присоединения кислоты тех сое 20 динений, которые содержат атом азота,Под физиологически допустимыми катионными солями имеются в виду соли, образованные нейтрализацией свободнойкарбоксилатной группы физиологически ак 25 тивных соединений, например салициловойкислоты и ибупрофена, Нейтрализация осуществляется контактированием указанныхкарбокислотосодержащих соединений с основанием фармацевтичски допустимого меЗ 0 талла, аммиаком или амином. Примерамитаких металлов являются натрий, калий,кальций и магний. Примерами таких аминовявляются Й-метилглюкемин и этаноламин.Термин фармацевтически допустимыеЗ 5 соли присоединения кислоты означает подобные соли, образованные между свободной аминовой группой вышеупомянутыхфизиологически активных соединений (например, пироксикама, амлодипина и докса 40 зосина) и фармацевтически допустимойкислоты. Примерами таких кислот являютсяуксусная, бензойная, бромистоводородная,хлористоводородная, лимонная, фумаровая, малеиновая, янтарная, виннокаменная45 кислоты, бензолсульфокислота. и-толуолсульфокислота и метансульфокислота,Образцы кожи для изучения проникания,Бесшерстных мышей-самцов, возра 50стом 8-16 недель забивали путем смещенияпозвонков в шейном отделе, Участок брюшинной кожи на полную толщину вырезали хирургическим путем и устанавливали между двумя идентичными диффузионными 55 полу-ячейками, имеющими площадь поверхности 1,0 см, Затем. участки кожи гидратировали в течение 18 часов изотоническим буфером по Соренсену (0,067 М фосфата натрия, рН 7,38) до проведенйя экспериментов. Человеческую кожу, взятуюри хирургических операциях или аутопсии, срезали дерматомом толщиной 400 мкм и г дратировали тем же путем.Листки Ятга 1 ов согпеца получали из свиной или человеческой кожи обработкой т ипсином, Так, образцы кожи, на полную тоолщину срезали на терматоме до толщины 50 - 400 мкм, расправляли стороной тгатоа согпецт вверх на фильтровальной умаге, насыщенной 0,5 сырого трипсинафосфато-буферном солевом растворе. рН ,4. После выдерживания в течение некольких часов при 37 С слой отслаивали с одлежащих слоев, промывали в соевотрипсиновом ингибиторе и нескольких смеах дистиллированной воды и расправляли а проволочной сетке для сушки, Образцы ранили в эксикаторе при комнатной темпеатуре до употребления.Изобретение иллюстрируется следуюими примерами;П р и м е р 1. Изучение трансдермального проникания амлодипина.Кожу бесшерстных мышей, которую гидратировали в течение 18 ч в изотоничеком буфере по Соренсену (рН 7,38), устаавливали в диффузионной ячейке. одходящие донорную и приемную фазы омещали для замещения гидратационного аствора. Непрерывное перемешивание в аждой полуячейке обеспечивалось магнитыми стержневыми мешалками с приводом инхронным электродвигателем на скороти 300 об/мин. Диффузионные ячейки усанавливали в термостате и выдерживали ри 37 С с использованием разветвленной истемы циркуляции воды а течение всего ксперимента. С 60 - 90 минутными интерваами приемник, содержащий около 3,0 мл, нимали и анализировали с помощью ВЭТХ а амлодипин, Приемную камеру пополняи свежим раствором для замещения матеиала, израсходованного на анализ. Количество амлодипина, перенесенного за диницу времени, рассчитывали и указыва- и как стационарный поток,Донорные/приемные растворы амлоипина.Во всех экспериментах использоваи амлодипина бензолсульфонат, т.е. ензолсульфонат 2-/(2-аминоэтоки)метил/-4-(2-хлорфенил)-3- этоксикаронил-метоксикарбонил-б-метил,4-диг дропиридина, Готовили водно-этанольные астворы, содержащие 550(30 и 200 ь этанола по объему в 0,01 М ацетатного буфера, Н 5, К порции этих растворов добавляли остаточное количество олеиновой кислоты ля получения концентрации 0,25 ф (об,) 0,224 масс,/об,). К другим порциям добавляли азон до концентрации 0,5 об./об,Растворимость амлодипина бензолсульфоната при 25 С определяли для каждой среды с тем, чтобы можно было использовать5 80 насыщенный раствор лекарственногосредства в качестве донорной фазы. В приемном отделении испольэовали эквивалентдонорного раствора, без лекарственногосредства или усилителя проникания (олеи 10 новой кислоты или азона).Анализ на амплодипинАнализ на амлодипин выполнялся с помощью высокоэффективной жидкостнойхроматографии (ВЭЖХ) с УФ-детектирова 15 нием на 240 нм. Подвижной фазой был 6 мМ1-октан-натрийсульфонат, 420 (об,/об.)ацетонитрил и 1% (об,/об,) тетрагидрофуран в 0.1 м двузамещеннонатрийфосфорнойкислотой. Расход выдерживали на уровне20 1,0 мл/мин при 32 С, Все образцы и стандарты разбавляли не менее 1;1 подвижной фазой до иньекции. Кривыекалибровки высоты пиков были линейными. с пределом детектирования приблизи 25 тельно 0.05 мкг/мл,Результаты изучения сведены в приведенную ниже таблицу,Обсуждение.Максимальный поток амлодипина до 30 стигается в случае 30 этанола с аэономили олеиновой кислотой в качестве усилителя проникания. Это верно, несмотря на тотфакт, что 30-этанольная среда содержалаприблизительно в 10 раз меньше лекарст 35 венного средства, чем 55 -зтанольная среда, Соответственные скорости потоков для300-х этанольных носителей, содержащихазон и олеиновую кислоту были 87-ми и 58 микратными, по сравнению с тем же носи 40 телем, не содержащим усилителемпроникания, Время до установления стационарного потока, то есть время задержки,для амплодипина из олеинокислотных носителей колеблется от 3,4 до 5,0 часов, Вре 45 мя задержки для азоновых носителейсоставило лишь 1,5 - 3,2 часа. Различие вовремени задержки между двумя группамиусилителей проникания сочтено неэначительным.50 П р и м е р 2, Изучение трансдермального потока пироксикама.Поток пироксикама гл ч 11 го измеряли иээтанол-буферных носителеи, содержащих0,25 об,; (0,224 масс,/об.) олеиновой кис 55 лоты. Использованным буфером был буферСоренсена, рН 7,3-7,4, все экспериментыпроводились при 32 С. Буфер приготовлениз 3,68 моногидрата двузамещенного фосфата натрия, 15,15 г однозамещенного динатрий фосфата, 8,80 г хлорида натрия, с15 20 25 30 35 50 55 разбавлением до 2000 мл деиониэованной водой. Образцы кожи бесшерстных мышей или человеческой кожи устанавливали между двумя половинами того же диффузионного аппарата, что и при изучении амлодипина. Буфер вводили лишь в камеру (приемник) в контакте с внутрейней стороной кожи. Донорная камера, в контакте с наружной стороной кожи, заполнялась подходящим этанол/буферным носителем, содержащим 0,25% об,% олеиновой кислоты и избыток пироксикама, Концентрация насыщения пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об,% олеиновой кислоты и избыток пироксикама. Концентрация насыщения пироксикама в каждом из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об.%, при расчете по данным ВЭЖХ-анализа, приведена в табл,1,Количество пироксикэма, транспортиуемого через кожу для каждого носителя пределяли ВЭЖХ-анализом образцов, периодически отбираемых из приемника в течение 72 часов, Результаты, полученные на коже бесшерстных мышей и человеческой коже, сведены в приведенных ниже табл,2 иЗ,Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) в качестве аналитического средства проводилэсь с использованием реверснофазной колонки С 1 в-микробондапак (фирма "Уотерс хроматографи", г, Милтон, шт, Массачусетс).Подвижная фаза; 40:40:15:15 об./об, 0,1 М двузамещенный фосфат калия (рН 3,0), метанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран; расход 1 мл/мин,Детектор: ультрафиолетовый, 313 нм, типа ОЭС /" Милтон Рой Спектромонитор ОнИнжектор; автоотбор/эвтоинжекция, инъекции по 10 мкл.При повторении указанной процедуры, но с насыщенными растворами пироксикамэ в этаноле, буфером и этанол/буферными растворами, содержащими 20, 30, 40 и 40 об,% этанола, причем каждый носитель содержал 0,25 об,% (0,23% мас.об,) 1-додецилаза-циклогептан-она (азон), скорости потока через участки кожи бесшерстных мышей имели значения, приведенные в табл,4,П р и м е р 3, Трансдермальный поток пролекарственных форм пироксикама.Готовили два насыщенных раствора 1,1- диоксида-н-бутирило кси-метил-Ю-пиридилН, 1,2-бензотиазин-З-карбоксамида (н-бутирокислотный эфир пироксикамэ) в 55 этанола/45 буфера Соренсена рН 7,3 (по объему). Один из растворов доводили олеиновой кислотой до 0,224 масс/об,% (0,25 об.%), Скорость потока через кожу бесшерстных мышей измеряли для двух растворов с помощью ВЭЖХ-анализа на пироксикам в приемной ячейке тем же методом, что и в случае пироксикама. Результаты приведены ниже,При использовании 1,1-диоксида 4-н - пентеноилокси-метил-пиридилН,2 бенэотиазин-карбоксамида вместо укаэанного н-бутиратного сложного эфира пироксикама в указанной методике получали следующие результаты (см, табл.6),П р и м е р 4. Корреляция влияния различных жирных кислот на усиление проникания салициловой кислоты, ИК- спектральных данных и результатов дифференциальной сканирующей калориметрии с использованием свиного Бтгамгп согпещп.Листочки Ятгамв согпеогп готовили из свиной кожи трипсиновой обработкой, Так, образцы свиной кожи на полную толщину разрезали на дерматоме до слоев толщиной 350 мкм и расправляли, слоем Зтгатогп согпеогп вверх, на фильтровальной бумаге,насыщенной 0,5% сырым трипсином в фосфато-буферном солевом растворе при рН7,4 (буфер Соренсена), По прошествии нескольких часов при 37 ОС отслаивали, промывали в соево-трипсиновом ингибиторе, водой и сушили на воздухе. Образцы хранили в эксикаторе при комнатной температуре до употребления. Перед употреблением образцы сухой кожи известной массы инкубировали 2 часа в 0,15 М растворе подходящей жирной, кислоты в этаноле, образцы затем промывали около 10 секунд в зтаноле, расправляли по проволочной сетке, сушили в эксикаторе и сухие образцы вновь взвешивали. Образцы Ятгаыа согпеогп затем держали несколько суток в камере при 22 С, 95%-ный относительной влажности, в течение которых образцы Ятгатогп согпеое уравновешивали на уровне содержания влаги около 30 мас.%,ИК-спектральные данные,Инфракрасные спектры получали на ИК- спектрометре преобразования Фурье (ИКП Ф), снабженном охлаждаемым жидким азотом ртутнокадмийтеллуридным детектором. Для исключения потерь воды, гидратированные образцы герметизировали между окнами из сульфида цинка при поддержании при 22 С и относительной влажности 95%. Герметизированные образцы помещали в спектрометр, где получали в среднем 127 проходов сканирования эа весть минут для каждой иэ обработок жирной кислотой.Преобразованные в цифровую форму данные переводили в ЭВМ ("ЭПЛ 11 е") для оп 1836078ределения частоты и ширины полос поглощения антисимметричных колебаний растяжения для группы С-Н. Благодаря цифровому характеру ИКПФ-прибора, поглощение и частотные данные существуют лишь в виде дискретных приращений. В случае использованного прибора точное значение любой точки частоты может быть определено с точностью, не превышающей2,7 см . Пиковая частота оценивается с гораздо более высокой точностью благодаряиспользованию алгоритма центра тяжести для представленных в цифровом виде данных.Дифференциальная сканирующая кало,риметрия (ДСК).Дифференциальный сканирующий ка.лориметр использован на скорости сканирования 0,75 С/мин, Для ДСК-измерений комбинировали продублированные образцы с каждого из описанных ИКПФ-экспериментов. В альтернативе, образцы известной ,массы (около 20 мг) обрабатывали жирной кислотой описанным выше путем, Обрабоанные образцы гидратировали несколько суток при относительнои влажности 9 бо 9,о 22 С и повторно взвешивали, Результаты свидетельствуют о приблизительно 30 ол по массе забора воды безотносительно к ис:пользованной жирной кислоте. Метод потоков, Листочки вырезанной до толщины 350 мкм свиной кожи устанавливали между двумя половинами диффузионной ячейки с обращением стороны 3(гатов согпеот конорному отделению. которое содержит 1,0 мл насмыщенной салициловой кислоты е этаноле (0,31 гlмл) + 10 оаспедов в мину 5 у/мл С-меченной салициловой кислоты.14 1 Затем добавляли подходящую жирную кисоту для доведения окончательной конценрации до 0,15 М, Приемное отделение содержит З,О ил буфера Соренсена, рН 7,4, Оба отделения перемешивали с помощью агнитной мешалки и выдерживали при 2 оСПериодически из приемной части диф узионной ячейки выбирали пробы, смешиали со сцинтилляционной смесью и счет ели в течение нескольких минут в жидкостом сцинтилляционном счетчике. Вслед за ачвльным временем задержки около б ча, ов, количество появляющейся на приемнойтороне салициловой кислоты было линейым времени на протяжении эксперимента 1 стандартное время 24-48 часов), Линейный нализ методом наименьших квадратов тих данных позволяет оп редвлить скорость оявления салициловой кислоты в приемике (р/мин в час: р/мин=распадов в мину 5 10 ту, р/мин= число счетов фотонов в минуту/эффективность счета). Это значение, поделенное на удельную активность салициловой кислоты в насыщенном растворе (приблизительно 300 р/мин на мг) и площадь экспонированной кожи (0,2 см дает поток (мг/см в час), Пробы, взятые с донорной стороны в начале и в конце эксперимента, содержали, в пределах погрешности эксперимента, одно и то же количествосалициловой кислоты,Таким образом, на протяжении все эксперимента на донорной стороне поддерживалась постоянная концентрация проникающего вещества,Результаты всех трех экспериментовприведены в табл.4,Олеиновая и цис-вакценовэя кислотыдают, каждая, максимум ИК-поглощения на20 2920 см, тогда как насыщенная стеариновая кислота и две транс-кислоты дают болеенизкие значения (около 2918 - 2919), как и вконтроле, Хотя разности между группамижирных кислоты меньше цифрового разре 25 щения прибора (2,7 см ), метод центра тяжести для определения пиковой частотыобеспечивает достаточную точность для несложной оценки разностей менее 1,0 см попредставленным в цифровой форме дан 30 нь и, Кроме того, некоторые из экспериментов повторены трижды со стандартнойпогрешностью средней величины менее0,5 см . Таким образом, несмотря на малость,изменения пиковой частоты после обра 35 ботки олеинавой и цис-вакценовой кислотой, по сравнению с другими. являютсязначительными,Из ДСК-данных видно также, что двецис-жирные кислоты дают пониженные мак 40 симумы переходов по сравнению со стеариновой кислотой, двумя транс-жирнымикислотами и контролем. Можно видеть также, что цис-жирные кислоты дают болееширокий пик (отношение ширины пика к45 его высоте), чем другие, Данные свиде.тельствуют также о том, что с увеличением расстояния между двойной связью икарбоксильной группой происходит большее снижение Тгп,50Потоковые показатели для олеиновойкислоты также значительно больше, чем длястеариновой кислоты, этанольного контроля и элаидиновой кислоты, Разность в пото 55 ковых показателях даже еще выше дляцис-вакценовой кислоты по сравнению сконтролем и транс-вакценовой кислотой.Таким образом, приведенные ИК- и ДСК-результаты говорят о высокой степени корреляции со скоростью потока.5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и и е р 5, Корреляция температуры плавления липидов по данным ДСК с концентраций этанола в водных носителях, содержащих Олеиновуго кислоту,Используя приведенную методику определения температурьг липидного перехода в образцах свглного 51 гаае согпеце по данным дифференциаггьной сканирующей калориметрии, получали температуру плавления, Те, для Бгаггцгп согпецгп в различных растворах этанол/буфор Соренсена, каждый из которьгх содержит 0,25 об,% олеиновой кислоты (0,22% масс,/об.), Результаты сведены в табл,7. В тех же условиях образцы 51 гаще согпешп в одном лишь буфере Соренсена (без этанола или Олеиновой кисло 1 ы) дают Тгп 64 С, 8 гоцгтг согпеце в носителе, еодергатем,40/60 по Объему этанола/буфера без олеиновой кислотьг также дает Те 64 С,Приведенные результаты свидетельствуют о том, что содержащие 20-70 об,% этанала носителя, гл особенно содержащие 30-60% этанола, Обладают уникальной способггосгьго нарушать 81 гавпг согггеце, что является свойртвом, указьгвающиги на уси- ЛЕНИС ТРаНСДЕгМЗЛЬНОГО ПОТОКа,П р и м е р б, По методике примера 2, но используя насыщенные растворы метилсалицилата и ибупрофена., 2-(4-изобутилфенил)пропионовую кислоты, вместо пироксикама, в растворах зтанол/буфер Соренсена, каждый лз которых содержит 0,25 об,% Олеиновой кислоты, получают следующие показатели относительного потока через кожу бесшерстных мышей,Относительный поток метилсалицилдта через кожу бесшерстных мышей из этанол/буферных . госителей, содержащих 0,25 об,% олеиновой кислоты, дан в табл.8.Относительный поток ибупрофена через кожу бесшерстных мышей из этанол/буферных носителей, содержащих 0,25 об,% Олеиновой кислоты, дан в табл,9.П р и м е р 7. Трансдермальный поток доксазасина через кожу бесшерстных мьгшей,Донорные растворы получали растворением доксазолина в виде свободного основания в 30 об,% этаноле/буфере (0,1 М ацетата натргля, рН 5), содержащем 0,5% (по объему) 1-додецилазациклогептан-она (азон) и указанного количества метансульфокислоты (мезилат), Использовали четыре разных концентрации доксазосина в интервале от 2,2 до 8,95 мг/мл в носителях, содержащих либо 1,3, либо 2,2 мг/мл мезилата. Контроль без азона включен для случая наивысшей концентрации донора, Приемные растворы содержат только 30 об,% этанол/буфер, Анализ по доксазосину проводили с использованием жидкостной хроматографии высокого давления с Уфдетектированием на 246 нм. Подвижная фаза состояла из 6 мМ 1-октан-натрийсульфоната, 35 об,% ацетонитрила и 1 об,% тетрагидрофурана в 0,1 М диэамещенно-натрийортофосфатном буфере. Окончательное значение рН доводили до рН 3,0 85%-й (масс./об.) ортофосфорной кислотой. Во время анализа расход выдерживали на уровне 1,3 мл/мин через колонку С 18 НоваПак" (фирма "Уотерс" ) (15 см, частицы 3 мкм), термостатированную при 380 С. Все пробы (и стандарты) разбавляли минимум 1:1 подвикной фазой перед иньекцией, Кривые калибровки высоты пиков были линейными, при переделе детектирования приблизительно 0,05 мкг/мл.Как в последующих экспериментах с глипизидом, скорости потоков рассчитывали по данным ВЭЖХ, Результаты приведены в табл,10.Обсуждение.Поток гп чгтго колебался от 12 до 59 мг/сут/30 см в зависимости от конкретнойгдонорной концентрации доксазосина. Зависимость между потоком и донорной концентрацией является очевидно линейной и не зависит от меэилата, Наивысшая изученная концентрация (т,е. 8,95 мгцмл) представляет собой растворимость при насыщении доксазосин-мезилата в 30% этанол/буфере (0,1 М ацетате, рН 5) и лимитирует скорость транспортировки при 25 С. Контрольный (без азона) донорный носитель дает поток 0,6 мг/сут/30 см, что приблизительно в 100 меньше, чем для соответствующего носителя с азоном.В тех же условиях, что и приведенные выше, донорный раствор 2,40 мг/мл доксазосина в виде свободного основания (без мезилата) в 55 об.% этанол/буфере, содержащем 3 об,0 ь азона дает поток 46,2 мг/сут/30 см .П р и м е р 8, Трансдермальный поток глипизида через кожу бесшерстных мышей.Трансдермальный поток растворов глипизида, 1-циклогексил-//р-/2-(5-метилпиразинкарбоксамидо) атил/фенил/сульфонил//мочевины в 20,30 и 55% (по обьему) этаноле с использованием азона, -додецил-азациклогептан-она, в качестве усилителя проникания, Каждый носитель испытывали с 0,5 об.% азота или без него при рН около 9 в 0,01 М трисбуфере. Плотность азона при 25 С составляет 0.912 г/мл. Таким образом растворы азана содержат 0,46% (масс./об,) каждый. В приемном отделении использовали эквивалентдоонорного раствора без глипиэида или азона.Анализ на глипизид производился с поощью ВЭЖХ с Уф-детектированием на8 нм. Подвижная фаза состояла из 41 . ацетонитрила в 0,1 М дизаменно-наийфосфатном буфере, Окончательно рН оводили до 4,0 добавлением 85-й ( асс./об.) фосфорной кислоты. Расход повижной фазы поддерживали на уровне 0 мл/мин через колонку "Нова-Пак" (фира "Уотерс" ) (15 см с размером частиц 3 мкм) ри 32 С. Все пробы разбавляли минимум 1 подвижной фазой перед инъекцией. Криые калибровки высоты пиков были линейыми, предел .детектирования около 05 мкг/мл. По результатам ВЭЖХ-аналиассчитывали количество глипизида, шедшего через кожу бесшерстных мый за единицу времени, и его указывали 15 изи бл 0 гидрслота овед ак стационарный поток, Результаты привеены в сводном виде в нижеследующей таб/ице.Транспорт и чего глип да через кожу бесерстных мышей дан в та . 11. 2Обсуждение,Транспорт Ь 41 го глипизида через кожуесшерстных мышей составляет от 30,8 до01,4 мг/сут/30 см . Увеличение концентраии лекарства не обязательно ведет к 3силению потока. Наивысший поток налюдался в 30;Д-м зтаноле, содержащем,5 об, азона. Хотя концентрация лекарста в этом носителе составляет лишь поовину концентрации в случае 55-го 3танольного носителя, скорость транспорировки приблизительно в 3,5 раза выше,филогичное явление отмечено в примере 1я амлодипинд.П риме р 9, Препараты в виде раствора 4отовили следующим образом:А. Олеиновая кислота 0,25 гили азон 0,50 гамлодипин-бензолсульфонат 1,0 г 4этанол 30.0 млвода до 100 млдовести до рН 5. оксидом натрияВ. Олеиновая ки 0,25 гили дзон 0,50 г 5доксазосин-меэилат 0,90 гэта нол 30.0 млвода до 100 млйаОН для д ения рН до 5,0 5С. Олеиновая кислота 0,25 гили азон 0.50 гили цис-октадеценовая кислота 0 гпироксикам 140,0 млдо 100 мл0,25 г0,50 г0,80 г30.0 млдо 100 мл эта нолводаД. Олеиновая кислотаили аэонглипизидэта нолводаМаОН до рНЕ. Цис-тетрадеценовкислотацис-пентадеценоваякислотацис-б-гексадеценовая 1но 1-5.0г карбапол 940 бензиловый спиртдиизопропаноламигидроксиэтилцеллюэтанол 1,Ог0,5 г15 - 75 м 5,0гкислота ,5 гили цис-гексадецевая кислота 0,1 гактивный ингредиент 1,0 - 3,0 гэта нол 15-75 млвода до 100 млП р и м е р 10, Нижеследующее являетсяиллюстративными препаратами гелями,имеющими состав согласно изобретению:А, Олеиновая кислота 0,25 гили азон0,50 гкарбопол 940 - 0,7 гбензиловый спирт 1,0 гдиизопронаоламин 1,1 ггидроксизтилцеллюлоза 0,4 гпироксикам 1,0 гэта нол 30,0 млвода до 100 млИнгредиенты смешивают, подогреваютс перемешиванием для достижения диспергирования и оставляют охлаждаться до комнатной температуры,В, Олеиновая кислота 0,25 гили азон 0,50 гкарбопол 940 - 0,7 гбенэиловый спирт 1,0 гдиизопропаноламин 1,1 ггидроксиэтилцеллюлоза 0,4 гамлодипин-бензолсульфонат 1,0 гэта нол 35 млвода до 100 млИнгредиенты обрабатывают как и в п.А,с образованием целевого геля.При использовании 0,8 г глипизида или1,0 г ибупрофена, 3,0 г салициловой кислотыи 0,9 г дексазосина-мезилата вместо амлодипина-бенэолсульфоната в указанном выше препарате аналогично получаютудовлетворительные гели.С. Усилитель проникания 00 г1836078 16 Таблица 1 метилсалицилат 10 гвода до 100 мл Усилители проникания включают олеиновую кислоту, цис-октадеценовую, цис-октадеценоную, цис-октадеценовую, цис-эйкосеновую, цис-эйкосеновую, цис-эйкосеновую и цис-эйкосеновую кислоты; 1-дицелизациклогептан-он, 1- додецилазациклогептан-он и 1-тетрадецилазациклогептан-он, цис-октадецениламин, цис-октадецениламин, цис-эйкосениламин, цис-тетрадецениловый спирт, цис- октадецениловый спирт, этилолеат, этил-цис-эйкосеноат; метил-цис-октадеценоат, изоп ропил-цис-гексадеценоат и н-бутил-цис-тетрадеценоат.П р и м е р 11. Нижеследующие препараты являются иллюстративными для гидроФильных мазей в качестве доэировочных Форм композиций согласно изобретению,А. Олеиновая кислота 0,25 г или азон 0,50 гПЭГ 4000 17,2 г ПЭГ 400 17,2 г пролекарст вен наяФорма пироксикам(1-это ксика рбонилзтил)карбониловый сложныйэфир 1,2 Гэганол 30 млвода до 100 мл В, Слеиновая кислота 0,25 г активный ингредиент 1-5 гПЭГ 4000 17,0 г ПЭГ 400 17,0 гэтанол 15-55 мл вода до 100 мл ПЭГ- коммерческий полиэтиленгликоль молекулярной массой 380-420, ПЭГ - коммерческий полиэтиленгликоль молекулярной массой 3000 - 3700. Активные ингредиенты включают метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, пироксикам, амлодипин-бензолсульфонат, доксазосинмезилат и глипи зид.Трансйорт амлодипина (в виде бензолсуль.Фоната) 1 и чего через кожу бесшерстных мышей; с использованием водноэтанольного растворителя и озона или олеиновой кисло ты в качестве усилителей проникания дан втабл. 12.Изменения спектральных, тепловых ипотоковых характеристик в свободном виде после обработки свиного Ямагатов согпецв 15 жирными кислотами длиной 18 атомов углерода. Результаты ИК и ДСК-анализа получь ны на образцах, гидратированных до 30 масс. -го содержания воды. В случае моно- ненасыщенных кислот, Форма(цис-транс) и 20 положение вдоль углеродной цепи каждогоиэомера приведены в скобках. Каждое значение дает среднюю величину для минимум двух образцов (см. табл. 13).Ф ор мул а изобретен ия 25 Способ получения средства с трансдермальным проникновением путем смешения ингредиентов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения биодоступности, активное вещество или пролекарство выбрано из 30 группы, включающей метилсалицилат, салициловую кислоту, ибупрофен, амлодипин, глипиэид, доксазосин, индометацин, пропрамолол, пироксикам, и пролекарственную форму пироксикама смешивают с 35 водно-этанольным растворителем, содержащим 15-75 об.3 этанола и от 0,01 до 5 мм/об.усилителя проникания, такого как олеиновая кислота (цис-октадекановая кислота), цис-октадеценовая кислота 40 (цис-вакценовая кислота) и 1 додецилээациклогептан-он (Азон), если композиция имеет форму геля, ее диспергируют нагреванием и охлаждают.1836078 Таблица 2 Поток пироксикама через кожу бесшерстных мышей 1 и ч 1 тго в случае различных этанол/буферных носителей/каждый содержит 0,25 об,олеиновой кислоты/ при 32 Сблица 11 оток пироксикама через человеческую кожу 1 п ч 1 тго в случае различных этанол/буферных носителей (каждый содержит 0,25 об,олеиновой кислоты) при 32 Сток относительно потока в случае 100;4 этанола /0,25 о олеиновои кисл Таблица 4 оток пироксикама через кожу бесшерстных мышей 1 и чего с различными зтанол/буферными носителями (каждый содержит 0,25 азона) при 32 С(в) П относитель ка в случа Йоток 1 и 1 тго через кожу безшерстных м ды с олеиновой кислотой йдля 55/45 по объему зтано з нее, при 32 С, (см. табл, 5). рной среносительный пото оток пироксика