Способ получения 1-оксадетиацефалоспоринов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 09) (1 3(50 С 07 0 498/ ГОСУДАРСПО ДЕЛ ЕННЫЙ КОМИТЕТ ССЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ АТЕНТУ е е 31итиро Уео,ккава, Терудз(71) Сионоги энд Ко(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСАЦЕТИАЦЕФАЛОСПОРИНОВ общей формулы где К - свободный фенил, фенил, за мещенный нитро- или цианогруппой, метилом или атомом хлора, бензил или феноксиметил;Е - водород или метоксигруппаУСООВ - карбоксигруппа, бензилоксикарбонил или дифенилметоксикарбонил; водород или галоген или 1 тетразол-илтиогруппа, о та ю щ и й с я тем, что соедобщей формулы,где К, Е, СООВ и Х имеют приведенные значения;Е - галоген, окси-, трифторацеток. си-, фенилтио-, С-С-алкилтио- илифенилселенил-группа, Я подвергают обработке метилатом щелочного металла, пиперидином, 1,5- -диазабициклоС 4,3,01 нон-еном или 1,5-диазабицикло Г 5,4,03 ундец-еном, когда Е - атом галогена, или тионил- Я хлоридом или хлорокисью фосфора в присутствии пиридина или метилпиридина, или пивалоилизоцианатом, когда Е - окси- или трифторацетоксигруппа, или М-хлорпербензойной кислотой или перуксусной кислотой, когда Е - фенилтио-, С -С-алкилтиоили фенилселенил-группа, в растворителе при температуре от -500 С до тем пературы кипения ацетона с обратным холодильником в течение времени от 10 мин до 5 сут1110386 1 СОЮя п)Х 1 О где К , Е, СООВ и Х имеют приведенные значения;Е - галоген, окси-, трифторацетокси-, фенцлтио-, С,-С-алкилтио- илифенилселенил-группа,15 подвергают обработке метилатом щелочного металла, пиперидином, 1,5-диазабицикло 4,3,01 нон-еном или.1,5-диазабицикло 5,4,03 ундец-еном,когда Е - атом гологена, или тчонил"хлоридом или хлорокисью фосфора вприсутствии пиридина или метилпиридина, или пивалоилизоцианатом, когдаЕ - окси- или трифторацетокси-группа,или 3:-хлорпербензойной кислотой или25 перуксусной кислотой, когда Е - фенилтио-, С-Сч-алкилтио- или фенилселенил-группа, в растворителе притемпературе от -50 С до температурыкипения ацетона с обратным холодильником в течение времени от10 мин до 5 сут.Соединения могут быть выделеныиз реакционной смеси посредствомудаления использованного растворите 35:.ля непрореагировавших веществ, по-.бочных продуктов и подобных загрязняющих примесей с помощью концентрирования, экстрагирования, промывки,высушивания или аналогичных методови очищены при помощи повторного осаждения, хроматографии, кристаллизации, абсорбции или аналогичных методов очистки.П р й м е р 1. Раствор 1-детиа-оксацефамового соединения в растворителе смешивают. с отщепляющим агентом в условиях, приведенных в табл.1,и получают 1-детиа-оксацефамовое;соединение (Е).Показатели для реакцлены с целью иллюстрацииэксперимента отщепления СН-СОК СО тиенил, фенил, ацетоксифенил;езависимо одна от 2 или защищенная картст е гическ огиигаетсядетиацефал СОИ СОО,замеметилфено енный нитр ом или ат симетип;Е - водоркарбо или м токсигруппа;бензилоксиоксикарбонил,50 алоген, или СООкарб сигруп фенилм ии 12 представ. методики (см. табл.1). нил или дХ - .водоилтетраз од или г л-илти е п Изобретение относится к способу получения новьх производных 1-оксадетиацефалоспоринов, которые могут быть использованы в качестве продук тов в синтезе биологически активных соединений.Известен способ получения 1- -оксадетиацефалоспоринов общей фор- мулы где Аг - 2-или 36-оксифенил или иСООВ и СООВ - ндругой свободнаябоксигруппа,ацилированием 7-амино-метокс-оксадетиацефалоспорина соотвеющей арилмалоновой кислотой илреакционноспособным проиэводньЭти соединения обладают биолоактивными свойствами 13,Цель изобретения - полученивых производных 1-оксадетиацефспоринов, расширяющих ассортиполупродуктов для синтеза биолчески активных веществ.Поставленная цель достспособом получения 1-оксаспоринов общей формулы ный фенил, фенил, о- или цианогруппой,мом хлора, бенэил или который заключается в том, что соедикение общей формулыЕ3 1110386 4К суспензии 15,0 г дифенилметилводой, высушивают и выпаривают. Оста" -бензамин-ЗЮ-метил-детиа-оксаце- ток хроматографируют на 350 г силика" фам/.-карбоксилата в 100 мл дихлор- геля, дезактивированного 107 воды. метана добавляют 6,8 мл пирйдина и Элюируют смесью (9;1) бензола и этил мл тионилхлорида при перемешивании 5 ацетата и получают 2,65 г дифенили охлаждении льдом; смесь перемешива- метила-бензамидо-метил-детиа- ют в течение 7,25 ч при той же тем- окса-З-цефем-карбоксилата, Выход пературе и 2,25 ч при комнатной темпера" 25, 27., т. пл. 144-146 С.туре и выливают в смесь воды со льдом.Органический слой отделяют, промывают Пример 2. ЕСОМН С9СООСНР 2 5 идо.4СО 867,(К -" РЬ)20К раствору 597 мг дифенилметило- в.бензамид-Зе-хлор-Зй-хлорметил-де тиа-оксацефам-карбоксилата в 5 мл дихлорметана и 1,6 мл тетрахлорида углерода добавляют 0,14 мл 1,5-диазабицикло(3.,4,0)нон-ена приоф ф 2 -20 С и смесь перемешивают при этой температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают. Кристаллический остаток повторно кристаллизуют из метайбла и получают 484 мг дифенилметилосО; СН, ОСООСНРЬ 2 К раствору 519 мг дифенилметило.40 -бензамидо-экзометилен-детиа- -оксацефеме-карбоксилата в 5 мл дихлорметана добавляют 1,6 мл 0,76 н. раствора в четыреххлористом углероде и перемешивают реакционную смесь при облучении излучением вольфрамовой45 лампы при температуре в пределах от -20 до -30 С в течение 40 мин, после чего смешивают с 0,14 мл циклопентена и перемешивают в течение 5 мин.Реакционную смесь перемешивают с0,14 мл 1,5-диазабицикло(3,4,0)нон- -ена(РВИ) при -20 фС в .течение 10 мин, промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и отгоняют растворитель. Кристаллический остаток пере,кристаллизовывают из метанола, получая; таким способом 484 мг дифенилметйлй; -бензамино-хлорметил-детиа-окса-бензамидо-З-хлорметилдетиа-ок-.са-цефем-карбоксилата. Выход 867,т. пл. 120-128 С(К = РВСН ).По описанной методике 800 мг дифенилметил-Ы-фенил-ацетамидо-хлор-ЗГ.-хлорметил-детиа-оксацефамф-карбоксилата в 7 мл дихлорметана обрабатывают О, 16 мл пиперидина при15 ьС в течение 40 мин и получают586 мг дифенилметило;фенилацетам3-хлорметил-детиа-окса-цефем-карбоксилата. Выход 78-,47, т,пл.1,79-182 фс,Пример 3.: СНС 1 О2 -3-цефем-карбоксилата. Выход т. пл. 127- 128 С.Согласно этому же способу проводят реакцию 705 мг дифенилметилс- -фенилацетамидо-метилен-детиа- -оксацефем-М-карбоксилата с 1,77 эквивалентами хлора в 7 мл хлористого метилена при температуре ниже -25 С, получая дифенилметилМ-фенилацетамидо-хлор-хлорметнл-детиа- -1-оксацефемй-карбоксилата. Этот продукт обрабатывают 0,16 мл пиперидина при 15 фС в течение 40 мин, полу" чая в результате 586 мг дифенилметил 7 о;фенилацетамидо-хлорметил-детиз -окса-цефем-карбоксилата. Выход 78,4 Ж,т.пл. 179-182 фС (с разложением) .Согласно данным, представленньФкв табл. 2,. раствор сульфида (1) в дихлорметане смешивают ср-хлорпербев1110386 динення цефемового типа (111) в результате элиминирования сульфеновой кислоты из непрореагировавшего сульфоксида (1). Реакционную смесь очи шают традиционным способом с образованием соединения цефемового типа (111) с данным выходом.Пример 4. МЮЯН СНглСООВ ЕО ЕСОР СО СН 2 ХСООЗ ЯСОВ СООВ елью разчеством диме ложения избы нуюв резуль ратным холод и полученевают с о т разованием цео в резульенильной соединенияпо ил). емового со ате элимин е- ида руппы П рл Ь.СОМ Зе РЬ ГЬСОЯН 3 2СООСНРЬ 2 НР 2 КСОЯН СООСН К раствору дифенилметилового эфира 7 о-бензамидо-ЗМ.-фенилселенил-За-хлор- метил-детиа-оксацефемо-карбоиовой кислоты (132 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляют при охлаждении льдом И-хлорпербензойную кислоту (49 мг) и полученную смесь оставляют реагнро 0 мин, Реакционв водный раствори экстрагируютворэкстракта прствором бикарбонсушат над сульфаРируют при пониж зойной кислотой(ш-СРВА) и смесь вы-,держивают при заданной температурев течение заданного времени с образованием соответствующего сульфоксила(11) н соединения цефемового типа(111). Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минв среде ацетона с образованием соеСогласно данным табл, 3 сульфид (1) растворяют в ацетоне, смешиваю с 5 н. раствором перуксусной кисл и эту смесь выдерживают при задан температуре в течение заданного в мени с образованием смеси сульфок (11) и цефемового соединения (111 Эту .смесь смешивают с небольшим к еРЬ2 РЬ вать нареливаютта натритом. Расводным ри водой,и концен тилсульфида тка реагент тате смесь на ильником с об единения (111 ирования сульф ульфоксидного е р 5. (селе ую смесь птиосульфаэтилацетаомывают ата натрия том натрияенном дав1110386 ленни. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с образованиемдифенилметилового эфира 7 а-бензамидо-хлорметил-детиа-окса-цефем-карбоновой кислоты (63 мг). ИК: Мф",ф 3340, 1793, 1732,1675 см . Пример 6. ЕЕСОЯН ИСОКН Е СНОВ О ОЮН СООВ л й суль основа а хлоране н етана с я цефем е о су Согласно данным тфид (1) реагирует спербензойной кислотыпри заданной темперазаданного времени с бл, 4 и 5 аствором М в дихлорме уре в тече бразование фона фон о нием образо типа ((11) и затем брабатывают си в среде дихло ванием соедине т) .2ф СЧ 1 о сч сСЪ о о СЧ х сЧ 0 м О м В х м 04 а а 04 04 а к 1 1 с сс Ю С 1 Ф 1 ф л о о0 Ъ 0 ЪсО ОЕЧ ссЪ л СЪ СЧ 1 В1 СЧ ссЪ м о О 1 о ссъ 1 ссЪ 1о о о о о сс о о сс о х сС 4 с 4 х о о с 4 х .кОс 44 о г" О М 0 Ъ м О с З4 444 ох 0 сссс щ о Зо ос оо м .сс сс 7. с Ссс о х о 04 О о ф м сО Все л ссс Ос ссЪ сч сФ Дс В ох О 04 01 О О с . х сс 3 О Н о о Л о Сс4 о С 4 х о о СЧл о сч о о4 В 4 О о4 144 сс л с 4 о о С 4 л о сс о сс с 4 о с 4 х о Г 4 с о С 4 х о с( л о,с 4 х осЧ С 4са. Оа Ф Ф 1 ВТ В сч ф ф с л,рВ О 0 Ъ -Ф -т с л М СО ф сО В ф с 4 л В ф ф л В о мФ м 10386 сч0 Ъ Ос00 СЧ 0 Ъ ф сч Т счо0 Ъ О о 00 ;Г,ЗУМ 04 О .о дл хоо иО а Ы о сс Лс 7 о о х о о х14 Ь х сч 01 м ЪО м В х м С 44 м .Ф х о о 40 о н О а с.1 СЧСЧ х о о Д о к ,д счВ хо С 4 В л сч л о 0 Ъл В о о Ф сЪ см ф сОо С 4 л В сО ф л 0 Ъ ОЪ ОссЪ сЧ л В ь л с с 4 Р х о 1 а 1 о Р Ф х су о 1Ю ВО Г л Ф о а л В ъ м ф Ф В,ВО Ч е о о цч о Х л Р ВОе юхЯ ВВЯ у ф , к 1 О аВ 1 Х 6 м ВЧ х В ф м м о о о хВ1 1