Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов

(5 Е ИЗОБРЕ ЕНИЯ ИС АТЕН 1(71) Бристоль Майера Сквибб Компани (03(72) Стивен П.Брандидж, Пол Р. Бродфьюрер, Чет Сапино-младший, Кун Мао ШихДональд Дж, Волкер (ОЗ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТОЙЧИВОЙКРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения ус-тойчивой кристаллической формыцефалоспоринов общей ф-лы-- е оХ НН-СН-С(0)-Н-СН-В-СН-С(СННц ) =С-С(0)-О,илиб)-(Р(СНз)-(СН 2)4, не содержащих Ь 2изомера и используемых в процессе конвер-сии в цефалоспориновые антибиотики, Цель.гь: тэЪгде и -0 или 1, в хлористом метилене, когда ) и = 1, или в 1,1,2-трихлортрифторзтане, когда и = 0 (для удаления силильных групп) с и последующим подкислением НС илц Н 1,При этом, когда в палученной соли ИР" (б) и и = О, то процесс ведут в 1,1,2-трихлортрифторзтане, В другом случае реакцию ведут из соединения.ф-лы ИыЖййн1 Ф и пиридина или 1-мети де СН 2 С 2, когда и = 1 и лортрифторзтане, последующей обработ удаления силильных гр НО или Н. При этом, пирролидиний и и - 0, стадиях ведут в 1,1,2-т Новые вещества в син вых антибиотиков поз стадии деблокирован групп, 1 табл.олидина в срели в 1,1,2-триха и О, с етандлом (дляподкислениемИ(Р= 1-метил оцесс на обеих . Ртрифторзтане, ефалоспориноют исключитьарбоксильных лпирр ли 0,и когд кой м упп) и когда то пр рихло тезе ц 4 я к НС 8 СИ -М СООя к способу полкристаллическойонкретно гидродной соли формуИзобретенучения новой Формы цефало хлоридной или лыГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР создание новых устойчивых солей указанного класса, Синтез ведут обработкой метанолом соединения ф-лы П22 1757469 еда ктор О. Юрковецкая Техред М.Моргентал Корректор М,Петраш Заказ 3103 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина 21вии, что когда ЙР-метил-пирролиди- водят в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне ний, а и = О, реакцию на обеих стадиях про- ТР).зовавшийся шлэм добавляют 9,3 мл (44,1 35 ммоль, 1,2 эквивалента) 98;-ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТМСИ,. при интенсивном перемешйвании с одновременной защитой от влаги. Шлам подвер 40 гают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.Н-ЯМР-спектральный анэлйз (СОгСг,360 МГц) показывает более чем 950-ную конверсию в целевой продукт,П р и м е р 2. (6 В, 7 В)-Триметилсилил- -7-(".(триметил сил ил)-окси)-кэ рбонил)-амино-ацетоксиметилцеф-ем-карбоксил ат, 50Способ А, В реакционную смесь(6 В,7 В)- триметилсилил-(триметилсилил)-амино-ацетоксиметилцеф-ем-карбоксилата в фреоне ТЕ (приготовленную в соответствии со способом А примера 1 с 10,0 7-АЦК) добавляют 410 мг (3,5 ммоль, 0;10 эквивалента) свежеполученного .пиридингидрохлорида в атмосфере сухогоазота при комнатной температуре. Далеечерез реакционную смесь посредством ка(с, ЗН, -ОСНз); 3,41 (д, 1 Н, 18,3 Гц, -ЯСНг ), .3,61 (д, 1 Н, 18,3 Гц, -ЯСНг); 4,80 (дд, 1 Н, 4,5,13,6 Гц, -СОСН/МН 5(СНз)з; 4,83 (д, 1 Н, 13,2Гц, СНгОСОСНз): 4,91 (д, 1 Н, 4,5 Гц,- СОСН/ИН 3; (СНз)зСН-); 5,11(д, 1 Н, 13,2 Гц, 5-Снгососнз).Способ В, Высушенные в печи колбу ихолодильник Фридриха охлаждают до ком- .натной температуры в токе сухого азота. Вколбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК 10(степень чистоты 97,2 ф) и 80 мл сухого фре- .она ТР (высушенного на молекулярных ситах), В приготовленный шлам добавляют 9,3мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ногоГМДС и 44 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) 150,025 М раствора йодистого водорода в фре., оне ТЕ (приготовленного растворением:.йодистого водорода в сухом фреоне ТР ититрованием образовавшегося насыщенного раствора посредством фенолфталеина). 20Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником при активном перемешивании с одновременнойзащитой от влаги в течение 22 ч, после чегоего охлаждают до комнатной температуры, 25Н-ЯМР-спектральный анализ (СОгСг, .360 МГц) показывает более чем 95;-ную;.конверсию в целевой продукт,Способ С, Высушенные в печи колбу и .холодильник Фридриха охлаждают до ком-. 30натной температуры в токе сухого азота. Вколбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК(степень чистоты 97,200) и 80 мл сухого дихлорметана (на молекулярных ситах). В обрапиллярной пипетки в течение 2 ч при интенсивном перемешивании осторожно пропускают ток пузырьков газообразнойдвуокиси углерода. По истечении указанного времени образовавшийся шлам профильтровывают под избыточным давлениемазота на воронке Шленка и собранный твердый материал промывают двумя свежимипорциями фреона ТР по 25 мл, а затем частично высушивают с откачиванием и подизбыточным давлением азота в течение 15мин. В результате последующей сушки прикомнатнойтемпературе и под остаточнымдавлением 0,05 мм рт.ст. в течение 5 ч получают 13,30 г (выход 85) светло-желтогокристаллического чувствительного к влаге.Способ В. Поток пузырьков сухой газообразной двуокиси углерода осторожнопропускают через реакционную смесь(6 В,7 В)-триметилсилил-(триметилсилил)-амино-ацетоксиметилцеф-ем-карбоксилата в сухом дихлорметане (приготовленную в соответствии со способом С примера1 с 5,0 г 7-АЦК) при интенсивном перемешивании в течение 12 ч и комнатной температуре,Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты ".образовавшегося раствора показывает более, чем 950 ь-ную конверсию в целевой-ем-карбоксилат,Способ А, В виде слабого тока в общейсложности 30 мл (210 ммоль, 1;15 эквивалента) ТМСИ при комнатной температуре добавляют в реакционную смесь(6 В,7 В)-триметилсилил-(триметилсилил)-амино-ацетоксиметилцеф-ем-карбоксилатэ в фреоне ТР (приготовленную всоответствии со способом А примера 1 с50,0 г 7-АЦК) в атмосфере сухого азота. Заходом реакции следяд" посредством Н 1ЯМР-спектрэльного анализа (ацетатный диапазон). По истечении 1 ч шлам фильтруют 1 Н, 9,2 Гц, -СН 23): 5,00 (д, 1 Н, 4,6 Гц,- на воронке Шленка под избыточным давле. СОСН/й/СН/КПСН 2-); остальная часть нием азота. Собранный твердый продукт спектра была стерта протонным дихлормепромывают 100 мл свежего фреона ТР. В таном,подтверждение получения по месту(6 В,7 В)- 5 П р и м е р 5. (6 В,7 В)-7-Амино-(1-метриметилсилил-(триметилсилил)-амино тил-пирролидиний)-метилцеф-ем-кар-йодометилцеф-ем-карбоксилата алик- боксилат, моногидрохлорид.вота фильтрата дает следующие результаты, Способ А. В раствор (6 В,7 В)-триметилЯМР-спектрограмма (СОИъ 360 силил-(триметилсилил)-амино-йодметиМГц, д ); 0,16 (с, 9 Н, ЙНЯ(СНз)з); 0,40 (с, 10 лцеф-ем-карбоксилата вфреонеТЕ(при Н,.СОО 9(СНз)з); 1,51 (д, 1 Н, 13,4 Гц, йН), готовленный в соответствии со способом А 3,54(д, 1 Н, 17,9 Гц, -ЯСНА-); 3,80(д, 1 Н, 17,9 примера 3 с использованием 50,0 г 7-АЦК) Гц,-ЯСН 2);4;37(д,1 Н,9,2 Гц,-СНЫ);4,49(д, при 0-5 С в токе сухого азота добавляют 1 К,9,2 Гц, -СН 2,3);4,75(дд, 1 Н,4,6,13,4, Гц,19,0 мл (183 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого -СОСНМНЮ(СНз)з, -СОО Н /й Н 3)(СНз)з); 15 976-ного й-метилпирролидина(НМП, высу- .4,89(д, 1 Н, 4,6 Гц, -СОСН/МНР(СНз)з/СН-), щенного над молекулярными ситами), приСпособ В. В перемешиваемый раствор чем его вводят по каплям со скоростью, (6 В,7 В)-триметилсилил-(триметилсилил)-ам достаточной для поддержания реакционной ино-ацетоксиметилцеф-ем-карбок- температуры на уровне ниже 10 С, Образосилата в дихлорметане (приготовленный в 20 вавшийся шлам интенсивно перемешивают соответствии со способом С примера 1, для при 0-50 С в течение 15 мин после завершереакции была использована аликвота 20 мл ния предыдущей операции добавления, По реакционной смеси с содержанием 11,7 истечении указанного времени с цельюупммоль исходного материала) в атмосфере ростить перемешивание добавляют дополазота при комнатной температуре добавля нительно 100 мл сухого фреона ТР, Далее по ют 1,66 мл (11,7 ммоль, 1,0 эквивалент) каплям со скоростью, достаточной для под- . ТМСИ в виде слабого токаПосле переме- держания реакционной температуры на шивания в течение еще 1 ч Н-ЯМР-спект-: уровне ниже 10 С, добавляют 25 мл (615 ральный анализ (в ацетатном диапазоне) . ммоль, 3,35 эквивалента) метанола, Шлам аликвоты показывает более чем 95 фб-ную 30 вновь интенсивно перемешивают в течений конверсию в целевой (6 В,7 В)-триметилси-, еще 15 мин при 0-50 С, Реакционную смесьлил-(триметилсилил)-амина-йодметилц- . фильтруют, а собранный твердый материал еф-ем-карбоксилат. промывают 100 мл свежего фреона ТР с по. -П р и м е р 4, (6 В,7 В)-Триметилсилил- следующей частичной сушкой с откачиваниЩтриметилсилил)-окси)-кэрбонил)-амино35 ем атмосферы в течение 15 мин; -йодметилцеф-ем-карбоксилат.: Дальнейшая сушка в вакууме при комнатВ перемешиваемый раствор (6 В,7 В)- ной температуре в течение 16 ч позволяет триметилсилил-триметилсилил)-окси-ка получить 71,3 г (выход более 1000 Д) сырого рбонил)-а мино-ацетоксиметилцеф-ем- продукта.- 4-карбоксилата в дихлорметане (приготов В этот материал добавляют 200 мл воды, ленный в соответствии со способом В при- Величину рН шлама (2,40) понижают до 050 мера 2 сиспользованием 5,0 г 7-АЦК) вайде добавлением в него по каплям концентрислабого тока при комнэтйой температуре в рованной соляной кислоты. Добавляют в обатмосфере сухого азота добавляют 3,0 мл Щей сложности 10,0 г обесцвечивающего (21;1 ммоль, 1,15 эквивалента) ТМСИ. За 45 угля и шлам подвергают перемешиванию ходомреакциинаблюдэютпосредством Н- при комнатной температуре в течение 15 ЯМР-спектрального анализа(ацетатный ди- мин, Обесцвечивающий уголь удаляют апазон). По истечении в общей сложности фильтрованием через целитовую подушку 65 мин Н-ЯМР-спектральный анализ алик- . (10,0 г) и подушку промывают 25 млсвежевоты темного раствора показывает более 50 приготовленной деионизированной воды; чем 95;-ную конверсию в целевой (6 В,7 В)- Продукт высаживают в осадок-из водного триметилсилил-Ятриметилсилил)-окси)- раствора добавлением покаплям 5 объемов карбонил)-амино-йодметилцеф-ем-к- ацетона. Шлам охлаждавт до 0-50 С и выарбоксилат.держивэют при этойтемпературе в течениеЯМР-спектрограмма (СОУС, д ): 0,27 55 30 мин,Далеешлам-подвергаютвакуумному (широкий с, 9 Н, -1 чНСОО Р(СНз)з внахлест с фильтровайию, последующей промывке 50 СНЗСООЗ(СНз)з); 0,37 (с, 9 Н, -СООТГ(СЫз)з); мл холодной смеси (0-5 С) ацетона с водой 3,57(д, 1 Н, 18,1 Гц,-ЯСН); 3,80(д, 1 Н, 18,1 в соотношении 51 и двумя порциями по 50 Гц, -ЗСН 2); 4,34 (д, 1 Н, 9,2 Гц, -СН"3); 4,51(д; мл ацетона и частичной сушке при откачкеатмоСферы в течение 15 мин. В результатедальнейшей сушки в вакууме получают 23,3 г (выход 39%) снежно-белого кристаллического (6 В,7 В)-7-амино-З-(1-метил-пйрролидиний)метилцеФ-ем-карбоксилатмоногидрохлорида, Данные жидкостного хроматографйческого анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3 против стандартной партии.ЯМР-спектрограмма (020, 360 МГц, подавление 020: Н 20 . д ): 2,14 - 2,32 (огиба ющая, 4 Н, Й(СНЗ)СН 2 СН 2); 3,0 (с, ЗН, ЙСНз) 3,46-3,67 (м, 5 Н, -М(СНз)СН 2 СН 2. ЯСН 2); 3,96(д, 1 Н, 16,9 Гц, -ЯСН 2); 4,09 (д, 1 Н;13,9 Гц, -ССН 2 й-); 4,73 (д, 1 Н, 13,9 Гц, =ССН 2 М-);5,21(д, 1 Н,5,1 Гц, -СОСНСНЯ-); 5,41(д, 1 Н,5,1 Гц, -СОСНСН 5-). Способ О, В шлам (68,7 В)-триметилсилил-триметилсилил-(триметилсилил)-амино-(1-метил-пи ррол иди ний)-метилц 20 еф-ем-карбоксилатйодида в фреоне ТГ(приготовленный с использованием 20,0 г 7-АЦК) при 0-5 С в токе сухого азота добавляют 10 мл (246 ммоль, 3,35 эквивалента) ляют и смесь перемешивают в течение 15 мин, Фазы разделяют и водную фазу (обьем которой доводят до 100 мл) перемешивают 35 в течение 30 мин при комнатной температуре совместно с 4,0 г(20% от массы израсходованной 7-АЦК) обесцвечивающегоугля,Далее шлам фильтруют через 4,0 г диатомо-. 40 вой земли и слой промывают 10 мл деионизировайной воды. Объем воды доводятдо.100 мл. Кристаллизация по первому способу. К 50 мл обогащенной воды добавляют 45250 мл (5 объемов) ацетона, причем добавление производят по каплям с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением водойсо льдом в течение 1 ч, после чего его профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (ООС) смеси ацетона с водой в соотношении 5:1 и 40 мл ацетона и частично высушивают с 55 откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт дополнительно высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 15 ч, в результате чего получают 4,48 г (выход 37% в пересчете на выход 50% от теоретического с учетом расхода 20,0 г 7.метанола в течение 5 мин по каплям (температура не поднимается до 9 С). Образовавшийся шлам перемешивают при 0-5 С втечение 15.мин после завершения операциидобавленйя. Затем по каплям в течение 10мин добавляют 50 мл Зи, соляной кислоты(приготовленной добавлением 250 мл концентрированной соляной кислоты в 756 млдеионизированной воды). После заверше-"ния этой операции охлаждающую банюудаАЦК) бесцветного кристаллического (6 В,78)- 7-амина-(1-метил-пирролидиний)-метил цеф-ем-карбоксилатмоногидрохлорида.Кристаллизация по второму способу. К 50 мл обогащенной воды добавляют по каплям 150 мл (3 объема) изопропилов 6 го спирта(ИПС) с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением смесью воды со льдом в течение 1 ч, после чего ее фильтруют с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5 С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 40 мл ацетона и подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Продукт далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 15 мин, получая 5,46 г выход 45% в пересчете на выход 50 от теоретически возможного с учетом расхода 20,0 г 7-АЦК не совсем белого кристаллического (68,7 В)- 7-амин о-(1-метил-пирролидиний)-метил-цеф-ем-карбоксилатмоногидрохлорид а.Способ Е, В раствор (6 й,7 фтриметилсилил-(триметилсилил)-амино-йодметилцеф-ем-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии со спосо" бом В примера 3) при 0-5 С в токе сухого азота по каплям таким образом, чтобы температура держалась на уровйе ниже 10 С, добавляют 1,21 мл (11,7 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого 97%-ного й-метилпирролидина, После завершения этой операции шлам перемешивают при 0-5 ОС в течение 15 мин, После этого по каплям (температура ниже 10 С) добавляет 0,95 мл (23,5 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола и перемешивание продолжают при 0-5 ОС в течение 15 мин. Твердый продукт вйделяют вакуумнымфильтрованием, промывают 50 мл метанола, 50 мл дихлорметана и сушат в вакууме при комнатной температуре, получая 2,65 г, (выход 76%) сырого (бй,7 В)-7-амино-(1-метил-пирролидиний)-метил цеф-ем-карбоксилата (в виде йодидной соли) в Форме светло-рыжевато-коричневого твердого материала. Н-ЯМР-спектральйый анализ при 360 М Гч этого материала показывает, что он состоит из смеси Ь - и Ь -изомеров в соотзношении 65:35.Способ Г. В раствор (6 й,7 В)-триметилсилил-Щтриметилсилил)-окси)-карбонил) -амино-йодметилцеф-ем-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием 10,0 г 7-АЦК) при 0-5 С в токе сухого азота по каплям таким образом, чтобы температура оставалась на уровне ниже 10 С, добавляют 3,7 мл (36,7 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого 97-ного И-метилпирролидина (высушенного на молекулярных ситах), После завершения этой операции темный раствор перемешивают в течение дополнительных 15 мин при 0-50 С. По истечении этого промежутка времени по каплям добавляют 2,9 мл (71;4 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола (было отмечено выделение углекислого газа) и образовавшийся шлам перемешивают в течение 5 мин. В общей сложности добавляют 50 мл свежего дихлорметана и реакционную смесь фильтруют в вакууме, Фильтровальный "пирог" промывают тремя порциями по 50 мл дихлорметана и частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 20 мин, В результате дальнейшей сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 17 ч получают 12,61 г (выход 830 в виде гидройодидной соли) смеси Ь - и Ь -изо 2 3 меров в соотношении 6:1 (процентное соотношение зон в жидкостном хроматографическом аналйзе с высокой разрешающей способностью),П р и м е р 6, (68,78)-7-Амино-З-(пиридиний)-метилцеф-ем-карбоновая кислота, гидройодид.Способ А, В перемешиваемцй раствор (68,78)-триметилсилил-(триметилсилил)- амино-йодметил цеф-ем-карбоксилата в фреоне ТГ (приготовленный в соответствии со способом А примера 3 с использованием 2,50 г 7-АЦК) при 0 - 5 С в токе сухого азота по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 1,6 мл (20,0 ммоль, 2,2 эквивалента) сухого пиридина, высушенного над гидро- окисью калия, в 5 мл сухого фреона ТГ (высушен ного над моле куля р ными ситами).Реакционную смесь перемешивают еще .в . течение 15 мин после завершения операции добавления, По истечении указанного промежутка времени по каплям добавляют.1,5 мл (37,0 ммоль, 4,0 эквивалента) метанола и шлам перемешивают при 0 - 5 С в течение еще 15 мин, Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают свежим фреоном ТГ и сушат до постоянного весав вакууме, получая 3,0 г сырого продукта, Присутствие целевого (68,78)-7-амино-З- (пиридиний)-метилцеф-ем-карбоксилата(в виде гидройодидной соли) в этом сыром материале было подтверждено сопоставлением данных Н-ЙМР-спектрографического анализа и жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью (34-ная зона чистотц) с аналогичными данными для аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем.(приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием 5,0 г 7-АЦК) при О - 5 С в токе сухого азота добавляют по каплям в течение 5 мин раствор 3,0 мл (37,0 ммоль, 2,0 эквивалента) сухого пиридина(высушенного над гидроокисью калия) в 20 мл сухого хлористого метилена (высушенного над молекулярными ситами). Образовавшийся раствор перемешивают при 0-50 С в течение 90 мин, после чего по кап 15 лям в течение 5 мин таким образом, чтобытемпература оставалась ниже уровня 10 С, добавляют 2,5 мл (61,5 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола (было отмечено выделение углекислого газа). Смесь перемешивают при 20 О - 5 С еще в течение 15 мин. Твердый материал подвергают вакуумному фильтрованию, промывают двумя порциями по 20 мл свежего хлористого метилена и частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 1525 мин; Твердый материал далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение17 ч, получая 7,41 г(выход 960 в виде йодидной соли) сырого продукта.Этот продукт суспендируют.в 25 мл деЗО. ионизированной воды и величину рН суспензии снижают до 0,50 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты. В общей сложности добавляют 0,72 г обесцвечивающего угля и образовавшийсяшлам перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. После этого уголь удаляют фильтрованием через слой диато-.мовой земли (1,0 г) и слой промывают 5 мл воды, В полученный прозрачный фильтрат 40 по каплям с одновременным охлаждением .до 0-5 С добаляют далее 120.мл (4 объема) изопропилового спирта. По каплям добав ляют дополнительно 180 мл изопропилового спирта (в общей сложности 10 объемов) и 45 приготовленный шлам перемешивают при0-50 С в течение 1 ч. Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают четырьмя порциями по 20 мл изопропилового спирта и 20 мл ацетона и 50 подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной теМпературе в вакууме в течение 16 ч получают 3,00 г (выход 45 0) (68,78)-7-амино-З (пиридиний)-метилцеф-ем-карбоксилатдигидробромида. Данные Н-ЯМРспектрального анализа при 360 МГц и жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью (88;ьная зона чистоты) соответствуют аналогичным данным для аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем.П р и м е р 7. Перекристаллизация (6 В,7 В)-7-амино-З-(1-метил-пирролидиний) - 5 метилцеф-ем-карбоксилат моногидрохлорида - гидрохлорида соединения(очистка).15,0 г(0,045 моль) сырого гидрохлорида, полученного в примере 5, добавляют в виде 10 одной порции в 125 мл (3,5 моль, 3,50 эквивалента) 1 н. раствора соляной кислоты с хорошим перемешиванием. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин, В виде одной пор ции, продолжая хорошее перемешивание, добавляют в общем 8,0 г обесцвечивающего . угля, Шлам перемешивают еще втечение 45 мин, Угольный шлам фильтруют посредством вакуума через слой из 8,0 г диатомовой 20 земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. Слегка замутненный фильтрат подвергают окончательному фильтрованию пропусканием через 5-микронный 25 миллипоровый фильтр, получая совершенно прозрачный, схожий по внешнему виду с водой, фильтрат (общий объем 170 мл). По каплям до точки помутнения в течение 25 мин с хорошим перемешиванием добавля ют,1 25 мл изопропилового спирта, В указанной точке добавление изопропанола прекращают. Шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем за это время образуется хороший 35 затравочный слой кристаллов, При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнительно добавляют по каплям 475 мл изопропилового спирта. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением 40 на бане из воды со льдом в течение 1 ч, Шлам фильтруют а затем последовательно йромывают двумя порциями по 120 мл холодной (0-5 С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9;1 и 120 мл ацетона. Филь тровальный "пирог" частично сушат с отка:- чиванием атмосферы в течение 15 мин, В. результате дополнительной сушки в вакууме (откачивания с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40 ОС получают 56 7,87 г (выход 52 ) снежно-белого подверженного действию электростатического заряда кристаллического гидрохлорида соединения 1.При этом количество израсходовайного гидрохлорида соединения 1 дано в пересчете на 100 О-ную степень чистоты. Нормальный раствор соляной кислоты готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в 920 мл дистиллированной15,22 13,59 7,76 7,31 7,13 6,75 6,15 5,82 5,75 5,43 5,27 5,12 4,92 4,82 воды, Общий обьем изопропилового спирта, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водного фильтрата со стадии 5. Промывные смеси изопропанола с водой состоят из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды, причем эти смеси охлаждают до 0-5 С на ледяной бане.В таблице прЧведены аналитические данные, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридам саедийения 1,По данным испытания этого материала. его потенция составляет 99,5,6 против стандартной жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединения 1, Число по Клетту было равным 3(160,0 мгобразца, разбавленных до 10 мл в объемометрической колбе М водой; профильтрованных через обра.-зец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью Майлекса; голубовато-светлой окраски; линия длиной примерно 1,2 см).ЯМР-спектрограмма (020, 360 МГц, подавление 020:Н 20, д);2,14-2,32 (огибающая, 4 Н, -й(СНЗ)(СН 2 СН 2-): 3,00 (с, ЗН, ИСНз); 3,46 - 3,67 (м, 5 Н, -М(СНз)СН 2 СН 2, 5 СН 2: 3,96 (д, 1 Н, 16,9 Гц, -ЯСНА); 4,09 (д, 1 Н, 13,9 Гц, =С СНАМ-); 4,73 (д,.1 Н, 13,9 Гц, =ССН 2 й-); 5,21 (д, 1 Н, 5,1 Гц, -СОСНСНЗ-);5,41 (д, 1 Н, 5,1 Гц, -СОСНСНЗ-).Т.пл, 251 С (разложение),Данные дифракции рентгеновских лучей в порошке для соединения 1:С 112 9 49 49 29 55 10058 65 25 4 62 134,23 42401383,97 38 3,70 18 36420 360 26 3,53 49 3,37 . 203,16, 243,11 24 3,07 .: . 27.- 3,01 7 2,97 7 292 7 288 11 2,859 2,79 .: 8 2 74 : 11 270:8 2,68 9 281 .11 2,52 . 11 2,48 8 2,43 7 24011 2327 Характеристика соединения 2, т.пл222 С (разложение), Дифракция рентгеновских лучей в порошке для соединения 2 3,53 93,42 123,31 253,25 235321 223,18 203,08 12123,0010 2 96 142 84182,76 222,70 15261915 2,59 . 112,58142,55 92,52 122451720 2 39 122389Как было установлено, сырой гидрохлорид формулы , полученный добавлениемсоляной кислоты в конечную смесь, содер 25 жит некоторое количество гидройодида со единения 1, полученного из-за присутствияйода в предшествующем промежуточномпродукте, Таким образом, хотя он характеризуется высокой антибактериальной сте 30 пенью чистоты, обычно с целью удалить,гидройодид соединения 1, указанный про- .дукт следует перекристаллизовать таким образом, как это изложено,С другой стороны, первоначально кри 35 сталлизованный гидройодид соедйнения 1,полученный добавлением йодистоводородной кислоты в конечную реакциойнуюсмесь, свободнен от гидрохлорида соединения 1. Таким образом, гидройодид соедине 40 ния 1 обычно получают с высокой степеньючистоты, поэтому нет необходимости в егоперекристаллизации,Соединения Формулы (1) можно легкоподвергать конверсии в антибиотики широ 45 кого спектра действия их ацилированиемкислотой с приемлемой боковой цепью, Так,например, соединение формулы 9) (Х - гидрохлорид или гидройодид) подвергают конверсии в 1-а -(2-аминотиазол-ил)50 2)-метоксииминоацетамидо 1-3-Я(1-метил1757469 17 18Эту реакцию легко проводят либо в присут- ное время реакции величину рН доводят до ствии й,й-диметиланилина в диметилфор,5 каждые 15 мин (в общей сложности домамиде при комнатной температуре в бавляют 29,5 мл 2 н, раствора гидроокиси течение 10 - 20 ч, либо растворением соеди- натрия, 0,059 моль, 0,97 эквивалента), О занения (1) в воде и диметилформамиде и до вершении реакции судят по данным жидкобавлением бикарбоната натрия с стного хроматографического анализа с охлаждением льдом, а затем реакцией при высокой разрешающей способностью, комнатной температуре в течение прибли- Затем присутствующие в реакционной зительно от 30 мин до 5 ч, либо растворенй- смеси твердые материалы удаляют фильтроем соединения (1) в воде, охлаждением 10 ванием и промывают двумя порциями по 5 раствора до 5-15 С, добавлением по каплям мл воды. Фильтрат подвергают экстракцираствора гидроокиси натрия до величины онной обработке "метилизобутилкетоном рН, равной 5,5-6,0, добавлением тетрвгид- (790 мл) и отделяют водйый слой. Органичерофурана, вновь раствора ИаОН с доведе- скуюфазупромывают 646 млводыиводные нием рН до 6,7-6,9 добавлением активного 15 фазы объединяют с последующим перемеэфирного реагента и реакцией в течение 1-5 шиванием совместнос 5,1 г продукта "Дика,ч при комнатной температуре лит" в течение 10 мин, Затем твердыеИспользованиесоединений формулы(1) вещества отделяют вакуумным фильтровав качестве промежуточных соединений для нием и промывают двумя порциями по 5 мл синтеза цефалоспориновых антибиотиков. 20 воды.П р и м е р 8. Конверсия соединения (1) 314 мл образовавшегося прозрачного (Х - НС 1) в соединение (ИИ), 21,72 г (0,0612 оранжевого раствора подкисляют при хоромоль) образца соединения (1) (Х-гидрохло-. шем перемешивании до величины рН, раврид) растворяют в 190 мл воды при 25 С с ной 3,7 (в интервале 3,5-4,0) добавлением перемешиванием. Затем смесь охлаждают 25 по каплям 14,5 мл 4 н. соляной кислоты. В до 8 - 100 С и величину ее рН доводят до ин-. этой точке смесь становится мутной, потервала от 2,5 до 5,8 (в пределах от 5,7 до скольку начинается кристаллизация кисло-5,9) добавлением по каплям 30,5 мл (0,061 го аддукта серной кислоты (ИН).моль, 1,0 эквивалента) 2 н, раствора гидро- Кристаллизации позволяют продолокиси натрия. Общий объем 214 мл. 30 жаться в течение 10-15 мин, после чего веЗатем в виде трех порций добавляют личину рН доводят до 3,0 (в интервале 555 мл тетрагидрофурана, Температура 2,9-3,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н.смеси после каждого такого добавления соляной кислоты, Далее смесь охлаждают поднимается до 12 - 13 С, поэтому перед до- . до 0 - 5 С и в течение 20-30 мин добавляю бавлением каждой следующей порции ее 35 остальные 63,5 мл 4 н серной кислоты, в опускают до 8-10 С, В общей сложности результате чего величина рН достигает инвремя добавления составляет 10 мин. Вели- . тервала 1,3-1,5. После завершения опера- чину рН смеси доводят до 5,8-6,1.ции добавления серной кислоты шламДалее величину рН смеси доводятдо 6,8 перемешивают в течение 1 ч при 0 - 5 С.(в интервале 6,7 - 6,9) добавлением йо кап Белый кристаллический продукт удалялям 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидро- . ют вакуумным фильтрованием и промывают окиси натрия.:, . 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты. Твердый маВ течение 45 мин в реакционную смесь териал частично высушивают с откачиваниввидепятиравныхпорцийдобавляютобра- ем атмосферы в течение 15 мин, а затем зец (29,5 г, 0,0927 моль) 1-бензотриазол-(Е)- 45 промывают двумя порциями по 100 мл аце-(2-аминотиазол-ил)-2-метоксииминоаце- тона, Твердый продукт вновь частйчно высутатногоактивногоэфира. Последобавления шивают с откручиванием атмосферы в первой порции активного сложного эфиратечение 10 мин, после чего его суспендируохлаждающую баню удаляют. Величину рН ют в течение 1 ч в 400 мл ацетона с хорошим реакционной смеси вновь доводят до 6,5 50 перемешиванием, Твердый продукт удаля- ., (интервал 6,5-6,7) спустя 5-10 мин после ют вакуумным фильтрованием, промывают завершения каждой операции добавления двумя порциями по 100 мл ацетона и высу-: активного сложного эфира путем введения . шиваютв вакууме(подостаточнымдавленипокаплям. раствора гидроокисинатрйя, ем 10-15 мм рт,ст,) при 35 - 40 С доПрозрачйую бледно-оранжевую реак постоянного веса в течение 3-6 ч.ционную смесь перемешивают при 25 С в 28,79 г (выход 81,4) продукта, кислого течение 2-3 ч, В первые 30 мин величину рН аддукта серной кислоты (Ч 1 И), выделяют в доводят вновь до 6,5(интервал 6,5-6,7) каж- виде слегка подверженного воздействию дые 5-10 мин путем добавления по каплям электростатического заряда белого кристал 2 н. раствора гидроокиси натрия, В осталь- лического твердого вещества,