Способ получения 2-замещенных 1-нафтолов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК 600627 9)Б)5 СО НИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТУ(32) 08.05.85 или С 111 К Н Нз или ОСНз Кз Н или СН , К.(. - -СсНЗ КК Вг е К- Н или ОСН; К - ОН, ОСН, БСН, СРз, ЪСНС Н, С,-с-алкил, С -С.-алкокси, Р, С 1, Вг, 1, ОСНСООН, 1)1(СН ) К в .Н, ОН, С 1 или 5-ОСНОВ, при усло.вии, что когда К-0 СНз, тогда К 5- 3-ОСН и К-СНз, или К,г.пиридил,енил, И-метилпиррол-ил 5-метил"ил или К 4 КСН С=С-СН=СН-СН=Н, где К -Н или ОН, используемых в качестве ингибиторов 5-липоксигеназы. Цель - разработка способа получения соединений, проявляющих указанное действие. Получение ведут реакцией смеси соответствующего тетралона и альдегида й"лы РСНО, где К - указано выше, с трет-бутанолятом калия в трет-бутаноле, 2 табл. р энд Комп Фу оз(57) Из содержав части род ния ским соедин нию 2-замещ м ароматити к получ СН=СН-СН=СН-С где Р - Нгде В. испол 5-лнпЦел ботка ве ингибитор я является разра ения соединений ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯПРИ ГКНТ СССР(71) Е,И. Допон де Немуни (118)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЗАМЕЩЕННЬ1-НАфТОЛОВ бретение относится к кисл Изобретение относится к производным нафталина, в частности к способу получения 2-замещенных 1-нафтолов общей формулы вде К - Н или СНВ.; Н, Снз или ОСН,;К -Н или СН 9/38, 215/76, 43/295 Н БСН СР ОСНкил, С,-с -алкокси, , осй,соон, Щсн),; С 1 или 5 ОСН при когда Р. -5 - ОСН, тоги К-ОСНтиенил, И-метилпиретилфуран-ил, или, Подавление оте ка уха, вызываемого арахидоновой кислотой, Е0100 мкг/ухо Пример 48 22 79 55 22 72 43 71 76 27 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 3637 38 39 40 41 42 43 45 46 47 48 49 50 3-СЕ"2-СН О-наФтил3,4-(С 1) СН4-Пиридил3-С 1 С Н4-С,Н,ОС,Н,2-С 1 С Н2 4,5-(СН,О),с,н,2-1 С Н2-Рсн 44 "Ес Н4-РгС Н2-С,Н.оС,Н,2-СН,С,Н,3,5-(СН,О),с Р з3-СН,С,Н,5=снзФуран-ил2-(ОСН,СООН)СН1-НО-нафти4-носн3,4-(йо),с,н,2-НаФтил1-НаФтилС,11,С,Н,б 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Ингибирование 5-липоксигеназы, ИКмкмоль 0,230,120,06501 с0,0670,140,0887,02,50,0370,0481,313,54,7 Продолжение табл.1 85-86159-16189-90157-15875-7672-7483-84153-15581-8275-7674-75100-10169-7081-8265-6748-4937-39130-133172-173127-129136-13989-91132-13478101"-102116-11754-5590-922 1600627 Продолжение табл,21 73 59 55 45 62 59 72 68 52 Составитель Н. ГозаловаРедактор Т, ЛазоренкоТехред Л,Сердюкова Корректор Т, Палий Заказ 3152 Тираж 336 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям н открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 16 17 .18 9 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 3,70,0514,80,060,140,390,140,27370,180,140,0520,090,354,60,100,0150,130,06812,00,127,30,142,47,90;380,05835 55 с большей ингибирующей активностьюв отношении 5-липоксигеназы,Изобретение иллюстрируется примерами 1-50,П р и м е р 1, 2-(3-Пиридилметил)- 51-нафтол.Раствор 1-тетралона (5,85 г т0,040 моль) и пиридин 3-карбоксальдегида (4,28 г, 0,40 моль) в третбутаноле (400 мл) обрабатывают третбутанолятом калия (8,98 г, 0,080 молт),после чего полученную смесь нагрева-ют с обратным холодильником в течение16 ч, После охлаждения смеси до комнатной температуры ее вьцшвают в перемешанную 1,0 н хлористоводороднуюкислоту, после чего рН полученнойсмеси доводят до 7,0 с помощью 10 ного водного раствора гидроокиси натрия оПосле выделения путем экстракцииэтилацетатом сырой продукт перекристал-лизовывают из бензола,в результатечего получают указанное соединение(17,6 г, 0,160 моль) и нагревают собратным холодильником в течение16 ч, После охлаждения до комнатнойтемпературы раствор выливают в перемешанттуи 1,0 н. хлористоводороднуюкислоту, После выделения путем экстракции этилацетатом сырой продукт40хроматографируют с помощью смеси петролейного эфира и диэтилового эфира(4:1) и получают желтовато-коричневоетвердое вещество. Последнее перекристаллизовывают из смеси циклогексана45и хлороформа с получением указанногосоединения в виде белых игольчатыхкристаллов (5,24 г 522 ) с т,пл.124-125 С,Соединения по примерам 1 и 2 идругие соединения, получаемые по методике примеров 1 и 2, приведены втабл,1,Спектральные данные (ПМР-спектрыв дейтерохлороформе) подтверждаютстроения;полученных соединений,П р н м е р 1. Протонный ЯМРспектр, 200 МГц: 9,00 (1 Н, широкий синглет)", 8,53 (1 Н, синглет); 8,35(1 Н, синглет); 4,1 (2 Н, синглет);2,9 (ЗН, синглет); 2,6 (ЗН, синглет).ИК-спектр, нуйол: 3600 (ОН).Масс-спектр, Е 1: 262.В таблице 2 приведены данные биологических испытаний полученных соединений как ингибиторов 5-липоксигеназы и как соединений, подавляющих отекуха, вызванный арахидоновой кислотой. Методика и результаты испытаний.Предлагаемые соединения способны ингибировать 5-липоксигеназу в пробирке при использовании базофильных клеток лейкемии крыс (КВ 1.-1) в ка- . честве источника названного энзима.Согласно этому испытании надостаточную жидкость (100008), полученную в результате гомогенизации клеток КВЬ, инкубируит препаратом в течение 5 мин в фосфатном буфере (рН 7,0). Затем в целях индуцирования реакции добавляют 4 С-арахидоновую кислоту и выдерживают еще 2 мин при 37 С, Затем ее приостанавливаютопутем замораживания во взвеси из сухого льда и этанола после чего продукты 5-липоксигеназы отделяют от субстрата на силикагелевых колонках. Определяют количество отдельных вырабатываемых продуктов липоксигеназы и процент ингибирования.1600627 5-Липоксигеназа катализует первую реакцию биосинтеэа сильно действующих биологических медиаторов - лейкотриенов (ЬТВ 4, ЬТС 4, ЬТЭ 4, ЬТЕ ) из арахидоновой кислоты, ЬТС , ЬТП и ЬТЕ5 представляют собой вещества, которые первоначально были известны как медленно реагирующие вещества, вызываю" щие анафилаксию (ЯКИ-А) и впоследстО вин удалось идентифицировать их как лейкотриены. Лейкотриены ЬТС 4.и ЬТ 04 являются весьма сильными медиатора- ми анафилаксии и кажутся особенно эффективйыми в уменьшении потока воз 5 духа в периферийных дыхательных путях, В модели на животных было установлено, что понижение степени синтеза ЯК 8-А приводит к уменьшению симптомов вследствие аллергической реакции. ЬТВ 4 является сильньм лейкоцитарным химотактическим фактором и агрегирующим агентом. Полиморфноядерные лейкоциты (РМИ) оказываются особо чувствительными к активации за счет ЬТВ 4, 25 так что от понижения степени синтеза ЬТВ путем блокировки 5-липоксигена 4зы можно ожидать сокращение притока РИБ на воспламененное место, т.е. на артритический сустав или псориати- ЗО ческое повреждение.В синовиальной жидкости у пациентов, страдающих ревмотоидным артритом и в области высыпания у пациентов, страдающих псориазом, обнаруживаются повышенные количества ЬТВ. Поэтому ингибитор 5-липоксигеназы, подавляющий выработку названных сильных биологических медиаторов, может. оказаться пригодным для лечения процессов воспаления, таких хроничееких обструкционных заболеваний легких, как астма и бронхит и кожных заболеваний, например псориаза.Иекоторые из предлагаемых ингибиторов 5-липоксигеназы оказывались пригодными для подавления отека уха, вызываемого арахидоновой кислотой, что было доказано опытами на животных.50Соединения малотоксичны. Перораль. ное введение крысам по 250 мг/кг в течение 14 дней не привело к появлению токсического действия.Препаратирование.55Данные ингибиторы липоксигеназы могут быть введены для лечения процессов воспаления, включающих такие болезни, но не ограничиваясь ими,14как ревматоидный артрит, дерматозы,аллергии, псориаз, такие хроническиеобструкционные заболевания легкихкак астма и бронхит. Кроме того, данные соединения могут также оказаться пригодными в лечении остеоартрита.Их вводят любыми способами, обеспечивающими соприкосновение действую"щего начала с местом действия последнего в организме млекопитающих, либов качестве отдельного терапевтического средства, либо в сочетании с дру.гимн терапевтическими средствами,Они могут быть введены в чистом виде,но, как правило, вводятся вместе сфармацевтическими носителями, выбираемыми в соответствии с применяемым способом введения и стандартнымиметодами фармацевтической практики.Вводимая доза зависит от такихизвестных факторов, как фармакодинамические характеристики данныхсредств и метода и вида введения, возраста, состояния здоровья и веса пациента, природы и степени проявлениясимптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Суточная доза действующегоначала составляет около 0,1-100 мг,обычно 0,5-50 мг и предпочтительно1-10 мг/кг веса тела в сутки, принимаемых 1-6 раз в сутки или в видепрепарата с замедленным выделениемдействующего начала для достиженияжелаемого терапевтического эффекта.Дозовые формы (композиции), пригодные для внутреннего применения,содержат примерно 1-500 мг действующего начала на единицу. В этих Фармацевтических композициях действующееначало находится обычно в количестве ок. 0,5-95 мас.ь в пересчете наобщий вес композиции,Действующее начало может бытьвведено орально в твердых дозовыхформах, таких как капсулы, таблеткии порошки, или в виде жидких дозовых форм, таких как эликсиры, сиропы и суспензии, а также парентерально в стерильных жидких дозовых формах путем ингаляции в нос и легкиев виде аэрозолей или местно в видемази, крема или лосьона,Келатиновые капсулы содержат действующее начало и порошкообразныеносители: лактоза, сахароза, маннит,крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота.Такие же разбавители могут быть использованы для изготовления таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препара 5та с замедленным выделением действующего начала, обеспечивающего непрерынное выделение лекарства в течениенеСкольких часов. Таблетки могутбыть покрыты сахаром или пленкой,мабкирующей неприятный вкус и защищакрцей таблетку от воздействия атмосферы или обеспечивающей селективное разложение таблетки в желудочнокип 1 ечном тракте. 15Жидкие дозовые формы для орального введения могут содержать окрашивающне и ароматизирующие вещества дляудобства применения со стороны пациента. 20Подходящими носителями для пареитеральных растворов являются, какправило, вода, подходядее масло, фи=зиологический раствор повареннойсоли, водная декстроза (глюкоза) и 25родственные сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоль иполиэтиленгликоль. Растворы для парентерального введения содержатдействующее начало, подходящие стабилизируюцие агенты и при необходимости буферы. Подходящими стабилизирующими агентами являются противоокислителн, такие как бисульфит натрия, сульфит натрия или аскорбиноваякислота или их сочетания. Используются также лимонная кислота и ее солии натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТЛ). Кроме того,нарентеральные растворы могут содережать предохранители, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.Пригодные фармацевтические доза"вые Формы для введения данных соединений приведены ниже.Капсулы.Большое число капсул получают заполнением станДартных капсул из твердой желатины, состоящих из двух частей, 50 мг порошкообразного действующего начала, 175 мг лактозы, 24 мгталька и 6 мг стеарата магния,Капсулы из мягкой желатины.Смесь действующего начала в соевом масле после ее приготовления нагнетают в желатину с помощью нагнетательного поршневого насоса, получают капсулы из мягкой желатнны, содержащие 50 мг действующего начала. Капсулы промывают петролейным эфиром ивысушивают,Таблетки.Большое количество таблеток поду-,чают по стандартным методам так,чтобы одна таблетка содержала 50 мгдействующего начала, 6 мг стеаратамагния, 70 мг микрокристаллическойцеллюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг лактозы, Для улучшениявкуса или уменьшения абсорбции могут быть применены соответствующиепокрытия,Раствор для инъекций.Парентеральную композицию, пригодную для введения путем. инъекций,получают перемешиванием 1,5 мас.%действующего начала в 1 О об.% пропиленгликоля и воды. Раствор стерилизуют обычными приемами,Взвесь. Водную взвесь для орального введения готовят таким образом,чтобы каждые 5 мл содержали 25 мгтонкодисперсного действующего начала,200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия,5 мг бензоата натрия, 1,0 г растворасорбита и 0,025 мл ванилина.Препарат для ингаляции в нос.Готовят водный раствор, каждыймиллилитр которого содержит 1 О мгдействующего начала, 1,8 мг метилпарабена, 0,2 мг пропилпарабена и10 мг метилцеллюлозы. Раствор разливают по флакончикам емкостью 1 мл.Препарат для ингаляции в легкие,Приготавливают однородную смесьдействующего начала в полисорбате80. так, чтобы конечная концентрациядействующего начала составляла 1 О млна сосуд и конечная концентрация полисорбата 80 в сосуде - 1 мас,%.Смесь разливают по сосудам, послечего насаживают клапаны распылителяи под давлением вводят необходимоеколичество дихлортетрафторэтана.Мазь для местного применения.Мазь для .местного применения получают путем добавления действующего начала к смеси белого вазелина.(3 мас.%) и ланолина (20 мас.%) прио70 С. После хорошего смешивания добавляют теплый раствор метил- и пропил-парабена в воде, содержащий ацетонбисульфит натрия, чтобы конечная кон1600627 17 где К - Н или ОСНК ОН, Осбнхф Бснз, СРз, ОСКС НС 1-С+-алкил, С;С -алкокси,Г, С 1, Вт, Л, ОСН СООН,З)яК, - Н, ОН, С 1 или 5-ОСНОВ приусловии, что когда К-0 СНэ,тогда К-3-ОСНзи К-0 СН,или К -пиридил, тиенил, М-метилпиррол-ил, 5-метилфуран"2-ил,или К - О 8где К - Н или ОН,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосмесь тетралона формулы 15 ОН 0 20 8 и Кз имеюгде КК чения и альдегидазанные зн Р ОНО, где К,ьчейия, обрабатываа фор анные меет ют треттаноле. калия в трет-бутанол б ход имер 52 52 57 170-17 24-12 80-81 89-90 88-89 55-57 81-83 54-57 85-87 64-65 Н Н 35 5 6 Н 29 Н Н Н Н Н Н Н Н Н 16 7 Н Н Н 20 21 22 Н Н центрация каждого паребена составляла по 0,153, воды 87., ацетонбисульфита натрия 0,5 Х,Полученную смесь перемешивают до достижения комнатной температуры.Получаемые согласно предлагаемому способу замещенные нафтолы являются эффективными ингибиторами 5-липоксигеназы при низкой токсичности./ Формула изобретен Способ получения 2-замещенных1-нафтолов общей формулы 3-Пиридил2-НОСН4-СНзПС,Н2-СН ОС Н4-(С Н СН ьО) С,Н ь3-Снз Ось Н3-ВтсН3- (С Н СН 0 ) СН ф2-Втсн+3-с Н4-СНБС,Н3,4,5-(СНЗО) сь Н2,4-(снзО) сюн ь3,4-(СН СН Р),с3-(С Н О) С Н2,3- (СН,О), Сн,3,4-(СН О)2 С,Н2 4 6 (СНО)ь2-ТиенилН-СН -пиррол-ил2-Пиридил4-(СН ),ЫС,Н+ 65 48 59 52 53 31 50 35 27 17 50 59 23 12 82-83121-2276-7760-6150-52140-141106-107104-10555-5785-8767-68125-127