Способ получения 2-циклопропилхромонов или их солей

19, 995706Получают транс 6 карбокси 3 пропил 2-2-6"метил 2-пиридил)"цикло" пропил 1" хромон натриевую соль, т.пл. ) 300 С,П р и м е р 25. Транс 6 карбоксие"3 пропил-,2-2-(2 метилфенил)"цикло" пропил 3"хромон, натриевую соль 2,5 г) .гд растворяют в небольшом количестве воды и подкисляют 233 НСГ. Осадок от" Фильтровывают и промывают водой до 10 нейтральной реакции .Перекристаллизацией из метанола получают транс"6 карбокси 3 пропиле 2 2" 2-метилфенил )" ци клопропил 1- хромон, т.пл. 206207 оС.33. зависимо друг от дратом водорода илиуппа -О)п- йе, гдеалкил С 1-С 6 их сол что с ающиией формулы или тем динение а Н= СИ-В Формула изобретен где Р, йд, й и п имеют указанныевьше значения,или его соль, подвергаютвзаимодействию с метилидом диметилсульфоксония в среде инертного органического растворителя, выбранного изгруппы, включающей диметилформамид,диметилсульфоксид и диоксан,или их смеси,при 20-50 С и выделяют целевой продукт в свободном виде,или в виде сложного эфира,или в виде соли,или при желании соль переводят в кислоту, ипипри желании .кислоту переводят в сольили при желании соединение формулы 1,где Й" атом водорода, переводят всоединение Формулы 1; где Р - низшийалкил, или при желании соединение формулы 1, где Й- низший алкил, пере"водят в соединение Формулы 1, гдей. - атом водорода.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1 Бюлер К Пирсон Д, Органические синтезы. Т. 1. И., издево, "Мир",1973, с. 78. е атом водорода или н кил, незамещенный и щенный алканоилоксиг эший ал"ли заме" Зв руппой 2-С или гру г независимо- низший низшилкил. С-С;целое число, рафурил, пиридил,и каждый из них ное 0 или 1;фвили тиенйл,незамещене Дьяченколевич Корректор А. ГрицеПодписноеСР Редактоо Н. Швыакая8 иейееее 8 теЗаказ б 79/50ВНИИПИ Г митета Соткрытийая наб.еееюавЛод, ул. д. 4/5ее юту ти ти е роектная, 4 Способ получения 2 циклопропилхро-щмонов общей формулы 1 Составитель ИТехоед Ж.Кастю иЪ и 8иТираж Й 1 Ьосударственногопо делам изобретенийал ППП "Патейт", г. Ужг 20ный или замещенный метиломили группаВВ3 9957064лопропилхромонов или их солей, соеди- ведении теста нана пассивную повышен"нение Формулы П ную чувствительность кожного покроваа(теста из ППЧКП) крыс, проводимого всоответствии с методикой бааз 3,Н 0061апд В 1 а 1 г А.И.З,М., а также при пероральном ведении.ОВ таблице представлены величиныактивности, полученные в ходе тестагде В В В и и имеют указанн " ПЧКП крыс после пероральногона ППЧКПзначейия,йли егосоль подвергают взаи-введени" для ряда соединений (ормумодействию сметилидом диметилсульфок-, лы сопоставлении с известнымсония в среде инертного органического противоаллергическим препаратом кро.Растворителя, выбранного из группы,вклю- молин натрием (синоним 01 зодЦЯчающей диметилсульфоксид, диметил- фо 9 1 усайе - 05 С 6),фо ма имф рмамид и диоксан, ипи их смеси, Значения активности выражены дляпри 20-50 С и выделяют целевой про- величины Кв, определенной как розидукт в свободном виде, или в виде ровка активного соединения, способ"сложного эфира, или в виде соли, или ная снизить на половину активностьпри желании соль переводят в кислоту, сыворотки, используемой для сенсибиили при желании кислоту переводят в лизациисоль, или при желании соединение фор- Вмулы 1, где Я - атом водорода, пере- В Я водят в соединение формулы 1, где где В - дозировка соединения-антагоЯ - .низший алкил, или при желании ниста мг/кг Пй - коэффициент дози 25Ф %соединение формулы 1, где Я- низший ровки (антилогврифм расстояния междуалкил, переводят в соединение Форму- логарифмическими функциями эффекталы 1, где Д- атом водорода. дозировки для сыворотки при наличииСоединения формулы 1 могут иметь. и в отсутствии антагониста ). Величицис- или транс-конфигурацию (предпоч- на К В в данном случае принята потому,тительна транс-конфигурацию), 11 икли" что она не зависит как от дозировки30зацию проводят в присутствии кислот- препарата, так и от концентрации реаного катализатора, например хлористо- гента, используемого для сенсибиливодородной, иодистоводородной, серной зации. Чем ниже значение К В, тем выили муравьиной кислоты. ше противоаллергическая активность,Соединения формулы 1 характеризу- З 5 П р и м е ч а н и е: К 13423-трансются противоаллергической активностью -6-карбокси-пропил-2-(2-метилфенил и могут использоваться в качестве -циклопропил 1-хромон;препаратов для предотвращения и лече- К 13262 транс-карбокси-пропилния всех заболеваний аллергической -(2-фенилциклопропил )-хромон;природы, например бронхиальной астмы,4 О К 13 Ц 9 транс-карбокси-пропилаллергического ринита, сенной лихо" - 2-(3-метсксифенил )-циклопропил 1-хрорадки, крапивницы и дерматозов. Про- мон;тивоаллергическая активность соедине" К 13456-транс-карбоксний формулы 1 подтверждается при про- -2-(,5-метил-фурил )-циклт и-пропилопропил 1-хромо Противоаллергическая активность КВ, мг/кперорально Соединение ремя предвариельной обраотки, мин 0,4844,56 К3423 К 13262 15 15 К 13456Кромолиндинатр 1599570 б 5Противоаллергицеская активность оп" ределялась по подавлению ДПЕ - опо" средствованной ППЧКП в соответствии с методикой Соозе 3 и В 1 а 1 г й. И.3.й, при использовании антител, выработан" 5 ных у крыс в соответствии с методикой Иойа 3, 1 япапо 1 оцу.Испытуеюе Соединения предписыва" лись перорально за 15 мин до введе" ния антигенадля каждой дозировки 6 использовали минимум б животных . Для соединения Формулы 1 оценивали семи" суточную индикативную острую токсич" ность после перорального приема, Например, для соединения К 13262 наблю" 1 далась 06 ) 400 мг/кг для крыс.Кроме того, соединения формулы 1 обладают противоязвенной активностью. Это подтверждается подавлением вы" званных стрессовыми состояниями язв 26 у крыс, подвергающихся ограничению подвижности в водяной ванне при 25 оС 40 мин. в соответствии с методикой, описанной Тадао К. и ЮсаЬе 5.Соединения формулы 1 обладают 25 также бронхорасширительной актионос" тью 1,устраняют бронхоспазмы, вызван" ные введением морским свинкам гиста" мина .Соединения Формулы 1 вводят обыч- З 6 ным путем, например. перорально и парэнтерально, при суточной дозировке .предпочтительно 0,5-15 мг/кг, или с помощью ингаляций при суточной до" зировке 0,5-100 мг (поедпоцтительно35 0,5-25 мг )или местно, например, в виде крема, содержащего 0,5-5 мгпредпочтительно 1 "2 мг ) активно дей" ствующего начала на 100 мг крема. характер Фармацевтических препаратов, содержащих соединения формулы 1, вместе с фармацевтически приемлемыми носителя ми или ра зба ви теля ми з а ви си т от метода введения. Препараты составляют обычным путем с применением обычных ингредиентов. Например, соединения Формулы 1 вводят в виде водных или масляных растворов или суспенз ий, аэрозолей, а также порошков, таблеток, пилюль.56Для перорал ьного приема фармаце втические препараты, содержащие соединения Формулы 1, приготавливают в виде таблеток, пилюль или желатиновых капсул, которые содержат активное вещество вместе с разбавителями,55 такими как лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза; смазками, например кремнеземом, тальком,стеариновой кислотой, стеаратом маг" ния или кальция, и/или полиэтиленгликолями; или они содержат также связующие, такие как крахмалы, желатины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, .трагакант, лоливинил" пирролидон; распадающиеся вещества, такие как крахмалы, альгиновая кисло" та, альгинаты, крахмальный гликолят. натрия; газирующие смеси; красители, подсластители, смачивающие вепества, такие как лецитин, полисорбитн, лаурилсульфаты; и в общем случае нетоксичные и Фармакологически неактивные вещества, используемые в Фармацевти" ческих препаратах. Указанные Фарма" цевтические препараты приготавливают известным путем, например с помощью смешивания, гранулирования; табле" тирования, покрытия сахаром или плен. ками.Для лечения аллергической астмы соединения формулы 1 вводятся путем ингаляции. Соответствующие препараты представляют собой суспензию или раствор активного ингредиента, предпочти" тельно в виде соли, такой как натри" евая соль, в воде и предназначены для введения с помощью обычного распылителя. Кроме того, препараты могут ис" пользоваться в виде суспензии или раствора активного ингредиента в обычном сжиженном пропелленте, таком как дихлордифторметан или дихлортетра" фторэтан, и предназначены для введе" ния с помощью находящегося под давле" нием баллона, т.е. аэрозольной упаков" ки. Если медикамент нерастворим в пропелленте, требуется добавление совместного растворителя, например этанола, дипропиленгликоля, изопро" пилмиристата и/или поверхностно"активного вещества в полученный состав с целью суспендирования медикамента в среде пропеллента. К подобным по. верхностно-активным веществам относят. например, неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как лецитин. Соединения Формулы 1 также применяются в виде порошков с помощью рас" пылительного приспособления, в этом случае тонкоизмельченные частицы порошков активного ингредиента смешиваются с разбавителем,.таким как лактоза.Кроме того, соединения Формулы 1 предписываются для введения с помо 7 99570щью подкожных или внутривенных инъек"ц ий.Соеди не ни я формулы 1 н аходя т применение в составах для местного наружного нанесения, например в виде 5кремов., лосьонов или паст, с цельюлечения деряатологических заболеваний.Для подобных составов активныйингредиент смешивается с маслоподобными или эмульгирующими воспринимаю" 1 фщими средами,П р и м е р 1, Метил-валероил-оксибензоат (9 г), растворенныйв безводном бензоле (100 мл ) и пири"дине ( 10 мл ), вводят в реакцию взаимо.фдействия с 2-Фенилциклопропил-карбонилхлоридом при комнатной температуре 20 ч. Органический раствор промывают разбавленной НСЙ, 53 МаНСОи водой, затем упаривают до сухогоостатка. в вакууме с получением масла (17 г ), которое растворяют в 2-бу"таноле (150 мли реагируют с безводным К 2 СОЗ 0 8,6 г ) в ходе перемешивания при температуре киления с25обратным холодильником 5 ч. Послеохлаждения реакционную смесь выливают в лед с водой и экстрагируютэтилацетатом после нейтрализации,органическую фазу отделяют и упари" Зовают в вакууме до сухого остаткас получением неочищенного материала(15,1 г), который обрабатывают9 Я-ной муравьиной кислотой (30 мл)при температуре кипения с обратным 35холодильником 30 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледс водой и осадок отфильтровывают,тщательно промывают водой и перекристаллизовывают из этилацетата, 40получая транс-карбометокси-пропил"2"(2"Фенилциклопропил)"хромон(6,7 г) с т,пл. 171-173 С, которыйвводят в реакцию с 1 оь КОН в 953-номэтанольном растворе (105 мл) при тем"45пературе кипения с обратным растворителем 30 мин, После охлажденияреакционную смесь подкисляют 233НСЮ, концентрируют в вакууме и разбавляют ледяной водой, осадок отФильтровывают, промывают водой иперекристаллизовывают из этилацетата,Получают транс"6-карбокси-пропил" 2- (2"фенилциклопропил) -хроион(5,)л г), т.пл. 195-196 ОС,Используя аналогичную методику и исходя из подходящих 3-алканоил-ч-ок 6 8си"бензоатов, получают следующие соединения:транс"карбокси"3-этил-(2-Фе" нилциклопропил)-хромон, т.пл. 217- 218 С;транс- карбокси-бутил- (2- -Фенилциклойропил)-хромон, т.пл, 198" 199 С.П р и м е р 2, Используя иетоди" ку примера 1 и исходя из подходящих транс-арилциклопропил-карбонилхлоридов, получают следующие соеди-нения:транс-карбокси-этил-2-2- -метилфенил )-циклопропил-хроион, т,пл. 226-228 ОСтранс-карбокси"пропил " (2"метилфенил )циклопропил)-хроион, т.пл. 206-207 ОС;транс"6-карбокси-пропил-(,". - " ( ч" метилфенил ).- ц и клоп ро пил ) - яр омон, т.пл. 2 15-216 С;транс"карбокси-пропил(2 - -3-метилфенил )-циклопропил)-хромон, т,пл. 177-178 ОС;транс-б-карбокси-пропил-,"-2- -(2"метоксифенил-циклопропил)-хромон, т.пл. 161-163 С;транс-карбокси-пропил-( 2" "(3-ме ток сифе нил) -ци клопропил )-хромон, т,пл. 158-160 ОС.П р и м е р 3, Испсльзуя иетодику примера 1 и исходя из подходящих транс-гетероарилциклопропил-кар" бонил"хлоридов, получают следующие соединения:транс-карбокси-пропил- 2- -(5 -метил-Фурил)-циклопропил )- -хромон, т,пл. 166-169 ОС;транс-карбокси-пропил-2- -(5-метил-тиенил )-циклопропил 1- -хромон, т,пл. 179-181 С;транс"карбокси-пропил-(2- -(2-тиенил)"циклопропил-хромон,т,пл. 196"197 оС.П р и м е р 1, .Иодид триметил" сульфоксония вводят в реакцию взаимодействия с 50/"ным гидридом натрия( 0,86 г ) в диметилформамиде (Ю мл )в ходе перемешивания при комнатнойтемпературе 1 ч, затем добавляют раствор транс"6-карбометокси"3-пропил-(2-метилстирил-хромона ( 5 г) в диметилформамиде (50 мл ), Смесь реагирует в ходе перемешивания при комнатной температуре 90 мин, затем ееразбавляют ледяной водой и экстрагируют этилацетатом, органический слой%570 9промывают 5 Ф ИаНСОЗ и водой до нейт"ральной реакцииУпаривание до сухого остатка в вакууме и перекристаллизация из метанола дает транс-карбометокси"3-пропил-12-(2"метилфенил )- 5(,40 мл) при температуре кипения с обратным холодильником 30 мин, Послеохлаждения реакционную смесь подкисляют 23 НС 2, концентрируют в вакуумеи разбавляют водой, осадок отфильтро"вывают и промывают водой до нейтральной реакции.15Перекристаллизация из метанола даеттр ан с+.кар бок си" 3- пропил- ( 2- (2- ме"тилфенил-циклопропил )-хромон (1,8 г)с т,пл. 206-207 С; ИК-спектр М (С=О)кислоты " 1710, 1690 см ;) (С=О ) хро-Вмона - 1645 см ,Используя аналогичную методику, получают следующие соединения:транс"6"карбокси"3-пропил(2"М"нилциклопропил)"хромон, т.пл. 195- 25196 С;транс-карбокси-пропил-2". - (4-метилфенил )- ци клопро пил -:ромон,т, пл. 215" 216 С;транс-карбокси "3 "пропил-2- (2-метоксифенил ) -ци клопроп ил )-хромон,т.пл. 161-. 163 ОС;транс-карбокси".пропил"12-(3-метоксифенил)-циклопропил)хромон, т.пл. 158-160 С;транс-карбокси-аллил 2-2-фметилфенил ) циклопропил ) хромОн. 4 вт.пл. 189-190 С;тра нс- карбок си-э т ил- 2- (2 "метилфенил) "циклопропил -хро"мон, т.пл. 226-228 С;транс-карбометокси-пропил 45-2-(2-(3-метилфенил)"циклопропил)хромон, т.пл. 115"117 С;транс-карбометокси-пропил.,-2-12-(2-метоксифенил)-циклопропил 1".хромон, т.пл. 125"127 С.П р и м е р 5, Иодид триметил"сульфксония (2,86 г) вводят в реакцию взаимодействия с 504-ным гидри-,дом натрия (0,62 г) в диметилформами"де (30 мл) при перемешивании при ком 55натной температуре 2 ч, затем добав"ляют раствор транс" карбометокси-пропил- 2- (5-мети л- фурил) - винил)-хромона (3,52 г) в диметилфори-. 6 10амиде (30 мл). Смесь реагирует приперемешивании при комнатной темпера"туре 90 мин, затем ее разбавляет ле"дяной водой, подкисляют 2 н, .НС 2 иэкстрагируют. этилацетатом, органический слой промывают 5 Ъ МаНСОз и водойдо нейтральной реакции . Упариваниедо сухого остатка Ъ вакууме и крис"таллизация из метанола дает транс"(2,2 г) с т.пл, 138-139 С, которыйреагирует с 1 Ф КОН в 953-ном этанольном растворе (40 мл) при темпера"туре кипения с обратным холодильником30 миц, Послеохлаждения реакционнуюсмесь подкисляют 10 МаНР 04., концентрируют в вакууме и разбавляют водой;осадок отфильтровывают и промываютводой,Кристаллизация из изопропанола да"ет транс-карбокси "3-пропил" 2- (5-метил"Фурил) -циклопропил-хро"мон (1,5 г), т.пл. 166" 169 С,Используя аналогичную методику по"луцают следующие соединения;транс"карбометокси"пропил"" "(2-тиенил )" ци клопропил-хромон,т.пл, 196-197 фС;транс-карбометокси-пропил- 2-(2"пиридил)-циклопропил"хро"мон, т,пл, 180-182 С;транс-карбокси-пропил"- 12-(2-пиридил)-циклопропил"хромон,т,пл, 209"210 С.П р и м е р 6. Иодид триметил"сульфоксония (2,86 г) вводят в реак"цию взаимодействия с 501-ным гидридом натрия (0,62 г) в диметилпормамиде (50 мл) при перемешивании при комнатной температуре 1 ц, затеи добав-.ляют раствор транс-б-карбокси"З-про-.пил-(2-метилстирил)-хромона натриевой соли (3,7 г) в диметилформамиде(50 мл), Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре18 ц, затем ее разбавляют ледяной во"дой и подкисляют 23/ НСВ, осадок отфильтровывают и проювают водой донейтральной реакции.995706 26 25 30 35 ю 45 Кристаллизация из метанола даеттранс "6 "карбокси "3" пропил- 2- (2" ме"тилфенил) -циклопропил 3-хромон(1,85 г) с т.пл. 206-207 ОСИспользуя описанную методику полу"чают транс-карбокси"3-пропил-2"(5"метил"2"фурил)"цикпопропил"хромона трет"бутиловый эфир, масло"образный продукт. ИК-спектр: 4 (С=О)эфира - 1720 см , ) (С=О) хромона "1645 см 1,П р и м е р 7, Трет-бутиловыйэфир транс-карбокси" пропил- 12- (2-метил фен ил) -циклоп роли л )хромона (4,3 г) вводят в реакцию стр ифтору ксу с ной ки слотой (30, 2 мп )при комнатной температуре 6 ч. Трифторуксусную кислоту отгоняют в вакууме и остаток разбавляют ледянойводой; осадок отфильтровывают и про"мывают водой до нейтральной реакции.Кристаллизация из эпанола даеттранс"6"карбокси"3"пропил"2"(,2"-(2-метоксифенил )-циклопропил"хромон.1П р и м е р . 9. Используя методику примера 6, получают следующие соединения;транс"б-карбокси-пропил 2-%П р и м е р 10Используя методи" ку примеров 4 и 5 и исходя из подходящих трет-бутиловых эфиров транс"6"карбокси-пропил"2"замещенных хромонов, получают транс"6-карбокси-.3-п ропи л" 2-2" (2" ме тилфени л )- -циклопропил)-хромона трет-бутиловый эфир, маслообразный продукт; ОКспектр: МС=О ) эоира 1710 см ; (С=О) 1 вхромона 1640 см 1; вводят в реакцию с иодидом триметилсилила 2 г = 1,42 мл)в четыреххлористом углероде (50 мл )в атмосфере азота при перемешиваниипри комнатной температуре 2 ч, а затем при 50 ОС 2 ч. После охлажденияреакционную смесь разбавляют этиловым эфиром и экстрагируют 2 ЙаНСО;водный слой отделяют и подкисляют добавлением 23 НС. Осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции.Кристаллизация из изопропилового спирта дает транс-б-карбокси-пропил-1 2 "1,5-метил" 2-фурил )-циклопропил)-хромон (,2,35 г), т.пл. 166- 169 ОС,Аналогично получают транс"б-карб" окси-пропил2"(5-метил-тие" нил)"циклопропил"хромон, т.пл. 179- 181 оСП р и м е р 11. Используя методи-. ку примеров 4, 6, 8, 9 и исходя из подходящих транс"6-карбокси- и транс- -5-карбалокси"3-алкокси-стирилхромонов, получают следующие соедине" ния: транс"6-карбокси-этокси-(- -фенилциклопропил)-хромон, т.пл. 178- 180 ОС;транс"6"карбокси"3-бутокси- "(2-фенилциклопропил)-хромон;транс"6"карбокси-этокси-2- -(2-метилфенил)-циклопропил-хромон, тпл. 207-208 С.П р и м е р 12. Используя методику примеров 5, 7, 8 и 10 и исходя из подходящих транс-.б"карбокси- и транс"карбалкокси"3-алкокси- -(2-гетероарилвинил)-хромонов, получают транс-карбокси-этокси"2"(5"метил"фурил)-циклопропил-хромон, т.пл, 145-146 С. П р и м е р 13. Транс-карбокси"3-пропил"2"2"(2-метилфенил)"цикле"(70 мл) при перемешивании при комнат"13 9957 ной температуре 4 ч, После разбавле" ния ледяной водой осадок отфильтровы" вают и кристаллизуют из изопропило." вого эфира.Получают транс"6-карбокси-пропил- -2-2-(2-метилфенил)-циклопропил-хромона этиловый эФир (7,8 г),т.пл. 118-120".С.Аналогично получают транс-карб" окси-пропил-2-(5-метил"2-фурил)- 10 циклопропил )-хромона этиловый эфир, т.пл. 76-78 ОС.П р и м е р 14. Транс"б-карбокси" . "3-пропил-( 2-(2"метил-Фенил) "циклопропилЪхромон (5 г) вводят в реак" 1 цию с хлорметилпивалатом (5 мл) и триэтиламином (2 мл) в диметилформамиде (40 мл) при 70 ОС 2 ч. После охлаждения смесь разбавляют ледяной водой и экстрагируют этипацетатом, органи" 20 ческий слой промывают 54 ЙаНСО и водой. После упаривания в вакууме до сухого остатка последний перекристаллизовывают из изопропилового эфира,Получают транс-карбокси-про" 2 пил"2-2-(2"метилфенил)-циклопропил 1- -хромона пивалоилоксиметиловый эфир (3,65 г); ИК-спектр 1) (С=О) эфира 1735 см (С=О) хромона 1640 см.П р и м е р 15, Транс-карбокси"1 а "3-пропил(2"метилфенил)-циклопропил )-хромон (3,6 г) вводят в реакцию с 1-хлор-диэтиламиноэтаном (2,7 г) и безводным К 2 СО(2,8 г) в диметилформамиде (40 мл)при перемешио 35 вании при 20 С 8 ч. После разбавления водой осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реак" ции.Перекристаллизация из изопропилового эфира дает 2-диэтиламинозтиловый эфир транс-карбокси-пропил- - 2- 2-метилфенил ) -ц иклопропил -хро" мона (2,2 г), т.пл. 89-90 С.П р и м е р 16, Транс"карбокси"45 "3-пропил"2-( 2-(2"метилфенил)".цикло" пропил)"хромон (12 г) вводят в реак" цию с тионилхлоридом (6 мл) в диокса" не.(120 мл) при комнатной температу" ре 3 ч, а затем смесь упаривают до сухого остатка в вакууме, Остаток раст" воряют в диоксане (80 мл) и триэтил". амине (2 мп) и реагирует с 2-дизтил" аминоэтанолом (4 мл) при комнатной температуре 20 ч, После разбавления водой осадок отфильтровывают, раство-ряют в этиловом эфире (100 мл) и об" рабатывают стехиометрическим количеством НСР в эфире; осадок отфильт 1 06 14 Ровывают, проьевают этиловым эфирщи растворяют в воде,Подщелачиванием с помощью КАССО2 3и фильтрованием получают 2-диэтиламиданоэтиловый эфир транс-карбокси"-пропил- 2-(2-метилфенил)"циклопро"пип)-хромона (7,8 г), т.пл. 89"90 С;ИК-спектр: М (С=О) эфира 1720 см"ф;М(С=О) хромона 1640"1610 см.П р и м е р 17, Триметилсульфоксонийиодид (2,3 г) вводят в реакцию504-ным гидридом натрия (0 5 г) в ди"метилформамиде (30 мл) при перемешивании при комнатной. температуре 1 ч,затем добавляют раствор транс"6-карб"окси-пропил-стирилхромона"2"диэтиламинозтилового эфира (35 г)в диметилформамиде (20 мл), Смесь реагируют при перемешивании при комнат"ной температуре 90 мин, а.затем ееразбавляют водой и экстрагируют этил"ацетатом; органический слой промыва"ют водой и упаривают до сухого остат"ка в вакууме. Остаток (2,9 г) очи"щают хроматографией в колонке с 5 102"набивкой и использованием в качествеэпюента смеси бензол-этилацетат"три"этиламин 90:10:0,2,Получают 2-диэтиламиноэтиловыйэфир транс-карбокси"пропил""3-пропил-12-2-метилфенил )"циклопропил)-хромон (5,15 г) вводят в ре"акцию с УНСО з (1,25 г) в воде 30 мл)при 100 ОС до завершения растворения,После охлаждения до 5 вС получают осадок, который отфильтровывают и прож"вают ледяной водой,Получают натриевую соль транс- .-б-карбокси-пропил-2-(2-метилФенил )-циклопропил 1-хромона 4,3 г),т.пл. 300 С. П р и м е р 19, Проводят реакцию между иодидом триметилсульфоксония ( 1, 1 г ) и 503-ным раствором гидрида натрия (0,24 г ) в диметилформамиде 20 мл )при перемешивании при комнатной температуре 1 ч, затем добавляют раствор транс-карбоксиметокси" -3-этокси-2-( 2, 3-диметоксифенил)- о -этинил -хромона, т.пл. 179-1 ф С (1,55 г) в диметилформамиде (20 мл).15 99570 Смесь реагирует при перемешивании при комнатной температуре 6 ч, затем ее разбавляют ледяной водой; осадок отфильтровывают и промывают водой .до нейтрального значения. Полученный таким образом транс"6"карбометокси- -3-этокси" 2- (диметокси-фенил)- "циклопропил)-хромон 11 г, т.пл.115"117 С) реагирует с 1 КОН в 95-ном этанольном растворе (,29 мл) 1 . при температуре начала стекания флеге 10 мин. После охлаждения реакционную смесь подкисляют 374 НСЮ концентрируют в вакууме и разбавля" ют ледяной водой; полученный осадок 1 отфильтровымвт и перекристаллиэовывают из изопропилового спирта. Получают 0,6 г транс-карбокси-этокси"2-2-(2,3-диметоксиФе" 1 внил)"циклопропил)"6-карбокси 3-эток"си"(2,3-диметоксифенил)-циклопро"пил 5-хромона.т,пл. 166-168 С. По аналогичной методике получают. д следующие соединения:транс"карбокси-пропокси"2- -2-(3-диметоксифенил )-циклопропил. "хромон, т.пл. 164-165 Странс-карбокси-этокси"2"2" " метокси"3"этоксифенил)-циклопро .пил )"хромон тпл. 203"204 С;транс"6"карбокси" 3-этокси" 2- "(25-диметоксифенил)-циклопропил 1- -хромон, т.пл. 190"192 вС;транс"6"карбокси"3-пропокси"2" И" 2" 2 "этокси "5-метоксифенил )-цикло" пропил 5"хромом т.пл. 156-157 Странс-карбокси"3-.этокси". 2- " 25-диметилфенил)"циклопропил 5-хромон, т.пл. 187"188 ОС;транс-карбокси-пропокси- "2"25-диметилфенил )-циклопропил 1-хромон т.пл, 160-161 вС;транс"6"карбокси-пропокси"2"2"43 - 2 5-диметоксифенил) -ци клопропил 5- чромон т.пл. 164-165 Странс-карбокси"3-этокси- "12-(, 3-этоксифенил ) "ци клопропил ).хромон, т.пл. 169"171 ОСтранс-карбокси-этокси-2- фф -(4-метоксифенил )-циклопропил-хро" мон, т.пл, 220"221 С;транс-карбокси-пропокси- "2-2"метилфенил)-циклопропил 1"хромом, т.йл. 178-180 ОС;транс"6-карбокси-пропокси"2",транс"6" карбокс и-аллилокси-(2-фенилциклопропил)-хромон,т.пл. 156-157 оС.П р и м е р20; По методике примера 19 из подходящих замещенныхтранс"6",карбометокси-пропил"2-Фе"нилэтенил)-хромонов получают следующие соединения;транс-карбокси-пропил-2-(4"метоксифенил)-циклопропил 5-хромон, т;пл. 209"210 С;транс"6-карбокси-пропил-2" 2-этоксифенил )-циклопропил)-хромон.,т.пл. 185"187 ОС;транс"6-карбокси-пропил-2-(2"этокси"5"метоксифенил)"циклопропил 5-хромом, т пл 165-167 фС;тр ан с 6-карбокси-пропил- "(3,5-диметоксифенил)-циклопуопил)хромон, т.пл, 162"163 оС;транс"6-карбокси"3-пропил"2-2"(2,4-диметоксифенил)-циклопропил 1"-хромон, т.пл. 233-234 оС;транс"карбокси"3-пропил"2-2-(2,3-диэтоксифенил)"циклопропил 5-хро"мон, т.пл. 180-182 ОС,П р и м е р 21. Проводят реакциюмежду иодидом триметилсульфоксония(50 мл) при перемешивании при комнат"ной температуре 2 ч, Добавляют раст"вор транс-карбометокси-пропил""2-2"(6-метил-пиридил)"этенил 5-хромона, т.пл. 161"16 РС (3,8 г) в диметилформамиде (50 мл). Полученнаясмесь реагирует при перемешивании прикомнатной температуре 6 ч, после чегоее разбавляют ледяной водой. Осадокэкстрагируют.этилацетатом и полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Полученный таким образом транс"