Способ получения 5-фенил-5-окси-2, 3дигидро-5н-имидазо-2, 1 а-изоиндолов

О Л И С А Н И Е 1 Ц 442598ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ 1), Зав ый от па 1) 1651 060/23, Дата опубликования описания 21 01 7 осударственный комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.759.2) Автор. изобретени Иностранная фирма фСандос АГ" (Швейцария),1-а -ИЗОИНДОЛО МИДА одинаковые или разные де К и К род, хлор или ке соответств три обработного 2-(2-3-оксифталифтор, получатующего произвно этил ) -3-фениформулы-сульфониламмидина обще С целью выхода рощения процесса и увеличевого продукта предлагаеокси, 3-дигидроН-имидиндолы обшей формулы н с з 5-фенил, 1-а 1 -из О ния; Изобретение относится к способу получения производных имидазоиндолов.Известен способ получения 5-фенил- -окси,3-дигидроН-имидазо,1-а-изоиндолов при восстановлении соответствующего производного 2-(2-аминоэтр)3-фенилфталимида литийалюминийгидридом в атмосфере инертного газа., в абсолютном эфи ре,где ) иимеют приведенные выше зна 25 12-С 1-С 5-алкин или фенил обшей формулы442598 25 35 40 60 бгде 1 и 84 - одинаковые или разные,водород, хлор, бром или. -неразветвленный С -С -алкил, причем покрайней мере один из них находится в о-положении бензольного кольца, если Я03иимеют значение, отличное от водорода, 85-100% - ной серной кислотой илифосфорной кислотой,, Получаемые и исходные, соединениямогут находиться в различных таутомерныхи ионных формах, например производное фткрлимидина может присутствовать в виде Гсоединения общей формулы,с-инСн,сн,ннзо,й,Огде , ) и К - как указано выше.реакцию обычно проводят при 15-75%: предпочтительно при 50-65 оС в избытке кислоты, например серной, взятой в качестве растворителя. Чаще всего используют 90-98 О-ную серную кислоту и проводят синтез в течение 2-6 час. Полученные целевые соединения выделяют и очищают известным образом после предварительного подшелачивания.Исходные производные 2-(2-сульфонил,аминоэти+3 -фенил-оксифталимидина мож но получить например при взаимодействии хлор пли бромангидрида 2-бензоилбензойной кислоты обшей формулы где Я и Я имеют вышеуказанное значе 1ние; Х - хлор или бром, с К -(2-аминоэтил) -алкилбензолсульфонамидами общейфорулы НЙСН СН 2 МНВОЙгде Р - как указано выше, в инертномоорганическом растворителе при 20-60 С,предпочтительно при 40-50 С, в присутоствии акцептора кислоты, такого, как органический амин, например триметил- илитриэтиламин, пиридин, метил- или этилпиридин, карбонат, или бикарбонат щелочного металла, например карбонат натрияили калия, бикарбонат натрия, в растворителе, например ароматическом углеводоро-де, таком как бензол, толуол или ксилол,галоидуглеводороде, таком, как дихлорметан или хлороформ, эфире, таком, как тетрагидрофуран или диоксан Время реакции 324 час.П р и м е р 1, Смесь 43 г Я -(2-аминозтил)-4-метилбензолсульфонамида,51 г (0,50 моль) триэтиламина и 250 млбезводного толуола тщательно перемешивают, прибавляют по кайлям при комнатнойтемпературе раствор 62 г (0,21 моль)хлорангидрида 2-(п-хлорбензоил)-бенэойной кислоты в 100 мл безводного толуола, поддерживая температуру не выше35 оС, перемешивают 6 час при комнатнойтемпературе, фильтруют, сгущают фильтратв вакууме, полутвердый остаток обрабатывают 150 мл 2 н. соляной кислоты (притемпературе ниже 30 оС), отделяют целе -вой продукт, т. пл. 81-83 С, перекристаллизовывают его из толуола и получают свыходом 90% 2-(2-и-толуолсульфонил -аминоэтил) -3-(п-хлорфеннф-.З-оксифталимиднн, т. пл. 101-102 оС,50 г 2-(2-п-толуолсульфониламинозтил).-3-(п-хлорфенил)-3-оксифталимидина прибавляют к 150 мл 85%-ной серной кислоты,оподдерживая температуру 15-25 С, перемешивают 3 час при комнатной температуре, разбавляют 250 мл воды, не даваятемпературе подняться выше 25 С. Полученный раствор экстрагируют 150 млметиленхлорида, нейтрализуют водную фазу 45%-ным раствором едкого кали при15-25 оС, отделяют твердое вещество, промывают 2100 мл воды, перекристаллизовывают иэ смеси метанол-метиленхлорид (1;1) и с выходом 85% получают5-( и-хлорфенил) -5-окси,3-ди гидроНимидазо,1-а)-нзоиндол, т, пл. 202203 оС Тот же самыи продукт получают приспользовании 85; - ной фосфорной кнслоть П р и м е р 2. Смесь 33 3 г хлорангидрида 2-(п-хлорбензоил)-бензойной кислоты 100 мл толуола в течение 3 минпри сильном перемешивании прибавляют ксмеси 24,7 г Ц -(2-аминоэтил)-4-метил-.бензолсульфонамида и 14,4 г триэтиламина и 160 мл толуола, поддерживая температуру 50 С, перемешивают 20 мин, разбавляют 160 мл толуола и нагревают до50 С, Толуольный раствор промывают3 х 50 мл воды, 4 х 50 мл 5%-ного раствора гидроокиси аммония и Зх 50 мл воды,поддерживая температуру 50 С, охлажодают до 32 оС, фильтруют, охлаждаютфильтрат до ОоС и фильтруют вновь. Объединенные осадки перекристаллизовывают 16из смеси толуол-хлороформ (7:1) и полу. чают с выходом 90% 2-(И-толуолсульфониламиноэтил) -3-( И -хлорфенил) -3-оксифталимидин, т. пл. 81-83 С,50 г полученного продукта прибавляют при перемешивании в течение 2 минк 135 г 96%-ной серной кислоты, нагревают до 50 С, выдерживают 1,5 часопри этой температуре, охлаждают до 30 Си выливают по каплям при перемешивании 25и охлаждении в 250 мл воды, поддерживая температуру 40 С. Полученный водный раствор перемешивают 30 мин при10 оС, прибавляют по каплям 220 мл28-30%-ного аммиака при температуре фне выше 25 оС,.перемешивают 0,5 час,фильтруют в вакууме, промывают осадокводой и затем ацетоном, перекристаллизовывакт из диметилформамида и получают с выходом 85% 5-(Ь - хлорфенил - 5-окси,3-дигидроН-имидазо,1-а -изоиндол, т. пл. 201-203 оС.П р и м е р 3. Аналогично примеру 1или 2 при использовании эквивалентныхколичеств ,Я в ( 2-аминоэтил)-метил в , Й40-(2-бензолсульфониламиноэтил)-, т. пл.156-157 оС (хлороформ),2-( 3,4-диметилбензол) -сульфониламиноэтил-, 2- 2-( 2,5 диметилбензол)-сульфониламиноэтил - , т. пл.86-90 С (толуол), или 2-(и-хлорбензоло 5 асульфониламиноэтил)-3-(и-хлорфенил)-3-оксифталимидин, т. пл. 147-148 С, соответственно.Из эквивалентных количеств полученных 55соединений, как в примере 1 или 2, синтезируют 5-(п-хлорфенил)-5-окси,3-дигидроН-имидазо,1 - а -изоиндол, т. лл.201-2 03 оС,П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 ц 0или 2 при замене хлорангидрида 2-(2-п-хлфрбензоил)-бензойной кислоты на эквивалентные количества хлорангидрида 2-, -(2,3-дихлорбензоил) в , 2-(бензоил) - или 2-(м-фторбензоил)-бензойной кислоты получают 2-(2-п-толуолсульфониламиноэтил)- -3-(3,4-дихлорфенил)-, т. пл. 96-98 С, выход 75%, 2-( 2-п-толуолсульфониламиноэтил)-З-фенил-, т. пл. 155-157 С, выход 96%, или 2-(2-п-толуолсульфониламиноэтил ) - 3-(м-фторфенил) - 3-оксифталим идин, т. пл. 116-119 С, выход 68%, соответст. венно.Используя эквивалентные количества пь) лученных соединении, как в примере 1 или 2, получают- (3,4-дихлорфенил)-, т. пл. . 200-201 оС ( метанол-тетрагидрофуран, 1:1), выход 30%, 5-фенил-, т, пл. 197- 199 оС, выход 40%, или 5-(м-фторфенил)- -5-окси, 3-ди гидроН-имидазо, 1-а - -изоиндол, т. пл. 200-203 оС (метанол-тетрагидрофуран, 1:1 ), соответственно. Предмет изобретения 1, Способ получения 5-фенил-окси- -2,3 - дигидроН - имидазо,1-а-изоиндо. лов обшей формулы гдеи 1 - одинаковые или разные, водород, хврилифтор, о тли ча ю ши йс я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, соответствующее производное 2-( 2-сульфониламиноэтил)-3-фенин-оксифталимидипа общей формулынрньор,7где К иимеют приведенные выше значения;, -С -С - алкил или фенил общей форму- лыгде ; и 1 - одинаковые или разные, водород, хлор, ,бром или неразветвленный С - С - алкил, причем по крайней мерее. ь один из них находится в о-положении бензольного кольца, еслиили К имеет значение, отличное от водорода, обдабаты-,442598 вают 85-100%-ной серной кислотой илифосфорной кислотой.2, Способ по и. 1 о т л и ч а ю щ и йс я тем, чтообработку ведут при 1575 оС, преимущественно при 50-66 С, визбытке кислоты, взятой в качестве растворителя.3, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качестве кисло 1 О ты применяют серную кислоту.4. Способ по пп. 1-3, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют 90-98%ную кислоту.5, Способ по пп, 1-4 о т л и ч а ю 1 я щ и й с я тем, что полученный целевойпродукт подщелачивают,.Приоритет по пунктам:28,04,70 пои. 3, 24.11.70 по пп. 1 и 4, 16,02.71Составитель Г,КонноваРедактор Т Шарга Техред И,арганова .Карандашова Корректор Н. ЛебедеваЗаказ ЯД Изд. И ВО Тираж ПодписноеЦНИИГ 1 И Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытийМосква, 113035, Раушская наб., 4Г 1 редприятне Патент, Москва, Г.59, Бережковская наб., 24