Способ получения гидрохлорида 2-фенилтиометил -3-карбэтокси 4-диметиламинометил -5-оксибензофурана

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 2-ФЕНИЛТИОМЕТИЛ-3-КАРБЭТОКСИ-4-ДИМЕТИЛАМИНОМЕТИЛ-5-ОКСИБЕНЗОФУРАНА бромированием 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана бромирующим агентом в среде органического растворителя при кипячении и УФ-освещении, полученный 2-бромметил -3-карбэтокси -5-ацетоксибензофуран последовательно обрабатывают калиевой солью тиофенола в среде низшего спирта и соляной кислотой при кипячении, полученный 2-фенилтиометил -3-карбэтокси -5-оксибензофуран подвергают аминометилированию аминометилирующим агентом в среде органического растворителя при нагревании с последующей обработкой основания 2-фенилтиометил -3-карбэтокси -4-диметиламинометил-5-оксибензофурана хлористым водородом в среде растворителя, отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии, повышения безопасности и интенсификации процесса и повышения выхода целевого продукта, в качестве бромирующего агента используют свободный бром, взятый в эквимолярном количестве к исходному соединению, а в качестве аминометилирующего агента - смесь формалина и диметиламина, взятых в молярном соотношении 1 : 1 - 3 соответственно, и аминометилирование проводят в присутствии уксусной кислоты с последующим разложением щелочью реакционной массы.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя на стадии бромирования используют хлоруглеводород, такой как четыреххлористый углерод или дихлорэтан.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низшего спирта используют изопропиловый спирт.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют смесь формалина и диметиламина в молярном соотношении 1 : 2,5.
5. Способ по пп. 1 и 4, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя на стадии аминометилирования используют уксусную кислоту и процесс проводят при температуре 66 - 75-С.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочи используют 4,5% -ный водный раствор едкого натра.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве растворителя на стадии перевода основания 2-фенилтиометил -3-карбэтокси -4-диметиламинометил -5-оксибензофурана в соответствующий гидрохлорид используют низший кетон, такой, как ацетон.

Предлагается усовершенствованный способ получения гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламиноме- тил-5-оксибензофурана, потенциального биологически активного соединения.
Известен способ получения гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана (I), заключающийся в том, что 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран (II) бромируют N-бромсукцинимидом в присутствии инициатора радикального процесса - перекиси бензоила - и при дополнительном освещении в среде четыреххлористого углерода при кипячении, полученный 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран (III) обрабатывают в этиловом спирте калиевой солью тиофенола при комнатной температуре, образующийся при этом 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран (IYа) дезацетилируют кипячением в соляной кислоте и полученный 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофуран(IY) подвергают взаимодействию с бисдиметиламинометаном при кипячении в диоксане с последующей обработкой полученного 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила-минометил-5-оксибензофурана (Iа) эфирным раствором хлористого водорода.
Выход гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-ок-сибензофурана (I), считая на 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран (II), составляет 26,6% , т. пл. 205-206^оС.
Время проведения процесса 13,5 ч.
К недостаткам известного способа следует отнести следующие: использование в качестве бромирующего агента малодоступного и дорогостоящего N-бромсукцинимида, использование взрывоопасного инициатора - перекиси бензоила, - использование в качестве аминометилирующего агента бисдиметиламинометана, который является сильным лакриматором, необходимость введения дополнительной стадии приготовления аминометилирующего агента, использование взрывоопасных и горючих растворителей - диоксана и диэтилового эфира, - необходимость в специальном приготовлении эфирного раствора хлористого водорода, относительно низкий выход целевого продукта и длительность процесса.
Целью изобретения является увеличение выхода целевого продукта, повышение безопасности и интенсификация процесса, а также упрощение процесса.
Эта цель достигается тем, что 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран подвергают бромированию бромом, взятым в эквимолярном количестве по отношению к исходному соединению, в среде органического растворителя при кипячении и УФ-освещении, полученный 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран последовательно обрабатывают калиевой солью тиофенола в среде низшего спирта и затем соляной кислотой при кипячении, полученный 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофуран (IY) подвергают аминометилированию смесью формалина и диметиламина, взятых в молярном соотношении 1: 1-3 соответственно, в среде органического растворителя при нагревании в присутствии уксусной кислоты с последующим разложением щелочью реакционной массы, содержащей уксуснокислую соль 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила-минометил-5-оксибензофурана (IYа) и обработкой полученного при этом основания 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила-минометил-5-оксибензофурана хлористым водородом в среде растворителя.
Отличие этого способа от известного состоит в том, что 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран подвергают бромированию свободным бромом, взятым в эквимолярном количестве, а аминометилирование 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана осуществляют в присутствии уксусной кислоты смесью формалина и диметиламина, взятых в молярном соотношении 1: 1-3 соответственно, в среде органического растворителя с последующим разложением щелочью реакционной массы, содержащей уксуснокислую соль 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила-минометил-5-оксибензофурана.
Исходное соединение II и бром используют в эквимолярных соотношениях, так как в присутствии избытка брома образуется 2-дибромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибе-нзофуран. Следует отметить, что прямое бромирование бромом в метильную группу не является очевидным, так как все известные способы бромирования производных бензофурана бромом приводят к введению атома брома в бензольное ядро молекулы, а не в метильную группу.
На стадии бромирования соединения II в качестве органического растворителя предпочтительно используют хлоруглеводород, такой как дихлорэтан или четыреххлористый углерод.
Аминометилирование 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана осуществляют смесью формалина и диметиламина, взятых в молярном соотношении предпочтительно 1: 2,5 соответственно, и процесс проводят предпочтительно при температуре 65-75^оС. В качестве органического растворителя на этой стадии используют предпочтительно уксусную кислоту.
Образующуюся уксуснокислую соль 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила-минометил-5-оксибензофурана, не выделяя, обрабатывают водным раствором щелочи. Предпочтительно в качестве водного раствора щелочи используют 4,5% -ный раствор едкого натра.
Превращение выделенного в виде основания 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана в целевой продукт осуществляют в среде растворителя, в качестве которого предпочтительно используют низший кетон, например ацетон, метилэтилкетон; хлористый водород целесообразно использовать в виде соляной кислоты.
Выход гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-ок-сибензофурана (I), считая на 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран (II), по этому способу составляет 26,6-44,6% . Время протекания процесса 7,5 ч.
П р и м е р 1. Получение гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-димети-ламинометил-5-оксибензофурана (I).
А. Получение 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана (III).
К раствору 94,7 г (0,362 моль) 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана в 425 мл четыреххлористого углерода при кипячении, УФ-освещении и перемешивании в течение 3 ч прибавляют 18,6 (0,362 моль) брома. По окончании прибавления брома перемешивание и кипячение при освещении продолжают еще 2 ч. Затем растворитель отгоняют, оставшееся масло кристаллизуют из изопропилового спирта. Получают 100,2 г (82% ) 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана в виде белых кристаллов, растворимых в спирте, эфире, ацетоне, т. пл. 93-95^оС. При проведении процесса в дихлорэтане выход соединения III составляет 73% .
Б. Получение 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана (IY).
К раствору 16,8 г (0,3 моль) едкого кали в 1160 мл изопропилового спирта добавляют 30,6 мл (0,3 моль) тиофенола и 100,2 г (0,3 моль) 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана. Перемешивают реакционную массу при комнатной температуре 3 ч, добавляют 38 мл (0,5 моль) концентрированной соляной кислоты и кипятят 0,5 ч. Отгоняют около 80% объема изопропилового спирта, остаток охлаждают и обрабатывают водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Получают 95,5 г (97,5% ) 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана в виде зеленоватых кристаллов, растворимых в спирте, бензоле, т. пл. 108-109^оС.
В. Получение 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензо-фурана (Iа).
К 260 мл уксусной кислоты при охлаждении (13-15^оС) прикапывают последовательно 118 мл водного раствора диметиламина и 24,6 мл формалина (2,5: 1 мольное). К полученному раствору добавляют 95,5 г (0,291 моль) 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана. Суспензию перемешивают 0,5 ч при комнатной температуре и 1 ч при 65-72^оС. Реакционную смесь, содержащую соль IYа, охлаждают до комнатной температуры и добавляют к 3840 мл 4,5% -ного водного раствора едкого натра. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из спирта.
Получают 76,7 г (68,5% ) 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана в виде кремоватых кристаллов, растворимых в спирте, ацетоне, эфире, т. пл. 67-68^оС.
Г. Получение целевого продукта гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана (I).
К раствору 76,7 г (0,2 моль) 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензофурана (Ia) в 380 мл ацетона добавляют 22 мл концентрированной соляной кислоты. Через 2 ч выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из спирта.
Получают 68,6 г (81,4% ) гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметил-аминометил-5-оксибензофурана в виде белых кристаллов, растворимых в спирте, трудно растворимых в воде, т. пл. 207-208^оС.
При обработке соединения Iа концентрированной соляной кислотой в среде метилэтилкетона выход соединения I составляет 79,8% , т. пл. 207-208^оС, выход его же, считая на исходное соединение II, составляет 44,6% .
Преимущества этого способа перед известным состоят в том, что отпадает необходимость в использовании взрывоопасной перекиси бензоила; в качестве бромирующего агента вместо малодоступного и дорогостоящего N-бромсукцинамида используют свободный бром, который является дешевым и крупнотоннажным продуктом; на стадии аминометилирования соединения IY благодаря замене бисдиметиламинометана, который является сильным лакриматором, на смесь диметиламина и формальдегида и проведению этой реакции в присутствии уксусной кислоты отпадает необходимость в дополнительной стадии по приготовлению аминометилирующего агента. Следует отметить, что уксусная кислота в данном случае может использоваться и как растворитель; исключается горючий и взрывоопасный растворитель диоксан; исключается необходимость в специальном приготовлении легковоспламеняющегося эфирного раствора хлористого водорода; при получении гидрохлорида I из основания Iа вместо эфирного раствора хлористого водорода используется негорючий товарный продукт - соляная кислота; вдвое уменьшается время всего процесса (по известному способу длительность процесса составляет 13,5 ч, по данному способу 7,5 ч); выход гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5-оксибензо-фурана (I), считая на 2-метил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофуран (II), повышается с 26,6 до 44,6% при оптимальных условиях синтеза. (56) V. Salir, Sethna Suresh. Производные фурана. IY синтез некоторых бромподпроизводных бензофурана. J. Indian Chem. Soc. , 1968, 45(5), с. 433.