Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (iy)

Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IУ) обработкой цис-диамминдихлороплатины (II) перекисью водорода, отделением, промывкой и очисткой продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, обработку проводят 25 30%-ной перекисью водорода, промытый осадок растворяют в азотной кислоте и к полученному раствору добавляют концентрированный раствор аммиака.

Изобретение относится к способам получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины, являющейся биологически активным комплексным соединением и обладающей противоопухолевыми свойствами.
Известен способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) взаимодействием суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) (NH₃Cl)₂)Pt-соль Пейроне) с избытком 10% -ного раствора перекиси водорода. Смесь нагревают на водяной бане при температуре 40^oC. При этом соль Пейроне растворяется. Раствор упаривают до начала кристаллизации. При его охлаждении выделяются желтые кристаллы цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества составляет около 40% от теории [1]
Недостатком способа является низкая чистота основного продукта и плохая воспроизводимость результатов из-за загрязнения основного продукта пергидроксоформами (NH₃Cl)₂(OH)_х(OOH)_yPt, где x+y 2, и полимерными комплексами. При обработке (NH₃Cl)₂Pt перекисью водорода происходит сильное вспенивание и разбрызгивание реакционной смеси из-за бурного выделения кислорода при нагревании; это влечет за собой потерю платины и снижение выхода.
Наиболее близким к предлагаемому по технической сущности и достигаемому результату является способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) взаимодействием суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) и избытка 16-20%-ной перекиси водорода. При нагревании и интенсивном взбалтывании реакция окисления платины (II) до платины (IV) протекает в течение получаса. Выход вещества составляет около 80% Для того, чтобы избежать образования пергидроксосоединений, продукт реакции несколько раз кипятят в воде, при этом выход основного продукта снижается до 60% от теории.
Недостатком способа является низкая частота целевого продукта. Проведение реакции при нагревании приводит к тому, что параллельно с окислением соли Пейроне протекает реакция изомеризации цис-диамминдихлороплатины (II) в транс-форму, образование пергидроксосоединений (NH₃Cl)₂(OH)_х(OOH)_yPt и многоядерных комплексов. Образование примесей приводит к необходимости очистки основного вещества, что влечет за собой снижение выхода до 60% от теории. Кроме того, транс-изомер (NH₃)₂Cl₂Pt не обладает противоопухолевой активностью, что снижает противоопухолевый эффект цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV).
Целью изобретения является повышение выхода щелевого продукта.
Поставленная цель достигается тем, что обработку цис-диамминдихлороплатины (II) проводят 25-30%-ной перекисью водорода, отделяют продукт, промывают его, растворяют в азотной кислоте и добавляют к полученному раствору концентрированный раствор аммиака.
Отличие данного способа состоит в обработке цис-диамминдихлороплатины (II) 25-30%-ной перекисью водорода, в растворении промытого продукта в азотной кислоте и в добавлении в полученный раствор концентрированного раствора аммиака.
Сущность данного способа состоит в том, что навеску цис-диамминдихлороплатины (II) обрабатывают 25-30% -ной перекисью водорода. Реакция идет по уравнению

Реакционную смесь оставляют стоять при нормальных условиях в течение 2-3 суток при периодическом ее перемешивании. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают дистиллированной водой. К водной суспензии неочищенной цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) при интенсивном перемешивании по каплям прибавляют концентрированную азотную кислоту до полного растворения осадка. Затем к этому азотнокислому раствору комплекса прикапывают водный раствор аммиака до полного выделения осадка (последующая капля не вызывает помутнения раствора, при этом рН раствора не должен превышать 6). Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают дистиллированной водой, этиловым спиртом и эфиром и высушивают над CaCl₂. Общее количество выделенного продукта составляет 75-80%
Повышение концентрации перекиси водорода в реакционной смеси приводит к повышению скорости образования дигидроксокомплекса платины (IV), что дает возможность отказаться от нагревания, которое способствует полимеризации целевого продукта и, следовательно, снижает его выход.
Использование перекиси водорода низкой концентрации (менее 25%) влечет за собой чрезмерное разбавление раствора и приводит к ускорению процессов изомеризации, гидролиза соли Пейроне, а также снижает скорость реакции окисления при нормальных условиях. Повышение концентрации перекиси водорода (выше 30%) приводит к увеличению степени образования пергидроксоединений и, следовательно, к понижению выхода и чистоты целевого продукта. Отсутствие нагревания при окислении перекисью водорода приводит к замедлению как изомеризации соли Пейроне, так и реакций полимеризации (NH₃Cl)₂(OH)₂Pt и образования пергидроксоединений, т.е. повышает чистоту целевого продукта и его выход.
Проведение переосаждения целевого продукта при нормальных условиях способствует выделению (NH₃Cl)₂(OH)₂Pt в виде мелких кристаллов, однородных по своим размерам, характеризующихся постоянной скоростью растворения в воде, что гарантирует воспроизводимость результатов онкологических испытаний.
Пример 1.
2 г (NH₃Cl)₂Pt (0,67 10^-2 моль) смешивают с 10 мл 30%-ной H₂O₂ (8,8 10^-2 моль). Реакционную смесь оставляют стоять в течение 3 суток. Выделившийся мелкокристаллически осадок (NH₃Cl)₂(OH)₂Pt отфильтровывают, промывают дистиллированной водой. К суспензии осадка в 20 мл Н₂О при тщательном перемешивании по каплям добавляют концентрированную азотную кислоту до полного растворения осадка. Затем по каплям к полученному азотнокислому раствору комплекса приливают концентрированный раствор аммиака до рН=6. При этом выпадает осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), не содержащий примесей пергидроксокомплекса. Выход вещества 1,8 г, что составляет 80% от теории.
Пример 2.
3 г (NH₃Cl)₂Pt (1,0 10^-2 моль) смешивают с 25 мл 25%-ной Н₂O₂ (1,0 10^-2 моль). Реакционную смесь оставляют стоять в течение 3 суток. Выделившийся мелкокристаллический осадок (NH>₃Cl)₂(OH)₂Pt отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. К суспензии осадка в 30 мл Н₂O при тщательном перемешивании по каплям добавляют концентрированную азотную кислоту до полного растворения осадка. Затем к полученному азотнокислому раствору комплекса приливают концентрированный раствор аммиака до полноты осаждения до рН=5. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета (NH3Cl)₂(OH)₂Pt отфильтровывают, промывают и высушивают в эксикаторе. Выход вещества 2,5 г или 75% от теории.
Пример 3.
2 г (NH₃Cl)₂Pt (0,67 10^-2 моль) смешивают с 15 мл 30%-ной Н₂O₂ (1,33 10_-2 моль). Реакционную смесь оставляют стоять в течение 2 суток. Выделившийся мелкокристаллический осадок (NH₃Cl)₂(OH)₂Pt отфильтровывают и промывают дистиллированной водой. К суспензии осадка в 25 мл Н₂О при тщательном перемешивании по каплям добавляют концентрированную азотную кислоту до полного растворения осадка. Затем по каплям к полученному азотнокислому раствору комплекса приливают концентрированный раствор аммиака до рН=6, при этом выпадает осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), не содержащий примесей. Осадок отфильтровывают, промывают и сушат в эксикаторе. Выход комплекса составляет 1,8 г или 80% от теории.
Цис-диамминдихлородигидроксоплатина (IV) представляет собой однородный мелкокристаллический порошок желтого цвета. Данные элементного анализа, подтверждающие состав полученного комплекса, и индивидуальность вещества, подтвержденная исследованием его физико-химических характеристик, представлены в таблице.
Таким образом, описанный способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) позволяет повысить выход целевого продукта, что позволит нарабатывать противоопухолевый препарат в достаточных количествах. Высокая степень чистоты цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) гарантирует высокую воспроизводимость результатов при онкологических испытаниях препарата.
Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IУ) обработкой цис-диамминдихлороплатины (II) перекисью водорода, отделением, промывкой и очисткой продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, обработку проводят 25 - 30%-ной перекисью водорода, промытый осадок растворяют в азотной кислоте и к полученному раствору добавляют концентрированный раствор аммиака.