Способ получения аминотиазоловили их кислотно-аддитивных солей

Союз Советскик Социалистических Республик(23 Приоритет (32) 02. 0678 Государствеииый комитет СССР по делам изобретений и открытий(31) 911830 (33) США Опубликовано 300681, Бюллетень йо 24 Дата опубликования описания 30. 06. 81(72) Авторы изобретения ИностранцыДжозеф Джордж Ломбардино (США) иБиндра (Индия) Иностранная фирма "Пфайзер Инк" США)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОТИАЗОЛОВ ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Эти соединения обладают биологической активностью,Известна реакция взаимодействияИ-замещенной тиомочевины с о -галоидкетоном илн альдегндом,.содержашими группировку -СННа 6-СО-, с образованием производных 2-аминотиаэола 11 .Известен способ получения производных замещенного 2-фенилиминотиаэолина ФормулыА Мфм15А ФА,где А и А в .алкил или замещенныйалкил;А - алкил или.атом галои 20 да;А - алкил, циклоалкил илиалкенил;и = 0,1 или 2,или их солей, который заключается в25 "ом, что соединение формулы 2.11кюн-в(Аз)АВ МК- С - ЯВ солей. Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно к способу получения аминотиаэолов общей формулы (1) лгде В - -СН(СН) Х,-СНСНН,НХили -(СНй),У,где Х - фенил или моно(С -С- )алкокЗсифеннл;у - тиенил или фурил;в - целое число, равное 1 или 2;й - феннл, тиенил или монозамейенный Феннл, причем укаэанный заместитель представляет собой алкил с 1-3 атомами углерода, оксигруппу, алкоксигруппу с 1-3 атомами углерода, атом хлора,брома или фтора;й - атом водорода, алкил с 13 атомами углерода или Фе.- нил,или их кислотно-аддитивных С 07 О 277/42 С 07 О 417/12 С С 7 О 417/14// А 61 К. 31/425(53) УДК 547. 722. 1ф 732 7891. 07Н где Р где Х имеет вышеуказанные значения, в среде инертного органического растворителя при повышенной температуре и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 40В качестве инертного органического растворителя предпочтительно используют н-алканол с 1-6 атомами углерода и нагревание ведут до 50- 175045В качестве н-алканола преимущественно используют этанол.Предпочтительно эту реакцию следует проводить в инертной атмосфере, например в токе азота или другого инертного газа. Обычно такую реакцию практически полностью завершают в течение примерно 1-15 ч в зависимости от создаваемой температуры, например в течение приблизительно 1-4 ч в тоа случае, когда в качестве растворфГеля используют этанол и процесс ведут при температуре его кипения с применением обратного холодильника. Соединение получают в виде гидрогалогенидной соли, а свободное основа ние может быть далее получено из такой соли с использованием соответствующих средств, например, путем приведения этой соли в контакт с избыточным количеством основания, в , 65 подвергают взаимодействию с галоидацетальдегидом или соединением, которое образует галоидацетальдегид, в присутствии растворителя и акцептора кислоты при 20-80 ОС 21.Производные замещенного 2-фенилиминотиазолина обладают биологически активными свойствами.Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигается тем, что в способе получения. соединений формулы 1 или их кислотно-аддитивных солей О(,-галоидкарбонильное соединение формулы 11Р СОСН(Е) Ргде Е . - атом галогена, а Р и РЯ Ь имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с М-аралкилтиомочевиной формулы5у ИР -МН-С-МН,1где Р - - (СН)д Х, -СН 1 СндМНХ или -(СН ), У, где Х, У и го имеют вышеуказанные значения, или с дизамещенной М-аралкилтиомочевиной формулы (и) 102030 частности гидрата окиси или карбонатащелочного металла, с последующимэкстрагированием основного аминотиазола приемлемым органическим растворителем, например простым эфиром, аналогичным диэтиловому эфиру.Кислотно-аддитивные соли аминотиазолов формулыможно легко получить приведением свободного основания в контакт с соответствующей минеральной или органической кислотойлибо в водном растворе, либо в соответствующем органическом растворителе. Затем твердую соль можно получить осаждением или выпариваниемрастворителя.П р и м е р 1. 479 г фенетиламина (3,96 моль) растворяют в3500 мл диэтилового эфира и растворохлаждают до 0 С. Затем через перемешиваемый раствор в течение 10 минпропускают барботированием сухойгазообразный хлористый водород, авыпавший в результате в осадоктвердый материал отфильтровывают.Затем фильтрат охлаждают и черезраствор вновь в течение 10 мин барботированием пропускают хлористыйводород, а образовавшийся твердыйматериал собирают, Далее этот процесс повторяют до тех пор, покаподкисление фильтрата сухим хлористым водородом не перестает вызыватьобразование какого-либо осадка, Собранный твердый материал высушиваютна воздухе, а затем над пятиокисьюфосфора в вакууме с получением514 г (82) фенетиламингидрохлорида с т.пл. 216-218 ОС.257 г (1,63 моль) фенетиламингидрохлорида и 123,6 г (1,63 моль)тиоцианата аммония нагревают до160 С в 340 мл бромбензола в токеазота. После выдержки при этойтемпературе в течение 90 мин смесьохлаждают до комнатной температуры,а затем до 5 оС. Эту процедуру повторяют с использованием другой порции257 г фенетиламингидрохлорида. Объединенный твердый материал, полученный в результате реакции, перемешивают в 1,5 л воды и массу профильтровывают. Перекристаллизацией изизопропилового спирта получают261,5 г (45) М-фенетилтиомочевиныс т.пл, 132-134 С,П р и м е р 2. 225 г (1,25 моль)М-фенетилтиомочевины и 250 г(1,25 моль) сС -бромацетофенона в1500 мл абсолютного этанола подвергают выдержке при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч в токе азота. После уменьшения объема растворителя на 10реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем ОоСна ледяной бане. Твердый материалотфильтровывают, вновь растворяют в2500 мл абсолютного спирта и нагре(0,011 моль) б, -бромпропиофенона в10 мл абсолютного спирта выдерживают при температуре кипения с применением обратного холодильника втечение 90 мин в токе азота. Затемэтанол удаляют в вакууме, добавляютизбыточное количество этилацетата,твердый материал отфильтровывают ивысушивают над пятиокисью фосфора15 В результате перекристаллизации изабсолютного спирта получают 2,86 г(70) 5-метил-фенетиламино-Фенилтиазолгидробромида с т.пл. 1721750 С2 О Найдено,: С 57,67; Н 5,11;й 7,39.С 1 Н 49 И%5НВ гВычислено,: С 57,59; Н 5,20;й 7,46.П ри м е р 5, Аналогично примерам 1 и 2 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соединений а 1 .йМН-СН -Сн -Х 30 Т.пл., С УСоль 135-139 163-165 171-174 Атом водорода п-Метоксифенилп-фторфенил фенил фенил Гидробромид Гидрохлорид Гидробромид То же Фенил и-Бромфенил 150-151,5 Метил и-Бромфенил То же То же и-Метоксифенил Атом водорода 169-171 Метил Фенил .Атом водорода 149-150,5 То же 201-205 156-158 п-Фторфенил Гидрохлорид П р и м е р6. 90 г (0,6 моль) бензиламингидрохлорида и 50 г55 (0,66 моль) тиоцианата аммония в 130 мл бромбензола подвергают выдержке при 155 ОС в течение 20 мин с по- лучением желто-белой суспензии. После охлаждения отфильтрованный твердый 4 О материал трижды промывают водой и трижды изопропиловымспиртом. В результате перекристаллиэации из изопропилового спирта и сушки надпятиокисью,фосфора получают 38,26 г 65 вают до температуры кипения с обратным холодильником. Затем объем растворителя уменьшают до 2000 ьщ и реакционную смесь охлаждают до 0 С. Этот процесс далее повторяют и после второй перекристаллизации тверДый материал собирают и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 365 г (81) 2-фенетиламино- -4-фенилтиазолгидробромида с т.пл. 169-172 С.Найдено,: С 57,35; Н 5,04; й 7,83.С 1 Н 4 ь й 5 НВ гВычисленв,: С 56,50; Н 7,68, М 4,74.П р и м е р 3. 140 г М.-фенетилтиомочевины (0,779 моль) и 225 г(0,82 моль) дезилбромида в 833 мл абсолютного этанола подвергают выдержке при температуре кипения с применением обратно холодильника в течение 2 ч в токе азота, причем .в ходе проведения этой реакции добавляют дополнительно 300 мл абсолютного спирта. Далее реакционную смесь охлаждают до 10 йС, выпавший в осадок твердый материал.отфильтровывают, перекристаллизовывают из абсолютного. спирта и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 281,0 г (83)2-,фенетиламино,5- -дифенилтиазолгидробромида с т.пл. 171-174 оС.(38) й-бенэилтиомочевины ст.пл. 160163 ОС.П р и м е р 7. 2,0 г М-бензилтиомочевины (0,012 моль) и 2,07 г (0,012 моль) Ю -хлор-п-Фторацетофенона в 15 мл абсолютного этанола подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч в токе азота. После охлажденияотфильтрованный твердый материал промывают диэтиловым эфиром и высушивают над пяти- окисью Фосфора с получением 3,47 г(91) 2-бензиламмно-(п-фторфенил)-тиаэолгидрохлорида с т.пл. 1921950 С. Н53 йн-Сн -Х 1 250-252 155-252 211-212 157-160 159-161 155-159 Фенил фенил нил п-Метоксифенил Атом водорода п-Хлорфенил Атом водорода То же То же фенил МетилАтом водорода 2,5-Диметоксифенил 7/8 Гидробромид п-Метоксифенил То же Гидробромид 100 Гидробромид Тиенил 84-85225-227 7/8-Гидробромид и-фторфенил Фенил То,же Фенил ФенилАтом водородаАтом водородаМетил Гидробромид Гидрохлорид 154-158 176-180 и-Фторфенил п- Хлорфенил фенил Гидробромид 148-151 п-Хлорфенил Фенил Гидробромид П р и м е р 9. 30 г (0,265 моль) 2-тиениламина растворяют в 400 мл диэтилового эфира и охлаждают до 0 С на ледяной бане. Через этот 40 раствор в течение 5 мин пропускают борботированием сухой газообразный хлористый водород. Образовавшийся твердый материал отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора 45 с получением 26,7 г (61) 2-тиениламингидрохлорида с т.пл. 186-190 вС.13,35 г 0,089 моль) 2-тиениламингидрохлорида и 7,4 г (0,089 моль) тиоцианата аммония в 20 мл бромбен- щ 0 зола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 90 мии. Затем реакционную смесь охлаждают и отфильтрованный твердый материал трижды промывают водоем. В результате перекристаллизации фз хлороформа и сушки над пяти- окисью фосфора получают 5,0 г (33) й-тиенилтиомочевины с т.пл. 99-101 фС.Найдено,: С 41,56; Н 4,58; й 16,07. 60СВ Нб йй 51Вычислено,%: С 41,83; Н 4,68; й 1 бг 2 беП р и м е р 10. 2,0 г(0,0116 моль) й-тиенилтиоглочевины и 65 Найдено,%: С 59,64; Н 4,38;й 8,62.С, Н й 5 Г НСВычислено,%: С 59,90; Н 4,40;й 8,73. П р и м е р 8. Аналогично примерам б и 7 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соедине- ний 2,3 г (0,0116 моль) Ж -бромацетофенона в 15 мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильииком в течение 90 мин в токе азота, Реакционную смесь охлаждают и этанол удаляют в вакууме. После растворения остатка в горячем изопропиловом спирте и разбавления раствора диэтиловым эфиром образуется маслоподобный продукт. Затем диэтиловый эфир декантируют, масло растворяют в небольшом количестве этанола и охлаждают. Образовавшийся твердый материал отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 3,20 г (78) 2-тиениламино-фенилтиазолгидробромида с т.пл. 115-1180 С.Найдено,; С 47,75; Н 3,74; й 7,90.С Н й 5НВгВычислено,: С 47,58; Н 3,71; И 7,93.П р и м е р 11. 0,80 г (0,0046 моль) й-тиенилтиомочевины и О,80 г (0,0046 моль) у, -хлор-п-фторацетофенона в 11 мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в течение 90 мин. После10 843746 О Т.пл.,ОС Соль и-Метоксифенил Атом водорода 154-158 Гидробромид Метил 179,5-181.,5 Гидро- Фенил Фенилбромид 192-194 охлаждения этанол удаляют в вакууме, а твердый материал растирают в порошок в этаноле, профильтровывают и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 0,848 г (56) 2-тиениламино-(и-фторфенил)-ти 5 азолгидрохлорида с т.пл. 184-187 С.ФНайдено,С 51, 41; Н 3, 63; й 8,39.С 4 Н( М 5 Г НС, Вйчислено,: С 51,45; Н 3,70; й 8,57. Гидробромид Фенил Гидрохлорид Тиенил П р и м е р 13. 25,0 г (0,257 моль) фурфуриламина раство ряют в 1300 мл диэтилового эфира и охлаждают раствор до ООС на ледяной бане. Через этот раствор пропускают барботированием сухой газообразный хлористый водород до тех 25 пор, пока не прекратится полностью образование осадка. Твердый материал сябильтровывают и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 33,46 г (97) фурфуриламингидрохлорида с т,пл. 147-149 ОС.33,46 г (0,250 моль) фурфуриламиногидрохлорида и 38,14 г (0,501 моль) тиоцианата аммония в 71 мл бромбензола выдерживают при температуре кипения с обратным хо" лодильником в токе азота в.течение 20 мин,а затем охлаждают до комнатной температуры. Эту реакционную смесь смешивают с раствором 125 мл .воды и 100 мл этилацетата и остав ляют при комнатной температуре на ночь. Затем эту смесь разбавляют с получением 500 мл этилацетата и 350 мл воды и водный слой отделяют. Органический слой промывают 4 водой и .высушивают над сульфатом натрия. После фильтрования органический слой выпаривают досуха, а бромбензол удаляют в вакууме. Полученный твердый материал измельчают в ступке, затем толкут. и тонкодисперсные частицы перемешивают в диэтиловом эфире для удаления остаточного бромбензола. Далее твердый материал отфильтровывают, промывают диэтиловьщ эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора с получением 12,06 г (30) М-фурфурилтиомочевины с т,пл. 80-91 оС.Найдено,: С 46,91; Н 4,90; М 17 57. 40СНь.й 105Вычислено,; С 46,14; Н 5,16; ,й 17,93.П р и м е р 14. 0,82 г 0,005 моль) М -Фурфурилтиомочеви П р и м е р 12Аналогично примерам 10 и 11 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соеди- нений Атом водорода 137-142ны с 1,07 г (0,005 моль) с 6 -бромпропиофенона в 11 мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме с получением густого коричневого масла, которое растирают с использованием пяти порций по 35 мл этилацетата, предназначенного для кипячения .с обратным холодильником. Объем 1 этилацетата далее уменьшают приблизительно до 25 мл и охлаждают смесь до комнатной температуры. Выпавший в осадок твердый материал отфильтровывают, промывают этилацетатом и ,высушивают в вакууме над пятиокисью Фосфора с получением 0,585 г (33) 2-фурфуриламино-метил-фенилтиазолгидробромида с т.пл. 150-153 ОС.Найдено,: С 51,97; Н 4,47; й 8,42.С Н М 05"НВгВычислено,: С 51,29; Н 4,30; й 7,97.П р и м е р 15. Аналогично примерам 13 и 14 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соедине- ний Соль йф Т.пл.,фС Гидро- Фенил Атом во-126бромид дорода П р и м е р 16. 25,0 г.воряют в 660 мл диэтилового эфира ираствор охлаждают до ООС. Затемв течение 10 мин через этот растворпропускают барботированием сухойгазообразный хлористый водород, причем за этот промежуток времени всмесь добавляют дополнительно 30 млдиэтилового эфира. Образовавшийсяосадок отфильтровывают, промываютдиэтиловым эфиром и высушивают ввакууме над пятиокисью фосфора с получением 28,3 г (95) дифенилмеиламингидрохлорида с т,пл. 303-310 С(0,129 моль) тиоцианата аммония в37 мл бромбензола выдерживают прикипячении с обратным холодильникомв токе азота, в течение 3,5 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры, Твердый материал отфильтровывают и дважды растирают с использованием порций воды по 200 мл. Далеетвердый материал растворяют в850 мл этанола, раствор профильтровывают и выпаривают в вакууме дообъема приблизительно 350 мл. Послеохлаждения твердый материал отфильтровывают, промывают этанолом и выпаривают в вакууме над пятиокисьюфосфора с получением 14,72 г (56)М,М -бис-(дифенилметил)-тиомочевиныс т.пл. 216-217,5 С.Найдено,: С 79,84,. Н 6,05;М 6,93.СЯ 7 Нц.М 5Вычислено,: С 79,37; Н 5,92;М 6,86,П р и м е р, 17. 1,21 г.(0,05 моль) М,М-бис-(дифенилметил)-тиомочевины и 1,21 г (.0,005 моль)дезилхлорида в 11 мл абсолютногоэтанола выдерживают при температурекипения с обратным холодильником втоке азота в течение 3 ч. Послеохлаждения реакционную смесь выпаривают досуха, а образовавшеесямасло смешивают приблизительно с40 мл диэтилового эфира. Твердыйматериал отфильтровывают, охлаждаютдиэтиловым эфиром и высушивают ввакууме над пятиокисью фосфора с получением 1,01 г (75) 4,5-дифенил-дифенилметиламинотиазолгидрохлорида с т.пл. 195-198 ОС.Найдено,: С 73,12; Н 5,28;М 6,06,С ВН М 5 фНСЙислено,: С 73,91; Н 5,09;М 6,16.П р и м е р 18, Аналогично примерам 16 и 17 получают 4-фенил-дифенилметиламинотиазолгидробромидс т,пл. 166-168 фС.П р и м е р 19. 25 гМ-фенилэтилендиамина растдиэтиловом эфире, раствордо ОфС и через него пропуботированием сухой газообразный хлористый водород до тех пор, пока не прекращается образование осадка. Отфильтрованный сухой материал высу- шивают над пятиокисью фосфора с получением 31,2,г (98) М-фенилэтилендиамингидрохлорида.31,2 г (0,149 моль) М-фенилзтилендиамингидрохлорида и 11,3 г (0,149 моль) тиоцианата аммония в 31 мл бромбензола выдерживают при температуре кипения с обратным хо-лодильником в токе азота в течение 2 ч. После охлаждения образовавшийся твердый материал отфильтровывают и бромбензол удаляют из фильтрата в вакууме. Затем твердый материал перемешивают в 250 мл воды, отфильтровывают и растворяют в горячем изопропиловом спирте. После охлаждения твердый материал, выпавший в осадок, отфильтровывают, промывают и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 2,8, г (8) М-(2 -анилиноэтил)-тиомочевины с т.пл. 137- 1400 С.Найдено,%: С 55,64; Н 6,75; М 21,03. С НМ,5 Вычислено,%: С 55,35; Н б;71; М 1,52.П р и м е р 20. 0,90 г (0,0046 моль) М-(2 -анилиноэтил)- -тиомочевины и 0,92 г (0,0046 моль) а-бромацетофенона в б мл абсолютного этанола выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником в токе азота в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси растворитель удаляют в вакууме. Образовав- шееся масло растворяют в горячем изопропиловом спирте, профильтровывают раствор и охлажДают. Твердый материал отфильтровывают и высушивают над пятиокисью фосфора с получением 1,25 г (73,5) 2-(2-анилиноэтиламино) -4-фенилтиазола с т.пл. 161-165 оС.Найдено,%: С 54,51; Н 4,59; М 11,02. С Н 1 т МЪ 5 ф НВг Вычислено,%: С 54,24; Н 4,82; М 11,16.П р и м е р 21, Аналогично примерам 19 и 20 получают гидрогалогенидные соли нижеследующих соединений й З.йн-сн 1-с-в Яфенил 139-143 Гидрохло- фенетил 133-1 Гидро мид13 843746 14 40 Фенил 33 Гидрохлорид Фенил Бензил 4-Фторбензил Фенил Атом во- Гидробромнддорода 4-Фторфенил 2-Тенил Атом во- Гидробромиддорода 49 То же Фенил 2-Фенетил 47 Фенил То же 2-Фенетил 48 Фенил 4-Фторфенил Атом водорода 4-Метокси- Фенетил 29 П р и м е р22. Иммунорегулянтную активность аминотиазолов, которые описаны в примерах 2-5,7,8,11,12,14, 15,17,18,20 и 21, оценивают путем определения их способности стимулировать "ин витроф лимфоцитную пролиферацию клеток вилочковой железы мышей, культивированных в присутствии Канканавалнна А (Кон.А), путем осуществления процедуры В.Дж. Мерлуцци и др. Эти клетки взяты у самца взрослой мыши С 57 В 1/6 в возрасте 6-8 недель, Каждая клеточная культура, состоящая иэ 0,10 мл исходного раствора клеток вилочковой железы, 0,05 мл исходного раствора Кон.А и 0,05 мл лекарственного раствора, приготовлена учетверенно, а клеточную пролиферацию измеряют по истечении 48 ч инкубационного периода при 370 С посредством пульсации каждой культуры с использованием Н-тими" дина 0,01 мл удельной активности, 1,9 С/вИ), Затем определяют внедрение Н-тимидина в клеточную дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) путем оценки радиоактивности с Использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Полученные таким образом результаты выражают количественно в виде среднего числа единиц в минуту (евм) 3 Н-тимидина, внедренного при данном уровне лекарственного средства с максимальной активностью, путем учетверения клеточных культур. Эти определения учетверением осуществляют при восьми различных концентрациях лекарственных,средств в интервале 0,02- 50 мкг/мл. Полученные максимальные значения используют в оценочной системе. Основываясь на этом, в данном .испытании,по лимфоцитному стимулированию (ИЛС) получают четыре различных уровня активности, причем последние определены в соответствиис нижеследующими, а именно, те уровни, которые соответствуют уровнютолько одного Кон.А (6000 +300 евм),обозначены как отрицательная величина или нулевой оценкой, которыепревосходят по активности (10000 ф+,700 евм) .Кон.А, но уступают левамизолу, обозначены как +, которыесоответствуют активности левамизола(22000 + 900 евм),обозначены ,тогда как те уровни, которые превосходят по активности левамизол,обозначены . Активность ИЛС длясоединений, описанных в вышеприведенных примерах, в каждом случае15 соответствует оценке .П р и м е р 23. Противовоспалительную активность аминотиазоловформулы 1 определяют с использованием стандартного испытания с оте 20 ком лапки крысы, вызванным каррагенином. Эти соединения вводят в организм животных через рот в формеих выше описанных гидрогалогенидных солей в дозировке 33 мг/кг. Полученные при этом результаты выраже-.ны в виде степени ингибирования впроцентах процесса образования отека, достигаемой с использованиемкаждого из испытываеьжх соединений,в сравнении .с тем отеком, которыйвозникает у контрольной особи, неполучившей лекарственного препарата,т.е. получившей водный раствор,не содержащий никакого иэ указанныхсоединений,В таблице приведена противовоспалительная активность аминотиазоловФормулы 1Аминотиаэолы Формулы 1 и их кислотно-аддитивные соли могут быть таким образом использованы в качестве противовоспалительных агентов и средств регулирования иммунной реакции в организме теплокровных животных. Сочетание протиноноспалительной активности и иммунорегулирующей активности особенно ценно при лечении таких заболеваний как ревматоидные артриты, а также других болезней, связанных с иммунной недостаточностью и сопровождающихся воспалением.Соединения формулы 1 можно вводить в организм больного, нуждающегося в лечении, обычным путем, в частности через рот или парантерально, причем приемлемые дозировки находятся в интервале приблизительно 0,10-50,мг/кг живого веса больного, предпочтительнее примерно 0,15- 15 мг/кг живого веса в день. Однако опЮЬмальная дозировка для индивидуального больного, находящегося на лечении, определяется лицом, ответственным за лечение, причем обычно для определения наиболее приемлемой дозы начинают с уменьшенных дозировок которые затем постепенно увеличивают. Сама же по себе доза изменяется в зависимости от того, какое используют соединение, и от больного, находящегося на лечении.Соединения формулымогут быть использонаны в составе фармацевтических препаратов, содержащих эти соединения или их кислотно-аддитивные соли в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем. Класс фармацевтически приемлемых наполнителей включает в себя твердые инертные наполнители или раэбавители и стерильные водные или органические растворы. Активно- действующее соединение входит в состав таких фармацевтических композиций в количествах, достаточных для достижения дозировки, находящейся в вышеуказанных пределах. Так, например, для приема через рот соединения формулымогут быть использованы в сочетании с подходящим твердым или жидким наполнителем или разбанителем при изготовлении капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и т.п. Фармацевтические композиции могут включатыв себя также дополнительные компоненты, в частности ароматизирующие добавки, подсластители, основы для приготовления лекарств и т.п. Для парентерального введения в организм соединения формулы 1 могут быть использованы в сочетании со стерильными водными или органическими средами,поэволяющмй го- товить растворы илн суспензии для инъекций. Так, например, с этой20 5 О 15 25 30 35, 40 45 50 55 60 65 целью могут быть использованы сезамовое и арахисовое масла, водныйраствор пропиленгликоля и т.п.а также водные растворы водорастворимых кислотно-аддитинных солейсоединений формулы . Растворы дляинъекций, приготовленные таким образом, можно вводить внутривенно,внутрибрюшинно,подкожно или внутриМышечно, причем предпочтительно ихнводить внутривенно и ннутрибрюшин)но. Для лечения местных воспале.ний соединения формулымогутбыть использованы нанесением на место воспаления в Форме мазей, кремов,паст и т.п. в соответствии с обычнойфармацевтической практикой.Активность предлагаемых соединений н качестве протиновоспалительных агентов можно определять Фармакологическими испытаниями, напримерстандартным испытанием путем введения каррагенина,нызынающего отек лапок крысы, в соответствии с обычной.процедурой, описанной К.А. УинтеромЙ др. В ходе проведения такого испытания противоноспалительную активность определяют по степени ингибирования в процентах образованияотека на задней лапке самцов белыхкрыс (вескоторых обычно составляетприблизительно 150-190 г), вызываемого подподошвенной инъекцией каррагенина.Инъекцию каррагенина производят с использованием 1-ой водной суспензии по истечении 1 ч после введения через рот н организм животных,лекарстненного препарата, которыйобычно дают животным н форме водного раствора или суспензии, Эатемстепень отечности определяют поистечении 3 ч после инъекции каррагенина путем сопоставления первоначального объема. лапки, в которуювводят каррагенин, с ее объемом поистечении 3 ч. Увеличение объемалапки по истечении 3 ч после инъекции каррагенина составляет индивидуальную реакцию. То или иное соединение является активным в том случае, если разница между реакциямиживотных, которым дают лекарственный препарат (б особей на .каждуюгруппу), и животных контрольнойгруппы, т.е. животных, н организмкоторых вводяг только одну основудля приготовления лекарства, оказывается значительной н сравнении стеми результатами, которые достигнуты с использованием стандартныхсоединений, аналогичных ацетилсалициловой кислоте в дозировке 100 мг/кгили фенилбутазону при дозировке33 мг/кг (дозировка для обоих соединений указана для случая их введения через рот),Иммунорегулирующую активностьпредлагаемых соединений можно определять с помощью таких фармакологиФ1 ЧВ - Ми - С -МН-В Формула изобретения 25 35 Составитель Й. КапитановаРедактор В. Петраш Техред С.МигуноваКорректор С. Шекмар Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Заказ 5200/89 филиал ППП пПатентф, г. Ужгород, ул. Проектная,4 ческих тестов, как стимулирование "ин витро" лимфоцитной,пролиферации клеток мышиной вилочковой железы, культивированных в присутствии Конканавалина А (Кон.А) с осуществлением обычной процедуры оценки, 5 описанной В Дж. Мерлуцци и др. В процессе такого исследования проводят. испытание по оценке на четырех различных уровнях лимфоцитного стимулирования (ИЛС) для определения активности соединений формулы 1 причем более конкретно устанавливают. соединения, активность которых равна активности только одного Кон.А, превышает активность Кон.А, номеньше активности левамизола,рав на активности левамиэола, а также те соединения, активность которых превышает активность левамизола. Те соединения, активность которых превышает активность Конканавалина А, 20 рассматриваются как активные для данных целей (пример 22). 1. Способ получения аминотиазолов общей формулы30ЯлННгХгде К - -СН -(СН)Х,-СНСНОЙНХ или (СН, )У,где Х - фенил или моно ( С - С ) алкоксифенил;у - тиенил или фурил,щ - целое число, равное 1 или 2;, - Фенил, тиенил или моноэамещенный фенил, причем ука-.занный заместитель представляет собой алкил с 13 атомами углерода, оксигруппу, алкоксигруппу с 451-3 атомами углерода, атомхлора, брома или фтора;й - атом водорода, алкил с 13 атомами углерода или фенил, 50 или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что а-галоидкарбонильное соединение формулы ) где 2 - атом галогена а 8 и йимеют вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с й-аралкилтиомочевиной формулыгде Я - -(С, Х, -СН,Сн ННХ или(сн )где Х, У и а имеют вышеуказанныезначения, или с дизамещенной Н-аралкилтиомочевиной Формулы (У) Хгде Ф - группа -СН Хгде Х имеетвышеуказанные значения, в средеинертного органического растворителяпри повышенной температуре и выделяют целевой продукт в свободномвиде или в виде кислотно-аддитивнойсоли.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, в качествеинертного органического растворителяиспользуют н-алканол с 1-6 атомамиуглерода и нагревание ведут до 50175 О С.3. Способ по п.2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что вкачестве н-алканола используют этанол.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1Гетероциклические соединения.Под ред. П. Эльдерфильда.М фИностранная литература", 1961, т.5,с. 456-457.2. Патент Великобритании9 1505020, кл. С 07 О 277/42,опублик. 22.03.78,