Способ получения производных мочевины, содержащих платину

-(СН р)о - или сульфат; и = И представля месте образу где Арат илиО - " С -ж, и М, в руп О-А 8итед ( 1 Р) ко Камеяма аки Симиэу ул(57) Изобрганических способа по ны, содерж ЕНИЯ ПРОИЗ ИХ ПЛАТИНУ асается эл ний, в час производны тину формул НЫХ Б ПОЛУОДЕРЖАтениесоединучениящих пл ментоо ст мочеви"ыбретен обу евины,относится к спо производных мо олучения новых одержащих плат де А - (СН)д иг,и Х - нитрат или и = 2 или 1 со 0 С - -И прр ф 2ХНр / образуют 1 формуль М, и 8 вмесгеу или группу лбщ-0- груп ГОСУДАРСТБЕННЫИ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Санкио Компани Ли(72) 10 кио Сугимура, ЮкТосихико Хасимото, фусаи Коути Китамура ( 1 Р).Патент США 11 4169846кл. С 07 Р 15/00, 1979Огыдэ оГ 1 Ье Рицге8, В 6, с. 489-491. в которой О в С - И - см. выше, и если А - -(СН д), си а вместе образу" ютО-Н, Х-нитрат, и = 2, при этом -С-ИН может иметь цис- или транс-конфигурацию, которые могут быть использованы в медицине как противоопухоле- щ вые препараты. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут обработкой бис- ( -1 гидроксо-цис транс(1) или (1)-12- -диаминоциклогексанплатины (2+)1 нит- а рата или сульфата этчлен- или пропиленмочевиной общей формулы О = Ьюай = С-ИН-А-ИН, где А - см. выше, в вод- р ной среде. Новое вещество увеличивает продолжительность жизни зараженных лейкемией 7,1210 мышей с 7-23., (для карбоплатины) до 31-399 ь. 2 табл.ОСих %АГв которой О ввС -Ъ указанное значение, или А - (СН), то Ы и ( 10Нвместе образуют -3 группу; Х - нитрат, и =- 2, при этом -С-ИН можетиметь цис- или транс-конфигурацию, 15которые могут найти применение в качестве противоопухолевых препаратов.Цель изобретения - изыскание новыхсоединений, проявляющих более высокуюпротивоопухолевую активность чем известные соединения,Метод А. Цис-Дихлор-(1,2-диаминоциклогексан) платины (11) взаимодействует с рвумя эквивалентами нитрата серебра или одним эквивалентом сульфата 25серебра, давая соединение Формулы(11), в которой оба лиганда Е и Епредставляют собой молекулы воды, аХ представляет собой нитратный илисульфатный анион, т.е. цис-диаква-(1,2-диаминоциклогексан) платина (11)нит.рат или сульфат, Соответствуюциевещества формулы (11), в которых Х"представляет собой другие анионы, могут быть получены при использованиидругой соответствующей соли серебра.Предпочтитепьно взаимодействие проводят в водном растворе. Температурареакции практически не является существенной, поэтому удобно проводить 40реакцию при комнатной температуре.Полученное вещество формулы (11)затем подвергают взаимодействию с циклической производной алкиленмочевиныпредпочтительно от 0,5 до 4 эквивален 45тов указанного соединения на один эквивалент укаэанного соединейия формулы (11), Предпочтительно реакцию проводят вблизи нейтральности, причемэто может быть достигнуто добавлениемподходящей щелочи. Природа щелочи является несущественной при условии,.что она не оказывает отрицательноговоздействия на реакцию. Подходящейщелочью является гидроксид щелочного55металла., например гидроксид натрия,который предпочтительно используетсяв виде 1 н, водного раствора. Реакциюможно проводить в широком интервале температур, причем выбор конкретной темпера гуры не является существенным. Предпочтительно взаимодействие в интервале температур 0-100 С, более . предпочтительно от комнатной температуры до 60 С, и предпочтительно при перемешиванииНеобходимое для взаимодействия время может изменяться в ши-" роких пределах, в зависимости от многих факторов, конкретно от природы реагентов и температуры реакции. Однако при температуре внутри приведенного выше широкого интервала обычно достаточен период от 1 ч до 40 сут, тогда как при температурах в более предпочтительном интервале обычно достаточен период от 10 ч до 30 сут.Полученное таким образом целевое вещество формулы (1) может быть выделено из реакционной смеси с помощью любого подходящего способа. Например, реакционная смесь может быть сконцентрирована путем выпаривания при пониженном давлении и затем может быть добавлен органический растворитель для того, цтобы целевое вещество Формулы (1) выпало в осадок. Природа органического растворителя не является существенной, хотя предпочтительно использовать смешивающийся с водой органический растворитель, такой как спирт (например метанол, этанол или изопропиловый спирт) или простой эфир (такой как диэтиловый эфир). Образовавшийся осадок может быть сббран, например, путем фильтрации, так полу- чают целевое соединение формулы (1), В случае необходимости этот осадок может быть дополнительно очищен хроматографически, например с использованием ионообменной смолы, такой как "Дизион (торговый знак) СНР 20 Р" или "Сафадекс" (торговый знак).Метод В. Водный .раствор цис-диаква-(1,2- диаминоциклогексан) платина (11) нитрата получают как описано в методе А, затем при пониженном давлении выпаривают воду, получая цис-динитрато-(1,2-диаминоциклогексан) платину (11), т.е. соединение формулы (11), в которой Е и 2 представляют собой нитратные анионы. Соединения, в которых Е и Е представляют собой другие анионы, могут быть получены соответственно из солей отличающихся от нитрата.Образовавшееся соединение, сус" пендируют в воде и затем подвергают взаимодействию с циклической алкилен 1565347мочевиной в присутствии щелочи (предпочтительно гидроксида натрия) таким же способом, как описано в методе А, предпочтительно применяют в количест 5 ве от 0,5 до 4 эквивалентов, а щелочь предпочтительно используют в количаст 2ЪНь 0 срГ 0 %Щ 1ЭК)9Н-нитрат идроксологекве приблизительно 1 эквивалент на эк-вивалент цис-динитрато-(1,2-диаминоциклогексан) платины (11).Метод С, Водный раствор цис-диаК- ва-(1,2-диаминоциклогексай) платина (11) нитрата или сульфата готовят как описано в методе А. К этому водному раствору добавляют щелочной гидроксид 5 (предпочтительно гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия)предпочтительно в количестве около 1 эквивалента на эквивалент нитрата или сульфата. Затем дают прореагиро вать образовавшейся смеси и получают соответствующее соединение, т. е. бис- гидроксо-цис-(1,2-диаминоциклогексан) платина (11) нитрат или сульфат. Температура реакции практически 25 не является существенной и предпочтительно обычно проводить реакцию вблизи комнатной температуры. Время, необходимое для завершения реакции, может изменяться в широких пределах, однако обычно период от 1 до 14 ч является достаточным. Затеи целевое; соединение Формулы (11) получают выпариванием воды из реакционной смеси. Водный раствор продукта получают или при неполном удалении воды, или путем добавления воды, и затеи этот раствор подвергают взаимодействию с циклической производной алкиленмочевины, предпочтительно в количестве от 0,540 до 4 эквивалентов на 1 эквивалент платинового комплекса Эта реакция может протекать в широком интервале температур, но обычно находят удобным применять температуру в пределе от комнатной до 50 фС. Время, необходимое45 . для завершения реакции, может изменяться в широких пределах, в зависи мости от многих факторов, главным образом в зависимости от температуры. Обычно достаточным бывает период от 1 до 20 сут. После этого реакционную ,смесь можно обрабатывать как описано - в методе А, получая целевое соединение.55цис-Дихлор-(транс-(1)-1,2-диаминоциклогексан) платину (11) (О г) суспендируют в 200 мл воды, затем в суспензию добавляют 8,55 г нитрата серебра, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 сут, затем нерастворимое вещество отфильтровывают с помощью "целита" (торговый знак фильтрующего средства) . Фильтрат, который первоначально имеет значение рН около 2,18, подщелачивают до,значения рН 7,00 путем добавления 1 н. водного раствора гидроксида натрия. Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего воду выпаривают при пониженном давлении до тех пор, пока не выпадут в осадок кристаллы указанного соединения, Первый осадок дает 7,28 г крис" таллов; их отделяют и затем продолжают выпаривание воды, получая дополнительно 2,38 г кристаллов.ЯМР-спектр (частота 400 МГц, растворитель 00), хим. сдвиг, 3 , ч/млн 0 91 (4 Н,м); 1,03 (4 Н, м); 1,33 (4 Н, м); 1,78 (4 Н, м); 2,0 - 2,16 (4 Н, м).П р и м е р 1, Гидроксо(этиленмочевина М,О)-бис.цис-(транс-(1)-1,2- -диаминоциклогексан) платина (11)1 нитратг ю фЧЧН 0 с2н 2 РОДобавляют 0,87 г этиленмочевины к 270 мл, волного раствора, содержащего 5, 5 г бис- (гидроксо-цис-(транс(1) " 1,2-диаминоциклогексан) платина (11) нитрата, полученного как описано в препаративном примере, и образовавшийся раствор перемешивают при 28 С в течение 10 сут в потоке азота, В конце указанного периода отфильтровывают нерастворимые в реакционной смеси вещества, затем выпаривают. воду при пониженном давлении, чтобы сконцентрировать водный раствор ло объе 1565 Ц 7мотерапии рака, японская Фондовая организация по исследованиям рака, Токио, Япония. Степень стойкости к,цисплатине для клеточной линии, резистентной к цис-платине, в единицахчувствительности вне организма былав ч 0 раз больше, чем для родственнойклеточной линии Ь 1210Эксперимент 1. Мышей СРГ инокулировали внутрибрюшинно клетками1 Ь 1210 (10 клеток/мышь). Предлагаемое вещество (которое приготовили,как описано в примере 1) и карбоплатину отдельно растворяли в 50-ном(вес-объем) водном растворе маннита,тогда как цис-платину растворяли в5 ь-ном (вес-объем) растворе маннитаи физиологическом растворе, Каждыймедикамент вводили внутрибрюшинно на1-ые и 4-ые сутки после прививки опухоли. Количество мышей в каждой испытуемой группе составляло б,Увеличение продолжительности жизни(УПИ) рассчитывали следующим образом 254 УПЖ = (Б/Бц) - 1 Я 100,где Я - средне-взвешенное число днейвыживших обработанных медикаментом мышей;30 - средне-взвешенное число суток,0выживших необработанных мышей.Результаты приведены в табл. 1.Эксперимент 2. Описанную в эксперименте 1 методику тоцно повторяют стем исключением, что клетками опухолибыли резистентные к цис-платине клетки Ь 1210/СОВР.Результаты приведены в табл. 2.Предлагаемые вещества показали пре восходную противоопухолевую активностькоторая сопоставима или превышает активность цис-платины или карбоплатины. Кроме того, совершенно неожиданнобыло обнаружено, что предлагаемые Вещества изобретения даже более эффек тивны против штамма мышиной лейкемии1210, стойкого к цис-платине,По сравнению с малонато(1,2-диаминоциклогексан)платиной предлагаемыесоединения обладают таким преимуществом, как хорошей растворимостью в воде (90,0 против 7,9 мг/мл).Кроме того, предлагаемые веществаобладают неожиданно ограниченным числом побочных эффектов, таких как почечная токсичность и подавление костного мозга. Все это очень облегчаетвведение этих веществ,Конкретные Ограничения на способ введения предлагаемых веществ отсутствуют, но при использовании в качестве канцероста гицеского агента предпочтительно платиновые комплексы изобретения вводят парэнтерально, например как инъекции. Дозировка может изменяться в зависимости от возраста, массы тела и состояния пациента, а также от характера и тяжести опухоли, однако обычно предпочитают вводить соединение в количестве от 10 мг до нескольких граммов в сутки для взрослого пациента - человека, обыцно в виде раздельных доз. Формула изобретенияСпособ полуцения производных мочевины, содержащих платину гДе А - (СН,)е ли (СН )ли сульфати = 2 или 1 соответственно;О " С " И представляет собой О - С = М в ;м и Ы вместе образуют - О группу или группу общей формулы 0 С, НЫ - л. - я в которой О =-" С .="-И - имеет указан- . ное значение, или А - (СН), ос, иН Ь вместе образуют -О группу; Х - нитрат, п=2, при этом - С-Ы 1, может иметь цис- или транс"конфигурацию, о т л и ч а юч щ и и с я тем, что бис гидроксо-цис-(транс. (1) или (Л) -1,2-диаминоциклогексан) платину (11) -нитрат или сульфат общей Формулы1 ЫН, О. Ю,Рс РТ 1. ЫН,0- ЫНсхН,МО=С ЛМ-,1Н Табли ца 1 Доза; мг/кг Изменение мас- Среднее время УПЖ,Выжившие насы, г выживания 4 42 сутсут Вещество НеобработанныеконтрольныеЖивотныеВеществопримера 1 О/б 8,45102 а40800,6251252 5510 цис-Платина Изменение массы тела от 1 до / сут;Среднее время выживания, сут;Увелицение продолжительности, жизни. где Х и и имеют указанное значение,обрабатывают этилен- или пропиленмоцевиной общей формулы8гбг 4Таблица 2 Выжившие на30 счт Среднее время Изменение массы тела от 17 сут Доза, мг/мг выживания,сут Вещество О/2/Составитель О. СмирноваРедактор Н. Киштулинец Техред и.дидык Ксрректор Н. Ревскаяю ж е Заказ 1167 Тираж 307 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина,01 Необработанные контрольные животныеВеществопримера 1 5 10 20 40 80 160