Способ получения солей имидазола

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 09) ( 7 15 ОП ИЕ ИЗОБРЕТЕН К ПАТЕ г=+ 1 н; Р в,-н в-с-с -Х В 3(46) (71) (72) и Те (53) (56) 15.09.88. Бюл, Эли Лилли энд Самуэль Джеймс енс Т.Т. Йен ( 547.781,785.07 Эльдерфилд Р, Г нения. М.; Изд с, 167. Компани (ПБ)ДоминианиПБ)(088,8)етероциклические- во "И.П", 1954,оед ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЛЕЙ ИМИДА 57) Изобретение относится к спос олучения солей имидазола формуль 4 С 07 Р 233/60// Л 61 К где К, - алкил С, - СФ, Ки К 3 независимо друг от друга - Н или алкилС, - С,; каждая из групп К независимо друг от друга С, - С алкил, С, -С алкокси, Х - терапевтическипригодный анион; в равно 0,1 или 2,когда К - метил, К и Е - Н, топп имеет значение иное, чем 0 и, когда Е; - метил; К г и К - Н; Х - Вги п 1 равно 1, К имеет иное значениечем 4-метокси или 4-метил, которыемогут быть использованы в медицине.Получение целевых соединений ведутвзаимодействием 1-алкилимидазола ифенацила с вьщелением целевого продукта, 2 табл.Изобретение относится к способуполучения новых солей имидаэола,которые могут быть использованы длялечения диабета.Цель изобретение - получение новыхсолей имидазола, которые н отличиеот структурного аналога обладаотгипогликемическим действием.П р и м е р 1, 1-Метил-2-(4 метилфенил)-2-оксоэтилН-имидазолбромид.В раствор 10,6 г (0,05 моль) 1 бром-(4-метилфенил)-2-оксоэтана в150 мл простого диэтилового эфиравводят 4,18 г (0,051 моль) 1-метилимидазола. Реакционную смесь перемешивают примерно 3 ч при комнатнойтемпературе и выпавший в осадок твердый продукт извлекают путем фильтрации. Полученное гигроскопическоетвердое вещество перекристаллизовывается из смеси метанол-этилацетат ив результате получается 4,82 г 1 метил-2-(4-метплфенил)-2-оксоэтил 25-1 Н-имидазолбромида в виде твердоговещества. Вторая порция продуктаполучается из Фильтрата, и дополнительный выход этого продукта составляет 5,8 г.30Выход 72%) т. пл. 148-151 С,Рассчитано,7: С 52,90; Н 5, 12;И 9,49.С, Н , ВгИгО.Найдено)%: С 52,73; Н 4,95;И 9,26.35П р и м е р 2. 1-Метил- Г 2 (-3 метоксифенил)-2-оксоэтилН-имидазолбромид,Раствор 4,58 г (0,02 моль) 1-бром-(3-метоксифенил)-2-оксоэтана в40100 мп простого диэтилового эфирафильтруют, Фильтрат оборабатывают1,82 г (0,022 моль) 1,-метилимидазола.Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 45приблизительно 19 ч, после чего раствор декантируют и осадок промываютпростым диэтиловым эфиром, Этот осадок растворяют в горячем ацетонитриле и после охлаждения из раствора 50осаждаются темные иглы. Полученноетвердое вещество извлекают и двукратно перекристаллизовывают из смесиацетонитрил/этилацетат, в результатечего получается 2,1 г 1-метил- 2- 55(3-метоксифенил)-2-оксоэтил -1 Н-имидазолбромида в виде белых игл.Выход 34 ) т. пл. 167-171 С. Рассчитано)1: С 50,18; Н 4,86;Н 9,00; Вг 25,68,С 13 Н,УВГ го г.Найдено)Х; С 49,89; Н 4,75;И 8,98; Вг 25,56.П р и м е р 3. 1-Метил-2(3- этоксифенил)-2-оксоэтил 1-1 Н имидазолбромид.Раствор 2,9 г (0,012 моль) 1-бром-(3-этоксифенил) -2-оксоэтана в 20 мпацетонитрила смешивают с 1,03 г (0,013 моль) 1-метипимидазола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре примерно 18 ч. Смесь разбавляют метанолом и летучие вещества испаряются при пониженном давленин до объема примерно 15 мл. Данньй раствор разбавляют зтилацетатом и твердый коричневьй осадок извлекают путем Фильтрации. Извлеченное твердое вещество промывают этилацетатом и растворяют в ацетонитриле, Смесь очищают древесным углем, и после охлаждения извлекают твердое вещество. Это твердое вещество перекристаллпзовывают из смеси ацетонитрил/простой диэтиловый эфир и в результате получают две порции, которьн смешивают и перекристаллизовывают три раза из изопропилового спирта,п результате чего получают 0,27 г1-метил-2-(3-этоксифенил)-2-оксоэтил 1-1 Н-пмидазолбрсмида в виде бледно-желтых хлопьев.Выход 7 , т. пл. 137-138 С,Рассчитано,7,: С 51,71; Н 5,7;8,61; Вг 24,57.С НВгИгОг1 айдено)Е: С 51)54; Н 5,01;1 8,40; Вг 24,80.П р и м е р 4. 1-Метил-З-(1,1-диметил-фенил-оксоэтил)-1 Н-имидазолбромид.Раствор 4,6 г (0,02 моль) -бромизобутирофенона и 1,8 г (0,022 моль)1-метилимидазола в 30 мл простогодиэтилового эфира перемешивают прикомнатной температуре примерно 48 ч.Растворитель декантируют и полученное масло суспензируют в этилацетате.Гастворитель снова декантируют иосадок растворяют в ацетонитриле доввода небольшого количества этилацетата. Полученный белый осадок извлекают путем фильтрации и перекристаллизовывают из смеси метанол/этилацетат, в результате чего получают3,88 г 1-метил-З-(1,1-диметилфенил-оксоэтил)-1 Н-имидазолбромида в виде блестящих белых чешуек.Выход 63 , т. пл. 137-140 С,Рассчитано, : С 54,38; Н 5,54;М 9,06; Вг 25,84.Найдено,%: С 54,25; Н 5,82;И 8,87; Вг 25,67.П р и м е р 5. 1-Метил-2-(4 этилфенил)-2-оксоэтил 7-1 Н-имидазолбромид.Раствор 4,41 г (0,019 моль) 1-бром 2-(4-этилфенил)-2-оксоэтана и 1,65 г(0,02 моль) 1-метилимидазола в 40 млпростого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре приблизительно 18 ч. Растворитель реакционной смеси декантируют и осадокпромывают простым диэтиловым эфироми растворяют в небольшом количествеацетонитрилаПолученный в результате раствор разбавляют небольшим количеством этилацетата, после чегообразуется коричневый осадок. Твердое вещество извлекают и перекрнсталлизовывают из смеси ацетонитрил/этилацетат, в результате чего получают2,26 г 1-метил-С 2-(4-этилфенил) -2-оксо-этил 1-1 Н-нмидазолбромида ввиде тонких желто-коричневых игл,Выход 382, т. пл. 177-79 С.Рассчитано, : С 54,38; Н 5,54;И 9,06; Вг 25,54.Найдено,%: С 54,13; Н 5,81;М 9,04; Вг 26,05.П р и м е р 6. 1-Метил-Г 2-(2 метнлфенил)-2-оксоэтил 7-1 Н-имидазолбромид.Раствор 4,22 г (0,02 моль) 1-бром 2-2-метилфеннл-оксоэтана, 2,64(0,032 моль) 1-метилимидазола и 60 млпростого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 17 ч. Растворитель реакционнойсмеси декантируют и осадок промываютпростым диэтиловым эфиром. Этот осадок растворяют в горячем ацетонитриле и полученный раствор охлаждают иразбавляют простым диэтиловым эфиром,Твердый продукт извлекают и его двукратно перекристаллизовывают из смеси ацетонитрнл/простой диэтиловыйэфир, в результате чего получают1,99 г 1-метил-2-(2-метилфенил)2-оксоэтил 7-1 Н-имидазолбромида ввиде белых игл,Выход 34/, т, пл. 152-154 С. Рассчитано, : С 52,90; Н 5, 12;М 9,49; Вг 27,07.С, Н ВгМ ОНайдено,7: С 52,82; Н 5,28;И 9,54; Вг 27,14.П р и м е р 7. 1-Метилв (1 -метнл-фенил-оксоэтил)-1 Н-имидазолбромид,Раствор 8 мл (0,047 моль) 90 . -ного чистого 1-фенил-оксо-бромпропана и 4,25 г (0,052 моль) 1 метилимидазола в 100 мл простого ди этилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 24 ч.Осажденное твердое вещество извлекают путем фильтрации, промывают простым диэтиловым эфиром и растворяютв метаноле. Этот раствор разбавляютпростым диэтиловым эфиром и полученное белое твердое вещество извлекаютпутем фильтрации. Данное твердоевещество перекристаллизовывают иэсмеси метанол/простОй диэтиловыйэфир, в результате чего получают7,65 г 1-метил-,1-метил-фенилоксоэтил)-1 Н-имидазолбромида в видебелых кристаллов.Выход 55 , т. пл. 167-170 С. ЗОРассчитано,7: С 52,90; Н 5, 12;3 9,49.Найдено,%: С 52,73; Н 4,95;И 9,26.П р и м е р 8, 1-Метил-1 метил-(4-метилфенил)-2-оксоэтил 7- 1 Н-имидаэолбромид.Раствор 2,24 г (0,01 моль) 1-(4 метилфенил)-1-оксо-бромпропана и0 9 г (О 011 моль) 1-метилимидазолаЭ Ув 50 мл простого диэтилового эфираперемешивают при комнатной температу.ре приблизительно 18 ч. Растворительреакцилнной смеси декантируют и осадок промывают простым диэтиловым 45эфиром и растворяют в ацетонитриле.Полученный раствор разбавляют простым диэтиловым эфиром, и осажденныйтвердый продукт извлекают путемФильтрации. Этот твердый продуктперекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/простой диэтиловый эфир и врезультате получают 0,33 г 1-метил 3- 1-метил-(4-метилфенил)-2-оксо- фэтил 11 Н-имидазолбромида в виде твердого вещества.Выход 11 , т. пл. 175-177 С.Рассчитано, : С 54,38; Н 5,54;М 9,06.1 7Найдено)%: С 54,09; Н 5,54;Я 9,17.Вторую порцию продукта получают изфильтрата, и дополнительный выход данного продукта составляет 0,4 г. Т. пл,174-178 С.П р и м е р 9. 1-Метил-(2-(2,4 диметилфенил)-2-оксоэтил -1 Н имидазолбромид.Раствор 4, 76 г (О, 021 моль) 1-бром 2-(2,4-диметилфенил)-2-оксоэтана и1,76 г (0,021 моль) 1-метилимидазолав 50 мл простого диэтилового эфираперемешивают при комнатной температуре примерно 21 ч. Растворительреакционной смеси декантируют. Осадок промывают простым диэтиловым эфиром. Этот осадок перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/этилацетат. В результате получают 3,32 гцелевого продукта в виде белых кристаллов.Выход 51 ) т. пл. 179-18 С.Рассчитано,7: С 54,38; Н 5,54;Я 9,09; Вг 25,84,Найдено)%: С 54,18; Н 5,46;М 8,86; Вг 25,96.П р и м е р 10. 1-Метил-(2-(3 метилфенил) -2-оксоэтил 1-1 Н-имидазолбромид.Раствор 5,16 г (0,024 моль) 1-бром 2-(3-метилфенил)-2-оксоэтана и 2,15 г(0,026 моль) 1-метилимидазола в примерно 30 мл простого диэтилового эфира перемешивают при комнатной температуре примерно 19 ч. Растворительреакционной смеси декантируется, Полученный коричневый осадок промывают простым диэтиловым эфиром. Этотосадок промывают горячим ацетонитрилом и двукратно перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил/диэтиловыйпростой эфир, в результате чего полу.чают 1,74 г 1-метил- Г 2-(3-метилфенил)-2-оксоэтил 1-1 Н-имйдазолбромида в виде белых игл.Выход 25 , температура пл. 185187 фС,Рассчитано, : С 52,90; Н 5,12;М 9,49; Вг 27,07.С НВгМ,ОНайдено, : С 53,11; Н 5,08;Я 9,43; Вг 26,96.Нижеследующие примеры иллюстрируют дополнительные соединения, используемые в изобретении, которые получаются общепринятыми описанными способами.П р и м е р 11, 1-Метил-125 )Найдено,7: С 49,98; Н 5,11;И 8,82; Вг 25,95.П р и м е р 18. 1-Метил-(2 фенил-оксоэтил)-1 Н-имидазолхлорид,т. пл. 104-108 С.Рассчитано, : С 60,89; Н 5,53;И 11,84; С 1 14,98.С Н С 11,0Найдено, ; С 59,63; Н 5,35;М 11,37; С 1 14,33,П р и м е р 19. 1-(1-метилэтил)3-2-(3-меч оксифенип)-2-оксоэтил .1-1 Нимидазолбромид.Данное соединение получается присуществлении следующей процедуры,Перемешанный раствор 1-(3-метоксифенил)имидазола(1,08 г) в 20 мл ацетонитрила подвергают обработке 2 бромпропаном при комнатной температу.ре в течение семи дней. Растворительудаляется в вакууме и остаточныйпродукт, представляющий собой коричневое стекловидное вещество, перемешивается с растиранием с тетрагидрофураном, при этом получается беловатый порошок. После перекристаллизации из смеси метанол-тетрагидрофуранполучается продукт в виде тонкихОбелых игп с т. пл, 177-179 С (с разложением)Рассчитано, : С 53,11; Н 5,65;И 8,26.С 1 Н 1 ИОВгНайдено, : С 52,9 1; Н 5,39;И 8,35.Осуществляя процесс таким образом,получают продукты примеров 20 и 21.П р и м е р 20. 1-Метил-Г 2-(3 оксифенил)-2-оксоэтил 1-1 Н-имидазолометилбензолсульфонат, т. пл. 96-98 С(с разложением),Рассчитано,7: С 58,75; Н 5,19;Я 7,21; Я 8,25.С Н,о 1.,0,5Найдено, ; С 58,54; Н 4,91;И 7 ф 22; Я 8,02,П р и м е р 21, -Метил-(2-(3 трифторметилфецил)-2-оксоэтил -1 Нимидазолиодид, т, пл, 184-186 С (сразложением).Рассчитано, : С 39,41; Н 3,05;Ч 7,07.С 1 Н Ь ОГНайдено,7: С 39,65; Н 3,26;И 7,02.Изобретение охватывает способ понижения содержания глюкозы в крови млекопитающих животных, заключающий.25 3035 40 45 50 55 5 10 15 20 ся в воде В организм млееоГ 1 цтающихживотных эффективного количестванового имидазольного соединения. Подтермином иэффективцое количествоимеется в виду количество соединениянеобходимое для достижения гипоглцкемического эффекта после вводапрепарата, предпочтительно в организм млекопитающих животных с диабетом в зрелом возрасте,Данные активные соединения эффективны в широком пределе доз. Например, дневные дозы составляют примерно от 0,5 до 500 мг/кг песа. Прилечекиц взрослых людей предпочтительный предел дозы составляет примерноот 0,5 до 500 мг/кг веса тела и вводится в виде единичной или разделенной дозы. Однако количество соедице"ния, фактически вводимого в организм,должно определяться лечащим врачом цэто связано с такими обстоятельствами,как состояние пациента, подвергаемого лечению, выбор соединения, которое должно вводит ся в организм,возраст, вес пациента, реакция каждого пациента, острота симптом пациента, выбранный способ ввода препаратав организм, Следовательно, пределыуказанной дозы не ограничивают обьемизобретения, Хотя соединения по предлагаемому способу вводятся предпочтительно орально для снижения содержания глюкозы в крови млекопитающих животных, но эти соединения могут также вводиться и различными другими/ путями, например трансдермально, подкожно, в цос, внутримышечно, внутривенно.Соединения, используемые согласнопредлагаемому способу, действуют инымобразом, чем сульфонилмочевина, и повышают стойкость к инсулину. Следовательно, соединения по предлагаемомуспособу наиболее подходят для лечения диабета типа 11, диабета, проявляющегося у людей зрелого возраста,поскольку многие пациенты имеют достаточно хорошо циркулирующий инсулинцо сами невосприимчивы к инсулину,Однако точный механизм, согласно которому функционируют данные соединения,пока еще неизвестен и изобретение неорганичивается каким-либо принципомдействия,Соединения согласно предлагаемомуспособу вводятся орально в организмпациента. Хотя можно вводить соедцне-1 ДВЗЗ0 ния по из ОГретецикз еосредс тцецо без приготовлеця рецептуры, однако же.тателт, О их исполь.тозать В форме фармацентттческаго 1 реттарата тзключаю 5 щего фармапевтически пригодный ттоситель, раэбавительттли эксдтиниецт и соединение, от Рчающе изобретению, ТакиЕ компоэтттти содержат примерно от 0,1 до 90 Е даого соединения, 0При приготовлении композиций согласна предлагаемому способу актитз."тй ингрегтиецт обычна смешивается с носителем или разбегдне гся носителем, или покрывается цосителем, который может иметь форму капсул, пузырьков, бумажной обертки и другую форму. Когда цоситель служит в ;сачгстя разбавитечя, ОЦ МожЕТ 611 ТЕ ТВЕЭДЬтм ПОЛУТВРРДЬМ тлтт жидким Ветцсствот, которьй дейст сз вует как носитель, эксцттпиент или среда для активного ингредиента. Так, комгтосзиция можс т 111 етт, форму таблстак, пилюль, порошков, лепея:ек, пузырьков, капсул, эликсиров, эмулт сий, раство ров, сирогтов, суспензцй, аэрозолей (как в тзердой, так и в жидкой среде) и мягких и твердых желатцнавых капсул.Примерами подхоттяттцх д;тя данной цели носителей, эксттипиеттов ц раэбавителей могут я:тлться лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, камедецосая акация, фосфат кальция, альгинаты, силкат тсальция,35 микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидоц, целлюлоза, трагакацт желатин, сироп, метилцеллюлоза, метттли пропил-оксцбензоаты, тальк, стеарат магния, вода и минеральцое масло. Данные рецептуры могут включать смачивающие реагенты, эмульсирующие и суспецэирующие вещества, предохраняющие средства, подслащивающие или ароматизирующие реагенты, Рецептуры, отвечающие ттзобретецтю, могут быть приготовлены таким образам, что обеспечивают быстрое, нег 1 рерывое или замедленное выде:тене активного ингредиента пос.г 1 е вода в организм паттцс н 50 та путем 1 спал эоцатцтя уже 1 зв стцых приемов. 30 с аналогичными по строению изс.стцыми соединениями приветео в табл, 2, 55 Для оральцого ввода в Организм соединение, отвечающее изобретению, может быть идеальным Образом смешано с носителями и разбавителямц иожет быть сформовацо в таблетки 1 ттт заключено в желаттттовые капсуль. Дацые композиции притотапливаются предпочтительно в форме единичнойдозы, и каждая единичная поза содержиг примерно от 1 до з 00 мг, чащепримерно от 5 до 300 мг активногоицгредиента, Под понятием Форма еди 1ЦИЧай ДОЗЫ ИМЕЮТСЯ В тзИДУ ФИЗИ 1 ЕСки дискретные единичные лекарствецные препараты, пригодные как унитарные дозы для ввода в организм людейи других млекопитающих животных, итакой каждый едицичцый лекарственныйпрепарат содержит пр .дварительцозадаццое количество активного материала, рассчитанное таким образом, чтобы достигался желаемый терапевтический эффетст, при комбинировании его сфармацевтическим носителем,Гипогликемическая активость соединений, отвечающих изобретению, опредепяется путем испытания ца эффектИВНОСтт ДЕйетВИЯ РЕЦЕПТУР, тзК;тЮЧВЮщих данные соединения, в условиях,"ин Вива" ца жиэнесгтособцьгс ожиревшихОт дцабота жЕЛтЫХ МЫШаХ. сЕтадтКВис пытатля описана нтвтсе,Проведение эксперимента.спьттываемые рецептуры приготавливаются ттутем растворения подвергаемого испытанию саедцеття в солеволрастворе, содержащем 27. эму.ттс 1 сстора(поверхностно-активное вещество, пред.ставляющее собой полиокси.тилирован -цое растительное мас." о, пос та 1:тяемоефирмой "сАР СОКР" ), так что получаемая дозированная форма сс 1 ставлтст100 мг/кг, Каждая исттытьттз;.емстя рецептура вводится в организм шести жизнеспособных ожиревших от диабета желтых мышей путем 1 х насильствс нного кармлетля, Содержание глюкозы в крови определяли по прошествитт О, и -1 ч пас:те ввода рецептуры. Брали средРР зачеие шести испытаний,Данные представлены В табт. 1НЕКОТОРЫЕ Иэ ЭТИХ Сс.еццтЕнй ПОДвергались также истттта 1 ю а ттействие гтротив дттабета типа 11 на крысах 11 было устацаВлРО, чтс оц:1 Отос.Обны также понижать содержание глюксэы вкрови этих животных.Сравнение предлагаемых соединений Формула изобретения Способ получения солт й ими;тавола общеи Формулы12 Продолжение табл. 1 1424733 89+4 100 84+5 78+8 0 100 77+5 88+6 0 100 93+6 95+6 100 70+6 6117 8 0 100 7515 Таблица 1 Содержание глюкозы в крови ожирев- З 5 шик от диабета мышей 69+8 9 100 роцент глюозы в крови40 оличесто часов ример ис- ытываемо+4 го соедине- посния, У да 6+ 00 45+7 80+ 00 88+850100 78+5 86+ 100 79+ 3+4 6+4 55 1 79+7 6+9 7где К 1- С- С алкилК и Кэ - независимо друг от друга водород или С- С алкил,аждая из групп К 4, независимодруг от друга, - С - С 4 алкил,С - С алкокси;Х - терапевтически пригодный анион;ш - 0 1 или 2 при условии когдаЭ Э15К - метил Ки К - водород тош0 и, когда, К, - метил, Ки Кводород, Х - бром и ш1, К имеетиное значение, чем 4-метокси или 4 метил, о т л и ч а ю щ н й с я тем,что 1-апкилимидазол общей формулыВ 1-ККгде К имеет укаэанные значения,подвергают взаимодействию с фенацилом общей формулы- 84 П 1х-с-с123где Х, К - К и ш имеют укаэанныезначения, с выделением целевого продукта.+4 8+ 103+ а 6 ли Соединени ле введения р 80+ 63+ 66+9 8 77+ 93 70+ 8+ 78++7 131424733 Продолжение табл.1з Предлагаемые соединеия по приПродолжение табл. 1 центное содержание козы в крови через107+8 Редактор Е.Копча Тираж 370 Заказ 5002 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 Известныесоединениядля сравнения Составитель Г.ЖуковаТехред Л,Олийнык Корректор С.Шекмар