Способ получения пиримидо-2-бензазепинов или их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей (и его вариант)

СОЮЗ СОВЕТСКИХССЧЛЯКЮ ЕПЖИПРЕСПУБЛИКЯ ЕН гически совмести итивных солей, о с я тем, что со рмулы 11 или их фармако мьпс кислотно-а л и ч а ю щ и динение общей 510/8079 ф 22.01.8 0 СИ -Р 35ер, НоДкон Т(СН)ош унд рмэн Ваш- рибульски АГ знач Ге иМличес" я огруппа с циан 4758 п рта или ди 0 С с поа левого ив вид 2 ХФгде А - одна из уйп из групп где И ил,низший алкил алкил- каптом аминогрупгруппа; УДАРСТВЕННЦЙ НОМИТ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И САНИЕ ИЗОБРЕ(72) Родней Йан Фрайбэрн Гильмен, Ойген(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИИИДОБЕНЗАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ ФАРИАКОЛОГИЧЕКИ СОВИЕСТИ%1 Х КИСЛОТНО-А 21 ЛИТИВНЫХСОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ).(57) 1. Способ получения пиримидо2-бенэазепинов общей формулы 1ц х В- амино- или" ди аминогруппа,Х - водород или гал У - водород или галде Х и У имеют укаэанныР = 0 или 1;Н- динизший .алкиламодвергают взаимодействиюмидом в среде С 1-С 4-спиетилформамида при 65-12ледующим выделением цеукта в свободном виде иоли. 2, Способ получения пиримид зазепинов общей формулы 11 М В - водород, низший ал амино- или динизшио сн-я,где Х и У имеютР. 0 или В - динизший подвергают взаим ненйем общей фои8- С ачения,казанные алкиламиногруппа, одействию с соеднмулы 111 Н где В" - меркаптогруппа,или с его кислотно-адцитивной солью,если В - водород, низший алкил,амико- или динизший алкиламиногруппа, в С.(-С-спиртовом раствореС-С-алкоголята щелочного металла,2 1 Я че Х е А - одна иэ груп С=3 й1 О ль изобрет е известно (я новых с ыми фармакол улучшенным ния - создание о метода епосо единений, обла огическими сво действием,а поющих ва О ст амино- или динизший ааминогруппа;водород илн галоид;водород или, галоидармакологнчески совмеотно-аддитивных солей лкил Ц м ил 20 мьих ки и- за Х -. водород или галоид У - водород или галоид, или их фармакологически сьвместимых кислотно-аддитивных солей, о т,л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 11 Изобретение относится к новым пр изводным пиримидо-бензазепинов, которые могут быть использованы в медицине в качестве успокоительных и. устраняющих чувство страха средстВ литературе широко описано полуние пиримидинов реакцией циклизации с использованием производных гуанидина, тиомочевины или 8-низше алкилтиомочевины 1Це е наоснов г б Поставленная цель достигаетсясогласно способу получения пиримид2-бензазепинов общей формулы 1181547в случае необходимости в присутствиихлористого метилена или в формамидепри температуре от комнатной до00 С с последующим выделением целевого продукта в свободном видеили в виде соли.Приоритет п 6 п р и э "какам:07,02 79 - взаимодействие соединения , где Р=1 и В- диметиламиногруппаХ и У " водород или галоид сатомным номером максимально 35, ссоединением Ю, где В( - аминогруппа01.03.79 - взаимодействие соединения и где Р 0 и В( - диметил-Э1амико, с цианамидом или с соединением (п, где В - меркаптогруппа,или же взаимодействие соединения ,где К - диметиламино, с соединениеми., где В - водород, низший алкил,1амино- или диметиламино, причемР=О, если В - амино., а Х и У - водород или галоид с атомным номером .,максимально 35.22,01.80 - взаимодействие соединения н, где Р=1, В, - диметиламино- группа, с цианамидом или с соединением и(, где В" - меркаптогруппа.,о тилформамида при 65 - 120 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.Согласно второму варианту соединение общей формулы 1( подвергают взаимодействию с соединением общей формулы МНгде К - меркаптогруппа,или с его кислотно-аддитивной солью,если К - водород, низший алкил,амико- или динизший алкиламиногруппа в С -С -спиртовом растворе С -1С 4-алкоголята щелочного металла, вслучае необходимости в присутствиихлористого метилена или в формамидепри температуре от комнатной до100 фС с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илив виде соли. 1. 2-Амино-хлор- о 5, 4-й 2 -бензазериме лН-пирипин.К переиешиваемой суспензии, содержащей 10 г (0,032 моль) 8-хлор,4-дигидро-диметиламино)метилен -фенилН-бензазепин-она и 8,5 г (0,047 моль) гуанидинкарбона та в 250 мл метанола, одной порцией добавляют 5, 1 (0,094 моль) метилата натрия при комнатной температуре в среде аргона. Через 10 мин добавляют метиленхлорид (150 мл) и продолжают перемешивать смесь. Такие же количества метилата натрия и гуанидинкарбоната добавляют еще два раза в.2-часовые интервалы, после чего смесь перемешивают в течение ночи, затем ее разбавляют 250 мл метйленхлорида, промывают водой, высушнва 1181547 фют над сульфатом натрия и упариваютпри пониженном давлении. Кристаллизация остатка из этанола дает светло-.коричневые кристаллы с т.пл. 209210 С. После перекристаллизации изметиленхлорида и этилацетата получают беловатые призмы с т.пл. 210211 С.П р и м е р 2. 2-Аминохлор-(2-фторфенил)-5 Н-пиримидо5,4-Й 2-бензазепин.К перемешиваемой суспензии, со держащей 16 г (0,047 моль) 8-хлор 1-(2-фторфенил)-3,4-дигидро-диметиламинометиленН-бенэазепин 5-она и 12,5 г (0,07 моль) гуанидинкарбоната в 460 ил метанола, прикомнатной температуре в среде аргона добавляют одной порцией 7,5 г(0,14 моль) иетилата натрия. Через10 мин добавляют метиленхлорид(290 мл) и продолжают перемешиватьсмесь. Такие же количества метилатанатрия и гуанидинкарбоната добавляют еще два .раза в 2-х часовые интервалы. Затем смесь перемешивают втечение ночи, после чего ее разбавляют 460 мл иетиленхлорида, промываютводой, высушивают над сульфатомнатрия и упаривают при пониженном,давлении. Перекристаллизация остат-,ка иэ раствора этанола и метиленхлорида дает беловатые кристаллыс т.пл. 245-248 С.Дигидрохлоридная соль.Теплый раствор указанного конечного продукта в 100 мл метанола иметнленхлорида в соотношении 1:1отфильтровывают и концентрируют наполовину объема на паровой бане.40фяльтрат обрабатывают 5 .мл 5,7 н.этанолового раствора хлористого водорода и выдерживают 2 ч при комнатнойтемпературе. Светло-желтые кристаллы.отфильтровывают, промывают этанолом45и высушивают воздухом, после чегополучают дигидрохлоридную соль ст.пл. 232-237 ОС.П р и и е р 3. 9-Хлор-метилфенилН-пиримидо 5,4-й 1.21-бензазепин.К перемешнваемой при комнатной(0,015 моль) метилата натрия. После 10-минутного перемешивания добавляют 30 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать смесь. Через 2 чдобавляют еще 0,8 г (0,015 моль) ме-тилата натрия и 0,7 г (0,0075 моль)ацетамидингидрохлорида. Еще через2 ч добавляют еще раз 0,015 моль метилата натрияи 0,0075 моль ацетамидингидрохлорида и перемешиваютсмесь в течение ночи при комнатнойтемпературе. После разбавления смеси50 мл метиленхлорида ее промываютводой, высушивают над сульфатом натрия и упаривают при пониженном,давлении. После растворения остатка в 20 мл теплового гексана и охлаждения происходит кристаллизация.Упариванием растворителя полунаютеще одну порцию продукта, Рекристаллизацией из гексана (древесногоугля) получают беловатые кристаллыс т.пл. 120-122 С.П р и м е р 4. 9-Хлор-(2-фторфенил)-2-метилН-пиримидо 5,4-д 12 3-бензаэепин.К суспензии, содержащей 5,1 г(0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида в 150 мл метанола, перемешиваемой при комнатной температуре в среде аргона, добавляют однойпорцией 2,4 г (0,045 моль) метилатанатрия. После 10-минутного переме,шивания добавляют 90 мл метиленхлорида и продолжают перемешивать. Через 2 ч добавляют еще 2,4 г(0,0225 моль) ацетамидингидрохлорида. После 2-часового интервалаповторяют добавку, в которую входит0,045 моль метилата натрия и0,0225 моль ацетамидингидрохлорида,и продолжают перемешивать смесь втечение ночи при комнатной температуре. Разбавив смесь 150 мл метиленхлорида, ее промывают водой,высушивают над сульфатом натрия иупаривают при пониженном давлении.Рекристаллизация остатка иэ гексана (древесного угля) дает белыеокристаллы с т,пл. 104-107 С,П р и м е р 5. 9-Хлор-(2-фторфенил)-5 Н-пиримидо 5,4-й 1 2- бензазепин-амин и 9-хлор-(2510 15 20 25 За 35 40 45 50 55 Фторфсцил)-И,И-диметилН-пиримидо 15,4-д 121-бецзаэепин-.2-амин.Раствор, содержащий 7,0 г (0,0204 моль) 8-хлор-(2-Фторфецил)- 3,4-дигидро- (диметиламино)метилен 1-5 Н-бензазепин-она и 3,5 г (0,0833 моль) цианамида в 300 мл абс. этанола, нагревают 18 ч с обратным холодиЛьником и упаривают досуха. Остаток промывают водой, отфильтровывают и дважды пер кристаллизовывают из метанола с получением И,И-диметиламиносоединения. Фильтраты концентрируют, отфильтровывают перекристаллиэовывают иэ метанола с получением аминосоединения, Фильтраты упаривают, растворяют в дихлорметане и подвергают хроматографии на Флоризиле (Р 1 огв 1) . Колонку элюируют дихлорметаном, который упаривают, выкристаллизовывают иэ метанола и получают другую порцию, И,И-диметиламиносоединения. Пробу этого продукта перекристаллизовывают иэ дихлорметана и эфира с получением игольчатых кристаллов с т.пл.175-180 С. Затем колонку элюируют 57-ным раствором эфира в дихлорметане и эфиром. Эфирную Фракцию упаривают и выкристаллизовывают из метанола с получением другой порции аминосоединения, часть которой перекристаллизовывают из метанола с получением белых призматических кристаллов 9-хлор-(2-Аторфенил) - 5 Н-пиримидо,4-6.112-бензазепин- амина с т.пл. 242-247 ОС, содержащему 0,2 г (0,5 ммоль) М,И-диметиламиносоединения в 5 мл метанола, добавляют 0,05 г (0,5 моль) метансульфокислоты. Метанол упаривают, а масло кристаллизуют иэ изопропанола и пере- . кристаллизовывают из метанола и эфира с получением желтых призматических кристаллов 9-хлор-(2-Аторфенил)- М,И-диметилН-пиримидо 5,4-д 21- бензазепин-амина с т.пл. 190-195 С.П р и м е р 6. 9-Хлор-(2-хлорфенил)-2 в метН-пиримицо 5,4-Й 2- бенэазепин.5,5 г (58 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 15 мл (б 2 ммоль) 4,12 М этанолового раствора метилата натрия добавляют пятью одинаковыми порциями в течение 3 ч к раствору, содержащему 3,5 г (10 ммоль) 8-хлор-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро(диметиламино)метиленуН-бензазепин-.она в 140 мл11817метанола и 140 мл хлористого метилена, Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой и высушивают безводным сульфатом:натрия 5 после концентрирования которого при пониженном давленииполучают желтое масло. Масло растворяют в 10 мл(10 ммоль) 1 М метанолового раствора метансульфокислоты с получением со ли, которую осаждают добавкой эфира, после чего получают желтые призматические кристаллы с т.пл. 197-198 С.о Перекрнсталлизация из смеси метанола и эфира дает желтые призматические 15 кристаллы с т.пл. 197-198 фС.П р и м.е р 7. 9-хлор-(2-хлорфенил) -5 Н-пиримидо 5,4-й 2 Д-.бензазепин.21 г (200 ммоль) Формамидинацета та и 32,5 мп ( 135 ммоль) 4, 12 И метанолового раствора метилата натрия добавляют пятью одинаковыми порциями в течение 3 ч к раствору 7,2 г(20 ммоль) 8-хлор-(2-хлорфенил) - 25 3,4-дигидро-(диметиламино)метилен 1-5 Н-бензазепин-она в 270 мл метанола и 270 мл хлористого метилена. Раствор разбавляют водой, экстрагируют хлористым метиленом, промывают ЗО водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. После очистки путем колоночной хроматографии (100 г силикаге 35 ля), растворитель - хлористый метилен и этилацетат в соотношении 1:1 .получают целевой продукт с т.пл.122-124 С. Перекристаллизация изоэфира дает светло-желтые призматические кристаллы с т.пл. 122-125 С.ОП р и м е р 8. 9-хлор-(2-хлорфенил)-2-изопропилН-пиримидо 5,4- Й 3 2 3-бензазепин.Смесь, содержащую 3,5 г(10 ммоль) 45 1-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-(диметиламиио)метиленН-бензазепин-она, 4,8 г (40 ммоль) изобутирамидинхлоргидрата, 10 мл(41 ммоль) (Ч) 4,12 М метанолового 50 раствора метилата натрия и 100 мл метанола, перемешивают 2 ч при комнатной темнературе. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом, Метиленхлоридный раствор 55 высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого 547 8 масла. Кристаллизацией масла эфиромполучают светло-желтое вещество с т.пл. 127-129 С. Перекристаллизацияиз смеси эфира с петролейным эфиромдает бесцветные палочкообразныекристаллы с т.пл. 127-129 С.П р и м е р 9. 2-Амино-хлор-(2-хлорфенил)-5 Н-пиримидоГ 5,4-Д) 21-бензазепин.14,4 г (80 ммоль) гуанидинкарбоната и 20 мл (82 ммоль). (Ч) 4, 12 И метанолового раствора метилата натрия добавляют двумя одинаковыми порциями в течение 90 мин к раствору, содержащему 3,6 г (10 ммоль) 8-хлор-(2-хлорфенил)-3,4-дигидро-(диметиламино)метилен 1-5 Н- бензазепин-она в 100 мл метанола. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метипенхлоридный раствор высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Кристаллизацией масла хлористым метиленом получают белое твердое вещество с т.пл. 240-241 С. Перекристаллизацияиз смеси. эфира с хлористым метиленом дает бесцветные игольчатые кристаллы с т.пл. 240-241 С.П р и м е р 10. 7-(2-Хлорфенил)- 2-метилН-пиримидоГ 5,4-6 2 -бензазепин-метансульфонат,7,2 (76 ммоль) Лцетамидинхлор-гидрата и 18 мл (80 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метилата натрия добавляют четырьмя одинаковыми порциями в течение 3 ч к раствору 4,5 г (14 ммоль) 1-(2-хлорфенил) - 3,4-дигидро-(диметиламино)-метиленН-бензазепин-она в 180 мл метанола и 180 мл хлористого мети- лена. Смесь разбавляют водой и эк"трагируют хлористым метиленом. Иетиленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением желтого масла. Иасло растворяют в смеси, содержащей 15 мл изопропанола и 1,3 г (14 ммоль) метансульфокислоты, после чего удаляют изопропанол при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением светло-желтого твердого вещества с т.пл. 147-151 С. Пере- кристаллизацией из смеси эфира и1181547 25 хлористого метилена получают желтые призматические кристаллы в виде нолугидрата с т.пл. 159-160 фС.П р и м е р 11. 2-Метил-фенил Н-пиримидо 5,4-6 123-бензаэепин" Дигидрэхлорид.9,0 г (95 ммоль) ацетамидинхлоргидрата и 22,5 мл (0,2-0,1 моль) 4,46 М метанолового раствора мети- лата натрия добавляют пятью одина О ковыми порциями в течение 3 ч к раствору, содержащему 4,5 г (15 ммоль) 1-фенил,4-дигидро- 1(диметиламино)метиленН-бензазепин-она в 180 мл метанола и 15 180 мл хлористого метилена. Смесь разбавляют, водой и экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридный раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом 20 натрия и концентрируют при пони- женном давлении с получением масла, которое растворяют в избытке 6 Е метанолового хлороводорода. Растворитель затем удаляют досуха при пониженном давлении. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфира и хлористого метилена с получением белого твердого вещества с т.пл.о211-221 С. Перекристаллизацией из З 0смеси метанола и эфира получают хлопьевидные белые кристаллы ст.пл. 217-227 фС.П р и м е р 12, 9-Хлор-(2-хлорфенил)-5 Н-пиримидоГ 5 4-63 Г 23-бензаэеЭ35пин-тиол.Смесь, содержащую 2,8 г (7,8 ммоль)8-хлор(2-хлорфенил)-3,4-дигидро- диметиламино)метиленН-бензазепин-она, 2,8 г (37 ммоль) тиомочевины и 8,0 мл (32 ммоль) 4,0,метанолового раствора и метилата натрияв 80 мл метанола, перемешивают 18 чпри комнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. 5Водный слой нейтрализуют уксуснойкислотой и экстрагируют хлористымметиленом. Раствор хлористого метидена высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при по-. 50ииженном давлении с получением желтого твердого вещества с т.пл.238-239 С. После перекристаллизациииз тетрагидрофурана получают желтые кристаллы с т.пл, 232-234 С,П р и м е р 13, 9-Хлор-(2-фтор,фенил) -5 Н-пиримидо 5,4-й 1 Г 2 1-бензазепи . 1 ОСмесь, содержащую 34,2 г(0,1 мсль)8-хлор,4-дигидро-(2-фторфенил)4-(диметиламинд)метилен 1-5 Нбензаэепин-она, 62,4 г (0,6 моль)формамидинацетата и 35 г (0,63 моль)метилата натрия в 700 мл метанолаперемешивают 3 ч при комнатной температуре, барботируя через растворазота. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом.Раствор хлористого метилена высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженномдавлении с получением красного масла. Масло суспендируют в кипящемгексане, а гексановый раствор декантируют. После охлаждения собираютцелевой продукт путем фильтрации.Иерекристаллизацией из циклогексанаполучают беловатые кристаллы ст.пл. 123-125 С.П р и м е р 14. 2-Амино-хлор 7-(2-,фторфенил)-5 Н-пиримидо 5,4-0.12-бензазепин-б-оксид.В течение 2 ч к раствору, содер-жащему 7,0 г (20 ммоль) .8-хлор.(2-фторфенил)-3,4-дигидро- 1(диметиламино)метилен 1-5 Н-бенэазепин 5-он-оксида в 210 мл метанола, добавляют двумя одинаковыми порциями28 г (150 ммоль) гуанидинкарбонатаи 38 мл (150 ммоль) 4,09 И метанолового раствора метилата натрия,Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом. Иетиленхлоридный раствор высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении сполучением твердого красного вещества, Перекристаллизацией из смесиметанола и этилацетата получают целевой продукт в виде желтых игольочатых кристаллов с т,пл. 320-323 С.П р и м е р 15. 9-Хлор-(2 хлорфенил)-2-метилН-пиримидо5,4-й 1 21-бенэазепин-б-оксид,Смесь, содержащую 1 г (2,8 ммоль)8-хлор-(2-хлорфенил)-4- (диметиламино)метилен,4-дигидроНбензазепин-он"5-оксида, 1,0 г(11 ммоль) ацетамидингидрохлоридаи 2,0 мл (9,9 ммоль) 4,46 М метанолового раствора метоксида. натрия всмеси 20 мл метанола и 20 мл хлористого метилена, 2 ч перемешивают прикомнатной температуре. Смесь разбавляют водой и экстрагируют хлористымметиленом. Метиленхлоридный раствор10 цвета. промывают водой, сушдт безводнымсульфатом натрия. и концентрируют досуха при пониженном давлении. Перекристаллизацией остатка из смеси,эфира и хлористого метилена получают 5бесцветный твердый продукт с т.пл.215-216 С.П р и м е р 16. 9-Хлор-(2 хлорфенил)-5 Н-пиримидо 5,4-1121 бензазепин.Смесь, содержащую 90,5 г(0,96 моль) формамидинацетата и 1,0 л 15формамида, нагревают 16 ч на паровойбане. Смесь охлаждают до ОфС, полученный осадок собирают фильтрацией.Осадок промывают водой и сушат додостижения поставленного веса, получая кристаллы с т.пл. 120-121 С,беловатого цвета,П р и м е р 17. 9-Хлор-(2-фтор. -фенилН-пиримидо)-5,4-й 121-бензазепин-б-оксид. 25Смесь, содержащую 0,4 г (1,1 ммоль)8-хлор-(2-фторфенил)-3,4-дигидро 4- 1(диметиламино)-метиле 1-5 Н-бензазепин-он-оКсида, 1,0 г(9,6 ммоль)формамиденацетата и 20 мл формами- З 0да, нагревают на паровой бане 6 ч.Смесь выпивают на лед и экстрагируют хлористым метиленом. Метилецхлоридный раствор промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и кон 35центрируют при пониженном давлении.Остаток кристаллизуют с добавлениемсмеси эфира и хлористого метилена,получая кристаллы с т,пл. 186-188 Сбеловатого цвета.40П р и м е р 18. 9-Хлор-(2 хлорфенил)-5 Н-пиримидо 5,4-112- бензазепин-б-оксид.Смесь, содержащую 0,4 г (1,1 ммоль)8-хлор-(2-хлорфенил) -3,4-дигидро- ф 5,20 мл формамида нагревают 7 ч на паровой бане, Смесь выпивают на лед и 50экстрагируют хлористым метиленом.Метиленхлоридный раствор промываютводой, сушат безводным сульфатомнатрия и концентрируют раствор припониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, получают твердый продукт с т.пл. 215-217 С беловатого П р ц м е р 19. 9-Хлор-(2- фторфе цил) -5 Н-пиримидо 5, 4-1 12 )- бсцзазепин-тиол-б-оксиц.Смесь, содержащую 1,5 г (4 ммоль) 8-хлор-(2-фторфенил)-3,4-дигцдро- (диметиламино) метлец 3-5 Н-бе- азепиц-он - 2-.оксида, 1,5 г(20 ммоль) тиомочевины и 5 мл 4 И раствора метоксида натрия в 30 мл метацолд, перемешивают 5 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и экстрагируют хлористым мЕтиленом. Водный раствор подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Метилецхлоридцьп раствор сушат безводным сульфатом натрия ц концентрируют при пониженном давлении. Остаток растирают с хлористым метиленом, получая твердьп продукт оранжевого цвета. Перекристдллиздцией из хлористого метилеца получдют продукт в виде оранжевых кристаллов с т.пл. 323-325 С (с разложением).П р и м е р 20. 9-Хлор-(2- фторфенил)-5 Н-пиримидо 54-(11 Г 2 .1- бензазепин-амин-оксил и 9-хлор- (2-фторфецл) -И, И-диметилН-пир- мидо 5, 4-12 1-бензазелиц-дмцц-оксид. Раствор, содержащий 0,5 г (1,39 ммоль) 8-хлор(2-Фторфеццл)- 4-(диметиламицо)метилец 3 3,4- дигидроН-бензазепиц-оц- оксида и 0,5 г (11,9 ммоль) ццдцамида в 6 мл И,М-диметилформдмдд,онагревают 4 ч при 85 С. После охлаждения смесь разделяют ца 75 мл дихлорметаца и 50 мл вод. Оргацнчеекий слой высушивают и концетрруп 1 т.1 статок очищают толстослойцой хроматографией на силикдгеле с применением этилацетата/метацолд (20 л) в качестве элюецта. Полосы, имеющие В 0,5 и 0,7, удаляют и перекристаллизовывдют отдельно из дихлорметана/метанола для получения 9-хлор-(2-фторфенил)-5 Н-пиримидо 15,4-Л 121-безазепин-амин-оксидд н 9 хлор-(2-фторфецил)-И,Я-дметил Н-пиримидо 5,4-И 1 2 -бенздэепиц-амица-оксида соответственно.9-Хлор- (2-фторфеил) -5 Н-пирм;и 5, 4-й 21-бецзазеп-дми- оксид получают в ниде бесцветных призм с т.пл. 3 Оф и 9-хлор- (2-фторфецил)-М,М-диметилН-пирмидо 5, 4-с 1 3 1.21-б ез дз еп-дм н)181547 14Продолжение табл 1 б-оксид получают в виде желтыхпрутков с т,пл. 212"218 СПнримидо-бенэаэепины общей формулы 1 и их фармакологическн совместимые кислотно-аддитивные соли 5 являются полезными фармацевтическими продуктами и отличаются успокаивающими и устраняющими чувство страха н беспокойствия средствами. Эти соединения можно применять в виде обычных фармацевтических препара- тов.В табл. 1 приведены исследованные соединения, в табл. 2 -результаты, полученные после прове денных на указанных соединениях испытаний, опыт с наклонным экраном, шок на лапу, опыт на неанестезиро" ванной кошке и антипентаметилентетразоловый тест (метраэоловый), а 20 также указывает на соответствующую токсичность. Соеди некие Вещество Из- вестд ное 2 1Х 8-Хлор-б-фенил,4-дигидропираэоло,3-д 1121-бенэазеепин Таблица 1 Вещество Соединение Предлагаемое А) 1000 ) 1000 20 т 100 158 10 25 10100 775 по - перорально. Составитель И.БочароваТехред Ж.Кастелевич Корректор М.Пожо Редактор А.Козориз Заказ 5954/63 Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Таким образом, токсичности всех соединений находятся в области одного и того же порядка величин, причем соединения П и, в частности, Е более токсичны, чем остальные. В опыте с наклонной плоскостью - за исключением соединения Р - не наблюдается превосходства. В опыте иа неанестезированной кошке получаемые предлагаемые соедннения - за исключением двух соединений В и Е превосводят по действенности извест ные вещества. В опыте с шоком лапы и в метразоловом опыте все предлагаемые вещества превосходят по действенности известные вещества, приэтом превосходство в метразоловомопьгге выражается особенно ярко. Таким образом, предлагаемые соединения не только в общей сложности превосходят известные вещества в количественном отношении, но и обладают также иной картиной действия, в частности особенно ярко выраженной эФфективностью в метразоловом опыте,