Способ получения макролидных соединений

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ЗьЫИЗИ 3 Мсйь 3 1: М 4. кр. - .(57) Изобретенциклическим соти к получениний ф-лы 1 сится к гетер нения частнос- соединелидн Иэобре спользоваи могут быть им хозяйстве.ретения - получесоединений, обл активностя ны в сельс ние относитовых макроле обладакт ой и против способу лучениний, котсектиц дных соединеарицидной,гельминтной ние новых дающих Т Цель измакролиднь ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Санкио Компани Лимитед (1(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАКРОЛИСОЕДИНЕНИЙ 51)5 С 07 Р 493/22//Э 01 Ю 43/08 (С 07 П 493/22, 307:00, 309:00) где Х-У СН - или -СН -СНОНгруппа; В 1 л, изопропил, фторбутил или а -С(СН)-СНК, где К - изопр К - группа ф-лы -(СН)-С( б) (КТ) (Кв),где и - 0,1 и 21 Кби К 7- каждый Н ли метил КЯ- Я Н, С, - С -алкил, фенил, незамешенный ил, замещенный атомом галогена; К -Н, -СОВ -группа или СООВ -группа, где В - С- С- ал кил 1 К 4 Н или1 ол еандр о зил р -К.-олеандр озилоксигруппа, при условии, что В- Н, когда группа К, - этил или группа ф-лы -(СН)=СНК, где К -изопропил, которые обладают акарицидной, инсектицидной и противогельминтной юр активностями. Цель в получен более активных соединений, Получение ведут этерификацией соединения ф-лы 1 где в 26 положении вместо ОСОК-группы имеется ОН-группа, хлоридом кислоты ф ф-лы В СОС 1, где К указано выше.4 табл, 1604159более ценными пестицидными свойствами.Существует несколько классовизвестных соединений со структурой, основанной на шестнадцатичленном макролидном цикле. Примерами двух таких классов известных веществ являются милбемицины и авермектины, однако существуют также различные другие 10 классы, которые идентифицируются с помощью макролидных веществ, обычно берутся из названий или кодовых номеров микроорганизмов, которые продуцируют представителей каждого 15 класса, встречающихся в природе, и затем эти названия распространяются, охватывая химические производные того же класса. В результате для общего,. использования таких веществ отсутст вует стандартизованная систематическая номенклатура.В описании будет производиться ссйлка на названия, которые основаны на гипотетическом родовом веществе, 25 представленном формулой СНзгЗ Авермектины определяются слщим образом.В табл.1 Кг представзаместитель в положениизаместитель в положениизаместитель в положенииная связь между положени- 23 и пс - простая (одсвязь между положениямиКонкретные,.примеры идинений включают те, котдены в табл.2.1 ляет собой1 гз23 и К 5, дс - двойями - 22 и инарная)22 иолуч е нных орые приве 55 осо В табл,2 вещества имеют следующиеназвания;26-(3-метил-бутеноилокси)милбемицин А,3) 26- (3-метил-бутеноилокси) милбемицин А,4) 26-(3-метил-пентеноилокси)милбемицин А,1,5) 26-(2-бутеноилокси)милбемицин А 16) 26-(2-метил-бутеноилокси)милбемицин А,7) 26-(2-гексеноилокси)милбеми"цин А,8) 26-(4-метил-пентеноилокси)милбемицин А ,9) 26-(3-гексеноилокси)милбемицин А 1,10) 26-(4-пентеноилокси)милбемицин А 1,11) 26-циннамоилоксимилбемицин А 4112) 26-п-хлорциннамоилоксимилбемицин Афу14) 5-о-пропионил-(3-метилбутеноилокси)милбемицин А,15) 5-о-этоксикарбонил-(3-метил 2-бутеноилокси)милбемицин А 1,16) 26-(3-метил-бутеноилокси)милбемицин Д;17) 26-(3-метил-бутеноилокси)ивермектин В18) 26-(З-метил-бутеноилокси),авермектин Вд ,19) 23-деокси-(3-метил-бутеноилокси) ЯА;20) 26-(3-метил-бутеноилокси)ЯА.П р и м е р 1. 26-(2-Бутеноилокси) милбемицин А (соединение 5),24 мкл пиридина и 39 мкл 2-бутеноил хлорида добавляют к раствору 150 мг 26-гидрокси-0-трет"бутилдиметилсилилмилбемицина А в 2 мл метиленхлорида, охлажденного до О С, затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду со льдом и зкстрагируют этилацетатом, Экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют выпариванием. Остаток растворяют в 4 мл ацетонитрила, который затем охлаждают до О С. 0,5 мл 683-ного фтористого водорода в пири- дине добавляют к раствору и смесь . перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. Экстракт160415 20 промывают насыщенным водным растворомбикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируютвыпариванием, Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографиейс получением 66,5 мг целевого соединения (выход 48 ь),Масс-спектр (метод электроннойбомбардировки, М (К); 626 (М ); 540;522; 414; 264 245; 191; 167; 151.Спектр ЯМР (270 мГц, СРС 1,ч./мпн):1,99 (ЗН, дублет дублетов, 3 = 6,9,1,6 Гц, СН-СН. =СН-СОО-); 3,08 (1 Н,дублет триплетов, 1 = 2,4, 9,3 Гц,С Н); 4,84 (1 Н, дублет, 1 = 13,3 Гц,С 6 Н); 5,87 (1 Н, квартет дублетов,3 = 1,6, 15,3 Гц, СН-СН =СН-СОО-);7,08 (1 Н, квартет дублетов, Л = 6,9,153 Гц, СН-СН =СН-СОР-).П р и м е р 2, 26-(3-Метил-бутеноилокси)милбемицин Д (соединение16).0,15 мл 3-метил-бутеноил хлоридадобавляют к раствору 177,3 мг 26-,гидрокси-0-трет-бутилдиметилсилилмилбемицина и 0,1 мл пиридина в15 мл метиленхлорида, охлажденногоодо 0 С. Затем смесь перемешивают втечение 2 ч, Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат надбезводным сульфатом магния и концентрируют выпариванием. Остаток 35растворяют в 10 мл ацетонитрила иозатем охлаждают до 0 С. 1 мл 683-ного фтористого водорода в пиридинедобавляют к раствору и смесь перемешивают в течение 2 ч, Затем реакцион. - 40ную смесь вливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия иэкстрагируют этилацетатом. Экстрактсушат над безводным сульфатом магнияи концентрируют выпариванием. Остаток 45очищают хроматографией на колонке ссиликагелем с получением 144,7 мгцелевого соединения (выход 86 ь). 50Масс-спектр (метод электроннойбомбардировки, М (К); 654 (М+);618; 554; 428; 410; 356.Спектр ЯМР (270 мГц, СВС 1,ч/млн),3,07 (1 Н, широкий дублет, 1 = 7,7 Гц,СН); 4,48 (1 Н, широкий дублет,3 = 4,0 Гц, СН); 4,68 (1 Н, дублет,Д = 14,7 Гц, С 6 Н); 4,79 (1 Н, дублет, Л = 14,7 Гц, С 6 Н). 96Следуя одной из соответствующихметодик примеров 4 и 5 получают сле-дующие соединения,П р и м е р 3, 26-(2-Метил-бутеноилокси)милбемицин А, (соединение6),1 фасс-спектр (метод электроннойбомбардировки, М (Е): 640(М+); 604;540; 522, 44,Спектр ЯМР (270 Гц, СРС 1 , ч/млн);1,80 (ЗН, дублет, 3 = 7,2 Гц, СН -СН=(1 Н, дублет триплетов, Л = 2,4,9,3 Гц, С .Н); 4,00 (1 Н, дублет,Л = 6,6 Гц, С Н); 4,64-4,88 (4 Н,мультиплет, С 6 Н, С 7 Н); 5,83 (1 Н,широкий синглет, СН).Вещества Формулы 1 обладают превосходной акарицидной активностьюпротив взрослых особей и яиц двупятнистого паутинного клещика (ТейтапусЬцз), цитрусового красного клещика(РапопусЬцз), Европейсоуо красноГоклещика и ржавчинах клещиков, которые являются паразитами для фруктовых деревьев, овощей и цветущих растений и против 1 хойхо 1 ае, ПетшапуззЫе, БатсорЫае и других паразитов, которые паразитируют на животных. Кроме того, эти веществаобладают активностью против ОезСтцз,Ьцсс 1 а, Нуройетша, Сацттор Ы.1 це,блох и вшей, среди которых другиеявляются паразитами в отношении животных и птиц, домашних насекомых, таких как тараканы, домашние мухи и "10 этого изобретения может быть эффективно нанесена на культуры и на домашних животных, на которых паразитируют вредные насекомые или клещи, нарисовых полях, фруктовых садах и нагорных полях, путем обработки стеблей и листьев культурных растений,почвы или домашних животных при концентрациях 0,5-100 ч /млн активногокомпонента,Когда соецинения формулы Е предназначаются для использования наживотных или людях в качестве противогельминтного агента, то эти вещества могут быть заданы перорально ввиде напитка. Обычно напиток является раствором, суспензией или дисперсией с подходящим нетоксичным растворителемили водой, вместе с суспендирующим агентом, таким как бентонит и (увлажняющий агент, или любым другимносителем. Напиток также содержитпротивовспенивающий агент, Обычно всостав напитка входят приблизительно0,01-0,5 вес.Ж, предпочтительно 0,010,1 вес.Х, активного компонента.Когда соединения формулы Е предназначаются для подачи животным ввиде пищи, то эти вещества могут использоваться путем их гомогенногодиспергирования в пище, путем подкормки или в виде таблеток. Для того, чтобы получить желаемый противогельминтный эффект, активные компоненты должны присутствовать в общемвиде окончательной концентрации впище 0,0001-0,023,Соединения формулы Е также могутназначаться парэнтерально для животных путем инъекции в передний отдел желудка, мьппцу, трахею или путемподкажной инъекции в виде раствораили дисперсии в жидком носителе. Дляпарэнтерального назначения активныевещества предпочтительно могут бытьсмешаны с подходящим растительным маслом, таким как масло земляного орехаили хлопковое масло. Обычно рецептуратакого типа содержит 0,05-50 вес.3активного компонента.Соединения формулы Е также могутназначаться локально посредствомсмешивания их с подходящим носителем, таким как диметилсульфоксид илиуглеводородный растворитель. Этоттип рецептуры может наноситься непосредственно на поверхность телаживотного при использовании струи или 1604159другие насекомые, и различных насекомых, вредноносных для сельскохозяйственных и садовых культур, таких кактля капустная моль и гусеница Ьер 1- Ф5Йор 1 ега. Кроме того, вещества это"го изобретения обладают активностьюпротив Ме 1 оЫоЬцЬе, Впгзарйе 1 епсйиз,Юнзоц 1 ирЬиз и других видов,Кроме того, соединения Формулы Еобладают превосходной паразитицидной активностью против эндопаразитовживотных и человека. Особенно этивещества являются эффективными нетолько против нематод, паразитирую-. 15щих на домашних животных и домашнихптицах и животных, таких как свиньи,овцы, козы, крупный рогатый скот,лошади, собаки, кошки и пернатаядичь, но также против паразитов, обнаруженных в пищеварительных трактах, крови и других тканях и организмах людей и паразитов, принадлежащихк роду Р 1 агдЫае или ЯейагдЫае,Когда вещества этого изобретения 25предназначают для использования всельскохозяйственных или садоводческих целях, они могут составляться ввиде препаратов, которые традиционноиспользовались для сельскохозяйствен- З 0ных химикалиев, такик как дусты, ув-лажняющиеся порошки, эмульгирующиеся концентраты, водные или маслянистые суспензии и аэрозоли, путем смешивания их с носителями или другимивспомогательными агентами в случаенеобходимости. Носители могут бытьприродными или синтетическими и неорганическими или органическими веществами,. которые вводятся в сельс-.хозяйственные . рецептуры для того,чтобы способствовать достижению целиактивным компонентом и сделать егоболее удобным для хранения, транспорта и обращения с активным ингредиентом.Для того, чтобы улучшить свойства рецептуры и усилить биологический эффект, композиции этого изобретения могут использоваться в сочетании с высокомолекулярными соединениями или другими вспомогательными веществами, такими как казеин, желатин,алъбумии, клей, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоэа,гидроксиэтилцеллюлоза и поливиниловый спирт.После того, как различным образомсоставлена рецептура, композиция1604159 12лучением листьев для испь:тания сотложенными на них 50 яйцами.К испытуемым листьям применилиобразцы растворов по способу, описано ному в примере 15После 2-недельного5е- нахождения в комнате при температуре25 С считали число не созревших яиц ь- (число не вылупившихся особей) и оценивали их в процентахРезультаты представлены в табл.4,25 0 ф 1 30 Н 20 СОВ а или с-Е-оле- -1.-олеандрозил 55 при услкогда г том водоводаили группа форпосредством непосредственной инъекции.Наиболее подходящая пероральная дозировка для получения наилучшего результата зависит от вида животног подлежащего лечению, и от типа и ст пени инфекции паразитом, Дозировка составляет 0,01-100 мг, предпочтител но 0,5-50,0 мг на 1 кг веса тела животного, Дозировка может быть задана однократно или несколькими разделенными дозами в течение относительно короткого периода, например 1-5 сут.П р и м е р 15, Испытания активности: взрослые клещи.Были приготовлены образцы растворов, каждый из которых содержал 0,3, 1 или 3 ч./млн индивидуальных соединений изобретения или одно из трех контрольных соединений (милбемицин С, смесь милбемицина С и милбемициня С, 26-ацетоксимилбемицин А или 26-ацетокси авермектин В и 0,017. спредера)Двупятнистых паукообразных клещей ТеСгапусЬця цгсае чувствительные к органофосфорным инсектицидам, инокулировали на первичный лист растений вигны китайской (Ндпа япепя 1 я Бачх). Через день после инокуляции с йомощью вращательного раэбрыэгивателя распределили 7 мл образца раствора, указанного выше, разбрызгиватель фирмы Мкцйо Бе 1 яо 1 цяЬО Со, с получением распределенного количества 3,5 мг/см листа, После разбрыэгивания лист оставляли при комнатной температуре при 25 С, Через три дня с помощью бинокулярного микроскопа оценивали состояние взрослых насекомых и рассчитывали смертность Л),Результаты приведены в табл.3.П р и ме р 16. Испытания активности: яйца клещейБыли приготовлены образцы раство - ров, каждый из которых содержал 1 ч/млн или 3 ч./млн индивидуальных соединений изобретения, или одного из трех контрольных соединений (милбемицин С, смесь милбемицина С и милбемицина С, 26-яцетоксимилбемицин Ь или 26-ацетоксиавермектин В 1 Хи 0,013 спредера).Самкамдвупятнистых паукообраэных клещей позволяли откладывать яйца на первичном листе растений вигны китай- ской, Взрослых клещей удаляли с поТаким образом, милбемицины изобретения показали высокую акарицидную активность против взрослых клещей при такой низкой концентрации, как 0,3 ч /млн, а также проявили полезную овицидальную активность. Формула и з о б р е т ения Способ получения макролидных соединений формулы где Х-У - -СН -СН - или -СН -СНОН 2. 2 2.группа;К, - этил, изопропил, фтор-бутил или группа -С(СН)=где К - изопропил;К - группа формулыв (СН)п- С(К 6)=С(К 7)(К 8),где и - целое число, равное О, 1или 2;К - каждый Ятом вдрода илии К 7 метил 1К - Ятом ВодородаСС(1. Ялкилфенил, незамещенный или замещенный атомом галогена;К " ятом водорода,СОК -группаили СООК-группа,где " С,-С-ялкил;К - атом водородандрозил, Жоксигруппа,Овии, что К - аруппа Кт - этил1316041 мулы -С(СН )=СНК, где К - изопропил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулых. з К СОС 1,занное значени где К имее сн,он3 и ц я гК КгЗ мек- С -Си. ти ксиметил (ОМексиметилксиметилксиметилидроксил (ОН) Фтор дс А,Ъ опил Н утил ОН опил ОН утил Е 1 опил Н утил Он опил ОН Изоп фтор Изоп А Ъ Ва фтор Из оп Фтор Изоп Н Н пс нс В а 2 К ние СН=С Н=С( Н = Н С СНСН зС(СН,) =СНСН Зсн=сй(сн,), снСН=СНС (СН З)сн,сн= снс 2.нтсн сн сн=снСН-СН-фенилСН=СН-и-хлорфенилсн с(снз)гсн с(снз)г пил СН=С(снз) у Сн=с(снз)г Н О 1 2 СОС,Н Н СООС Н Н Н Н 14 15 16 17 Сн,-снСН,-СН,СН -СН 8 19 20 СН,-СН,Сн-СНОН ДИВ ДКВ В табл,2етил-бут-олеандрозилокси; ДИВ - 1,3-ди альфа-Ь-олеандроз СН,-СН, СН,-СН, СН-СН СН,-СН, сь-сн, СН,-СН, СН -СНСН-СН СН-СН 2 Сн -СН Этил Э тил Этил Этил Этил Этил Этил ЭтилЭтилИзопроФтор-бтилФтор-бтил 59 14где -Х-У-, К, К и К имеют указанные значения, подвергают этерификацйи,хлоридом кислоты формулы(/о )т 1 ч,/млн Смертность, Е Со едине 5 Соединение 3 ч,/млн 1 че/млн ОрЗч./млн 3 ч,/млн 95 94 62 77 55 53 82 63 67 2,7 57 45 33 50 23 23 41 20 21 2,1 31 2,4 4,2 25 92 81 23 65 15 Составитель И.ДьяченкоРедактор А, Лежнина Техред Я.Дкдь к Корректор Н. Ревская Заказ 3395 Тираж 319ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат Патент , г.ужгород, ул. Гагарн, 11Г ина 101 3. (а 4) 567891011121415161720С,+С, 26-Ацеток- симилбемицин А 4 26-Ацеток- сиавермектин В 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100100 100 100 54 100 55 100 61 100 51 100 50 100 44 100 40 100 55 100 65 100 60 100 57 100 53 100 59 100 28 3 (а,)106781015 141516С+С27-Ацетоксимил бемицин А 426-Ацетоксиавермектин В