Способ получения оловоорганических сополимеров

О П И С А Н И Е 1 п.521285ИЗОБРЕТЕМ КЯ Союз СоветскикСоциалистиыесиихВеспубпин 1) Дополнительное к авт. свид-в 2) Заявлено 24.05,74(21) 2026 51) М. Кл,е С.08 Р 8/42 С 08 Р 222/08/05 с прис ением заявкиГосударственный кометеСовета Ииннстрав СССРпо делам нэооретенийн открытий(45) Дата опубликования оп ллетень26 (53) УД Я 78.86 088,8 ния,25. 1 Рзаев, Ф. Э. Садыхов А. А. Бабаев и В. Ю. Ахундов, Ш. К, КязимоВ. Брыксина. М 72) Авторы изобретения Красного Знамени институтаика Ю. Г. Мамедалиеваирусологии, микробиологии Сум нефт и Н Трудового м, акааем итский. филиал Ордена химических процессов чно-исследовательскийи гигиены им 71) Заявител стит 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕ СОПОЛго изобретения заключареакции полимераналогичИзобретение относится к области полу,чения биологически активных сополимеров малеинового ангидрида с оловосодержаши,ми мономерами, которые могут найти широкее применение в различных отраслях медицинской практики.Известен способ получения оловоорганических сополимеров путем химической модификации сополимеров малеинового ангидрида со стиролом оповоорганическими гипроксилсодержашими соединениями Ю.Но получаемые сополимеры не обладают антивирусными свойствами и не явля":отся 1 водорастворимыми.С целью получения антивирусных водо- растворимых сополимеров предлагают в качестве полимерных производных малеинового ангидрида использовать полимеры, выбранные из группы, состоящей из Яолималеинового ангидрида, сополимера малеинового ангидрида с винилацетатом или сополи,мера малеинового ангидрида с винилацета,том и стиролом.Сушность данно:ных превращений полималеинового ангидрида (ПМА), сополимера малеинового ангидида (МА) и винилацетата (ВА) и тврполимера МА, ВА и стирола (СТ) с триалкил-; триарилстаннанолами и гексаалкилдистанноксанами, которая позволяет получать 1 оловоорганические сополимеры, растворимые в воде и физиологических средах и Рбладаюшие антивирусной активностью.Исходные водорастворимые полимеры и ,сополимеры получены радикальной гомопо;лимеризацией МА в присутствии динитрила азоизомаслянойкислоты (2%) в среде бензо- ла при 70 Сальтернативной сополимери зацией МА с ВА и терполимеризацией МА, ВА и СТ в присутствии 0,1/о перекиси бено1 зоила в среде толуола при 80 С.Реакцию триалкил/арил/станнанолов и 1 гексаалкилдистаннсксанов с указанными вы- ше полимерами осушествляют в среде диметилформамида или ацетона при 50-70 оСДля того, чтобы получитьоловооргани;ческие производные указанных ангидрчдных полимеров и сополимеров с достаточно хорошей растворимостью в физиологическихрастворителях и воде, молярное соотношение полимеров во всех слу абаях должно быть10: 1.Содержание олова в полученных полимерах составляет 3-10%. С увеличением содержания олова растворимость полимеровухудшается, а при содержании более 10%.полимеры почти не растворяются или час,тично набухают 1Некоторые характеристики полученныхоловооргвнических полузфиров представлены в табл. 1Растворимость оловооргвнических полуэфиров уменьшается в ряду: ПМА - сопо.лимер МА-ВА - терполимер МА-ВА-СТ,16при одинаковом содержании олова. По этой.причине и с целью сохранения растворимо-,сти указанных полимеров нв приблизительно 1,одинаковом уровне были подобраны соответствующие условия получения полимеров с енеобходимым содержанием олова для каждо-,го ряда полимеров.Методы экспериментального изучениявирусных инфекций имеют свои особенности, связанные с тем, что вирусы являютсяоблигатными внутриклеточными паразитамиопределенных видов организмов и нв искусственных питательных средах в отсутствие живых клеток не размножаются.Наиболее шиооко используются в настоящее время однослойные культуры первичных почечных клеток обезьян или перевиваемые клеточные линии злокачественныхопухолей человека.аНаши исследования были проведены наперевиваемой линии клеток 86 Р, И 810,ЯЪ и первично-трипсинизированной культуре клеток эмбрионов человека с использованием общепринятых методов культивиЧрования тканевых культур.Некоторые характеристики оловоорганических полуэфиров полимвлеинового ангид,рида ( Я ), сополимера мвлеинового внгид-рида и винилацетата ( Я ) и терполимера,цмвлеинового ангидрида, винилацетвта истирода ( Й ).Ойытам по выявлению антивирусной активности препаратов предшествовало определение нетоксичной для культуры клерк 59дозы испытуемого соединения (табл. 2).Заражение производили нв 2-3-ий деньпосле посева клеточной суспенэии при образоввнии монослоя во флаконах.Смесь 0,5 мл вируса и 1,8 мл препарата (вирус в дозе 100, 1000, 10000,.ТЦД 50, препарат .Ь нетоксичной дозе).После ЗО минутной экспозиции 1 т м 1Ронаслаивался на монослой культуры тканей,выращенных в пенициллиновых флаконах. Ер Гвраллельно были проведены контроль ные опыты с вирусами в разных разведе;ниях без препарата. Наблюдения продолжв-ли до 10 дней под контролем незараженной культуры ткани.Результаты учитывали по наличию или отсутствию в опытных культурах цитопато-, генного эффекта, который в контрольных ;культурах с разделениями вирусов нвступал 1 ;обычно через 2-7 дней после заражения,Для уточнения результатов опыта по вы ;явлению противовирусной активности препаратов проводились. субпассажи культураль 1ной жидкости на свежую культуру ткани,В контрольных опытах по уточнению вре мени контакта смеси вируспрепврат, достаточного для получения эффекта, т, е. инвкти-, вации массивной дозы вируса (100, 1000, 10000 ТЦДО) нами был проведен диализ препарвтсодержвшей жидкости против нолиэтиленгликоля (ПЭГ) для исключения влияния препарата после вышеотмеченной экспозиции.Исследования антивирусной активности полученных оловооргвнических полузфировпоказали, что их активность связана, прежде всего, с наличием в цепи макромолекул3 5 т ООС - группировок. Исходные полимеры и сополимеры, ле содержащие олова, проявляют полную инертность по отношению х вирусам (табл. 2). Исследования проводились с рвзбавленными растворами оловоорганических полузфиров, Антивирус-ная активность оловоорганических препаратов заметно уменьшается с увеличением1 длины влкильного заместителя у атома олоФва.Наиболее эффективными препаратами ока- зались триметил- и тризтилстанниловые полуэфиры укаэанныхгомо- и сополимеровмалеинового ангидрида.Преимущество оловооргвнических полимерных вирулицидов перед известными ниэкомолекулярными соединениями заключает ся в отсутствиизапаха, низкой действующей концентрации, безвредности для окружающей среды и высокой остаточной анти,вирусной активности,В результате проведенных исследований, по выявлению антивирусной "активности оло- воорганических полузфиров выявлена инак-, тивация ими 100, 1000; 10000;ТЦД 50 .вируса полиомиэлита типаЦ ввкционного ;варианта (штамм 466 э) фт ч 110,Оловоорганические полуэфиры сополиме- ра МА-ВА обладают вирулицидной активно- стью уже при концентрации 0,610"4 г/ж ,инактивирующие вирус полиомиэлита типа521285 как вирулицидная активность хлорамина про является только в дозе 0,03 г/мл, т.е. при концентрации в 500 раз большей.Оловоорганические полуэфпры ПМА в до.1 зе 0,25-1,410 4 г/мл, сополимера МА-, ВА в дозе 0,5-1,610" г/мл, терполимера в дозе 0,8-2,2 10г/мл обладают антивирусной активностью относительно 100 1000, 10000 ТИ 150 вируса полиомиэлита типа 11 1 г 1 ч(, ГОП р и м е р 1, Получение оловоорга-; нических полуэфиров полималеиновой кислоты.В 10%-ный ацетоновый раствор 9,8 г порошкообразного полималеинового ангидрида (исходный полимер был получен ради-.кальной гомополимериэацией МА в,присут. - ствии 3%-ной перекиси бензоила в среде бензола при 70 С и имел следующие характеристики; т.разл, 295 С, Мол. вес Мт фО йо криоскопии 19,5 ф 10;-0,08 100 мл/г) через капельную воронку добавляют 1,8 г (0,01 г моль) триметилстаннанола (СН ) 5 пОН (т. пл. 110 С), расуаоренно 25 го в 10 мл ацетона в течение 3 о мин. Реак% ЭОреакционной смеси, а затем образованиегомогенной прозрачной массы. Сополимеротделяют выпариванием ацетона с последу-ющим промыванием порошкообразного продукта несколькими порциями бензола, Егоо 35сушат. под вакуумом при 40 С до постоянного веса,Выход 10,7 г (92,8%), т. разл. 278 С,т) 0,06 100 мл/гНайдено,%: С 44,21; Н 2,58; Ьт 10,36,П р и м е р 2. Вусловиях, аналогичныхпримеру 1, иэ смеси 1,1 г (0,005 г моль)триэт,:лстаннанола(СН ) 5 п ОН и 9,8 г.9,7 г (89 % ) триэтилстаннилового,полуэфира гомополимера малеиновой кислоты со(и-С Н ) Ья ОЬп н- СдН) получают23,1 г (90,5%) трибутилстаннилового диэфира полималеиновой кислоты.(0,005 г.моль) трифенилстаннанола (С Н ) ЬпОНполучают 9,6 г (93 %) трифенилстаннилового полуэфира полималеиновой кислоты. 60 П р и м е р 8. Из 1 9, 6 г полималеиновогоангидрида - поли- МА (растворимость при20 С; в воде 40-50 г/100 мл и физио,логической среде 50-55 г/100 мл) и 1,96 г (0,0074 г.моль)(Н-С Н ) 5 пОН в среде диметилформамида (ДМФА) при 70 С и соотношении 10.1 получено 18,3(85 %) три-н-пропилового полуэфира йоли-МА со следующими характеристиками;Ч 0,07 100 мл/г, т, разм, 167,5 С, содержащие 5 ъ 10, 11%, растворимость при 20 С; в воде 15,5 г/100 мл и физиоло,гической среде 1.6,5 г/100 мл.1П р и м е р 9. Из 20 г поли-МА и 1,0 г (0,002 г моль) .Рекса-н- пропилдисФанно- ,ксана в ацетоновом растворе при 50 С и :соотношенич 20:1 получено 16,8 г (80 % три-н-пропилстаннилового диэфираполи-МА с" т0,09 100 мл/г, т. разм, 225 С и ,содержанием 5 п 8,96 %. Растворимость пи 20 С: в воде 11,6 г/100 мл и физиологической среде 14,7 г/100.мл.П р и м е р 10,Иэ 25 г поли-МА и 1,25 г (0,003 г моль) гексаэтилдистанноксана,,растворимых в,70 мл ацетона при проведе )нииреакции при 50 Сисоотношении 20: 1 пой, ;лучено 23,6 г (90%) триэтилстаннилового ЙиониУю смесь нагРевают в масляной баоне при 50 С с перемешиванием в течение 1,5 ч. Реакция сопровождается выделением тепла; наблюдается сначала помутнение 6о10,21100 мл/г; т, разл, 310; содержаниеЯ 5,34%.П р и м е р 5; Вусловиях,аналогичных при меру 1, иэ 9,2 г сополимера МЛ- ВА и 2,2 г ( О, 005 г моль ) гексаэтилдистанно ксан а (С Н ) 5 п 3 О получают 9,5 г (8,4%) тригатилстанниловпго эфира сополимера МА-ВЛо , 0,57 100 мл/г; т. разм, 156 С;содержание ,п 8,5%.П р и м е р 6. Иэсмесй 18,4 гсополимера МА-ВА и 3,5 г (0,01 г моль) трифенил( стайнанола получают 17,4 г (79%) трифенистаннилового производного сополиме ра МА-ВА..Ч,0,81 100 мл/г; т. разм, 178 С; содержание Бп 5,9% П р и м е р 7. Смесь 15,4 г терполимера МА-ВА-Ст и 3,6 г (0,02 г моль) триметилстаннанола, растворенную в. 150 мл метилэтилкетона (МЭК), помещают в реако "ционную колбу и нагревают при 70 С в те. чение 2,5 ч до образоввния прозрачной вязкой массы, Продукт реакции выгуляют высаживанием из раствора МЭК серным (эфиром. Промывают несколькими порциями бензола и высушивают под вакуумом. Получают 16,5 г (875%) белого порошкообразного триметилстаннилового полуэфира сополи(. Ч.1 мера МА - ВА - Ст. т. разм. 185 С0,82-100 млlг; содержание Ьъ 9,8%.521285 Удиэфира поли-МА с 1 Ч ) 0,13100 мл/г, т. раэм, 195 С, содерж,аггеем 511106%, Растворимость при 20 С: в воде 20 г/100 мл и физиологической среде 24,5 г/100 мп.П р и м е р 11. В условиях, аналогичных5 примеру 11, иэ 18,4 г сополимерв МА-ВА (растворимость при 20 С: в воде 15-201", 100 мл и физиологической среде 25 г/10 Смф и 2,23 г (0,01 г моль триэтилстаннанолаов ДМФА при 70 С и соотношении ХО:1 в 10 Фечение 2 ч получено триэтилствнниловое произ-, водное сополимера МА-ВА в количестве 19,8 г (96%)1046 100 мл/г, содержанием Ьп 6 03 %, Растворимость при 20 С: в воде 8,5 г/100 мл и физиологической 10 среде 10,8 г/100 мл.П р и м е р 12. Еэ 36,8 г сополимерв МА-ВА и 5,3 г (0,02 къмоль)1 три-н-пю. пилстаннанолв в растворе цМфА при 70 С и молярном соотношении 10:1 получено 38,7 г (92 %) оловоорганического псщуэфи.Ф ра с 11038 100 мл/г, содержанием 5 п 5,43 %. Растворимость при 20 С: в воде 5,6 г/100 мл и физиологической среде 70 г/100 мл.25П р и м е р 13. Из 18,4 г сополимерв МА-ВА и 2,6 г (0,005 гамоль) гекса-но -поопилдистанноксвнв в ацетоне пои 50 С и молярном соотношении 20:1 получено 18,8 г (89,5 %) оловоорганического диэфира с Р)10,58100 мл/г, содержаниемоЬм 6,12. Растворимость при 20 С, в воде 3,5 г/100 мл и физиологической. среде 4,8.г/100 мл.П р.и м,е р.14, Смесь 18,4 г сополимерв МА-ВА и 3 г (0,005 г.моль) гексабутид дистанноксана (соотношение 20;1), растворенную в 70 мл ацетона нагревают прио50 С в течение 1,5 ч. Получают 19,9 г(88,6%) дитриэтилстаннилового эфира сополимера МА-Вй-Ст сЧ 1 0,96 100 мл/г,содержанием 5 п 3,21 %, растворимостьюопри 20 С: в воде 0,8 г/100 мл и физиоло-.гической среде 1,2 г/100 мл.П р и м е р 16, Из 7,7 г сополимерв МА-ВА-Ст и 0,5 г (0,001 г.моль) гексапропилдиствнноксана (соотношение 20;1)в средео30 мл ацетона при 50 С получено 7,8 г(94 %) оловооргвнического диэфирв сЧО 87 ф 100 мл/г, содержанием ЬЯ 276%.оРастворимость при 20 С в воде 0,2 г/ДОО мл и физиологической среде 0,25 г/,КОО мл.П р и м е р 17, Иэ 15,4 г сополимервМА-ВА-Ст и 1,2 г (0,002 г моль) гексабутилдистанноксана (соотношение 20;1) восреде 60 мл ацетона при 50 С получено145 г (87,5%) оловооргвническогодиэ-фира с 11075 100 мл/г, содержаниемоЬъ 3,18%, растворимостью при 20 С вводе 0,05 г/100 мл и физиологическойсреде 0,1 г/100 мл,П р и м е р 18, Смесь 18,4 г сополимервМА-ВА (состав 1:1), полученного радиальной сополимериэацией МА и ВА в средеобензола при 60 С, 1,8 г (0,01 г.моль)триметилстаннанола и 100 мл метилэтилкетонв нагревают при перемешивании в теочение 1,5 ч при 70 С. Сополимер выделяют переосвждением из раствора сернымэфиром, промывают бензолом и сушат подвакуумом. Получают 19,2 г (95 %) белого порошкообразного полимеов со следуюшиоми показателями: т. разм, 165 С, ЩО 36100 мл/г.Найдено,%: С 49,16; Н 4,28; 55,46.П р и м е р 19, Из 7,7 г порошкообрэкоготернолимера МА-ВА-Ст (состав 2:1:1), полученного тройной сополимеризацией исходных мономеров в среде толуола, и 0,4 г(0,02 г моль) триэтилотаннанола (т. пл.43,5 С) получают 7,9 г (97,5%) оловоороганического полуэфира с чЬ раэме 170 С,11,)071100 мл/г.Найдено,%: С 59,88; Н 5,13; Ьг)295,Сравнительные данные по растворимостирловоорганических полимеоов содержащих5-8 % Ьпприведены в табл. 3%-СООБЩА(сан )5 3 -СООБЩА(н-С Н ) 0,71 170 61,43 5, 22 2) 76 0,75 156 П р и м е ч а н и е; температура разложения,К35 Таблиц а 2.Антивирусная активность оловоорганических полуэфиров относительно вируса полиомиелита Б вакционного варианта. 0,3 0- Отсутствие репродукции вируса Х 2,95Примечан Таблицф ВХ-МА н, р н. р. н. р. ВХ - МККфеВХ - КК3у, Ст- МАПоли-МКК н. р. Не ре ре Не рНе рр н. р. ре Не рНе ре Н ре рере набухаетНе ре ре Ппере н. р. ре Поли-МА ре Поли-МАре Не ре ре ииПоли-МАМА- ВА3., ид МА- ВА н, р. ре Пле рецпе р. пл. Не ре ре ре рре ПЛн. р. ре ПЛе ре МА- ВА-Съ,ре ре ре н. р. П р и м е ч а н и е: МКК - метакриловая кислота, КК - коричная кислота;% 30содержание 10,5 %, содержание 14,8%полярные органические растворители: метанол, ацетон, ДМФ, циклогексанон;неполярные органические растворители; бенэол, толуол,гексан, циклогексан;физиологическая среда-водные растворы миниральных солей и питательныхвеществ.52128513Фо р м у л а и з о б р е т е н и яв Способ получения оловоорганических сополимеров путем обработки полимерных произ воджых малеинового,ангидрида гидроксилы содержащими соединениями олова в среде ганических растворителей, о т л й ч ащ и й с я тем, что, с целью получения нтивирусных водорастворимых сополимеров, О к ачестве полимерных производных малеинового ангидрида используют полимеры, выбранные из группы, состоящей из полималеинового ангидрида, сополимера малеинового ангидрида с винилацетатом и сопсчимера малеиновогоангидридас винилацетатом и стиролом.,Источники, принятые во внимание при экспертизе;Составитель Т. Самедова1Редактор Л. Новожилова ТехредМ; Левицкая Корректор А ГриценкоЗаказ 41 15/542Тираж630ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4