Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов

(51)5 САНИ ЗОБР ПАТЕНТ Компани (ОЯ) ьям Л.Матие 78, У,27,ОЛИГИДРОКАМИНОВердечных засть изобретеения ф-лы ОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР)(71) Е.И.Дюпон де Немур знд(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПСИБЕНЗИЛОКСИПРОПАНОЛ(57) Использование: Лечениеболеваний и глаукомы. Сущнния: получают соедин Соединения настоящего изобретения: . полезны благодаря их ценным фармацевтическим свойствам. Они демонстрируют Р- адренергическую блокируЬщую активность и пригодны также для лечения глаукомы.Настоящее изобретение относится также к лечению и профилактике сердечных заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к новым способам лечения или профилактики сердечных заболеваний, которое включает введение ф-адренергических бЛокирующих агентов, и к соединени-ям, подходящим для этих способов.Терапевтические и профилактические применения соединений, которые блокируют симпатические нервные стимуляции Р- адренергических рецет)торов в сердце, легких, сосудистой системе и других органах, хорошо документированы. Обычно та(ОН)(Я )(Я )(Я ) Р и СН 2 ОСН 2-СН(ОН)-СН- МН-УУ-В, где Я -Н; низший алкил, галоид; Я,1Я -Н или ОН, причем по крайней мере один из них - ОН; ЧЧ - . низший алкилен; В-водоро 4 д, или индолил, или группа МНСОЯ, где Я - низший алкил, циклоалкил С 4 - С 6, фенил или группа йНСОМЯЯ, где Я 5 и Я вместе с атомом азота обозначают пирролидиновый или морфолиновый цикл, или ихфармацевтически приемлемые соли. Соответствующий бензиловый спирт подвергают взаимодействию с гидридом натрия и , апибромгидрином, полученный продукт обрабатывают производным амина общей флы Нгй-И/-В и гидрируйт водородом в спиртовой среде. 3 табл. кие соединения вводят терапевтически пациентам, страдающим от ишемической болезни сердца или с инфарктом миокарда, для ослабления работы сердца, то есть скорости и интенсивности сердечных сокращений. Ослабление работы сердца снижает потребность в кислороде и может реально повысить доступ кислорода. Так, ослабление работы сердца может также служить предотвращению дальнейшего повреждения тканей и может облегчить приступы стенокардии.р-Адренергические стимуляторы могут . также усугубить или вызвать аритмию из-за повышения уровней катехоламинов. Так Р- блокирующие агенты можно испольэовать для снижения риска возникновения аритмии.Способ. получения соединения па настоящему изобретению общей формулойкаде выбраны максимальные концентрации, которые демонстрируют слабую активность или полное отсутствие активности как кардиоденрессантов. Изменение в скорости реакции к изопротеренолу, стандартному Р -рецепторному агонисту, измерено в присутствии тестового соединения и без него, Спиральные полоски трахеи морской свинки подвешивают при натяжении 5 гм и инкубируют с фентоламином, трополоном и кокаином, Активное натяжение создают, добавляя карбахол (3,0 х 10 М), и оценивают снижение натяжения в реакции на изопротеренол, Кривые кумулятивная концентрация-реакция получены с изопротеренолом как до, так и после 60-минутного инкубирования тестовых соединений с предсердием и трахеей. Соединения с В-блокирующей активностью сдвигают кривые концентрация-.реакция вправо. Блокирующая потенциальная эффективность тестовых соединений оценена расчетом рА 2 значений (-оц Кв) по методу ЕигсЬдоц Апп. И. Асас. Зс, 1967, ч 139, р, 553-570. Сравнение блокады реакции правого предсердия и трахеи с изопротеренолом позволяет оценить кардиоселективность тестовых соединений: кардиоселективные соединения относительно более эффективны при блокировании скорости сокращения предсердия, нежели реакции трахеи к изопротеренолу, Степень кардиоселективности оценивали из отношения к фтрахеи/К/3 (10/рА 2 предсердия-РА 2 трахеи), Отношения более единицы указывают на. кардиоселективность. Тестовые препараты растворяют в дистиллированной воде и добавляют в ванну (30 мл) в объеме 10 или 100 мкл. Полученные результаты тестов и чтго представлены в табл.З. Все тестовые соединения являютея активными Р -блокаторами.Длительность и эффективность бета- блокирующих агентов и чЧчо,Длительность 3 -блокады определена и ччо, с использованием анестезированных пентобарбиталом собак, снабженных устройством для измерения сердечных сокращений (кардиотахомер Бекмана) с электронным оборудованием, считывающим фазовый сигнал давления крови в аорте. Оба вагусных нерва в цервикальном участке были разрезаны, и дыхание животных поддерживали механически, Экспериментальная конструкция использовала 3-часовую инфузию тестового соединения. Болусные дозы изопротеренола (0,5 мкгlкг) использовали для оценки степени Р-блокирования и восстановления после Р -блокирования после определения инфузии. Дозы вводили с 5 10-минутными интервалами и вводили ихдо, во время и после инфузии тестовых соединений. Скорость инфузии устанавливали таким образом, чтобы к концу 3-го часа .периода инфузии степень изопротереноль ного ингибирования составляла в среднемоколо 500 от контроля. После окончания. блокирующей инфузии процент восстановления от Р-блокады рассчитывали и, определяли время, связанное с 80, 15 восстановлением. Полученные результатыприведены в табл,3.Формула изобретения Способ получения полигидроксибензилоксипропаноламинов общей формулы 20нД . о 1 чавВ 1 Он Н25Р,где В 1 - водород, низший алкил, галоид;В 2, Вз - водород или ОН, причем покрайней мере один из них обозначает ОН;30 чч - низший алкилен,В - водород, или индолил, или группаБАНСОВ 4,где В 4 - низший алкил; С 4-Сб-циклоалкил,фенил или группа ИНСОМВ 5 В 6, гре В 5 и Вб35 вместе с атомом азота обозначают пирролидиновый или морфолиновый цикл, или ихфармацевтически приемлемых солей, о т л ич а ч а ю щ и й с я тем, что бензиловые спиртыобщей формулы40ВО Р Р Й 145ОВагде В 1 и Вз имеют указанные значения,подвергают взаимодействию сначала с гидридом натрия и эпибромгидрином, затем50 полученный продукт обрабатывают производным амина формулыН 2 И-В/-В,где И/ и В имеют указанные значения и гидрируют водородом в среде метанола с ката 55 лизатором Рб на угле,ем тО гО В 2 а, В 1 Н 2 Ь, В 1- Р 2 с, Й 1= МТираж По ого комитета по изобретениям Москва, Ж, Раушская наб 4 исноеоткрытиям при ГКНТ ССС