Способ получения 1, 4-дигидропиридинов или их солей

Союз Советских Социалистических Республик(088,8) ата опубликова 72) Авторы иаобрете Иностранцындрих Боссерт, Хорст Мейер и Вульф ФатерРОПИРИДИНО Изобретение относновых 1,4 - дигндронайти применение в катинных ветцеств., Известен способ побщей формулы способу получения в, которые могут яэнологически ак едлагается способ получения 1,4нов общей формулы дроидропирядинов 5 о-т-В Ойй 3Нтом, что р. дикарбонильн взаимодействйю с амином где Я - водород или алкин с 1- 4 агомамирода;Я и Я 4 - водород или алкин с 1 4 атомами го способа применительням общей формулыСОСНССЦ утле рода;В и Взют злкоксил с 1 -А - кислород,В - СООВ, где Яирда; или ЙВ В, где Я иатомами углерода,В - водород, гал одинаковы или различны и озна5 атомами углерода;сеа или йН алкил с 1 - 5 атомами угнероиюВ - водород или анкил с 15 изводные 1,4 диенными фармаколопозволило получить новыегидропиридинов, обладающигическими свойствами,нитро алкоксил с 1-4 лерода; 26 ато сударствеикьй ксиктвтаввтв ВЬиастрсв СССРпо двлви кзасратвккйн сткрстий эаключающиися в динение подвергаютялиденовым соединение Использование зтоилиденовым соединени 1) Р 2228363.23) Опубликовано 25.04фенил . 1,4. дигидропиридин - 3,5-дикарбоновой 5 65%).Соответствующим взаимодействием 0,1 моля изопропилового эфира 2(3диэтиламиноэтокси)- 35бензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 мола изопропилового эфира 3 - аминокротоновой кислоты поскучают диизопропиловый эфир 2,6. диметил - 4- -4(р . диэтнламиноэтокси) - фенин - 1,4-дигидропирид 3 щ . 3,5 - дикарбоновой кислоты с 40т.пл. 113 - 115 Свыход 78%).Пн м е р 3, Диэтиловый эфир 2,6- диметил.4 3. (13. дюзтиламиноэтиламино) фенин - 1 4- -дигидропиридин . 3,5 - дпсарбоновой кислоты,0,1 Моля 3(р - диэтиламинозтиламино) - бензил з-дигидропиридин 3,5дикарбоновой кислоты,0,1 Моля этилового эфира 2. (3. диэтиламиноэтокси) . бензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира 3 . аминокротоновой кислоты в .100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 8 час. После упаривания получают белие кристаллы с т,пл. 79 - 81 С (выход 78%).В этой реакции вместо этилового эфира Р- -аминокротоновой кислоты можно использовать 0,1 моля этилового эфира уксусной кислоты и 11 мл концентрированного аммиака, Образуюпптйся при этом этиловый эфир р - аминокротоновой кислоты немедленно превращается в предлагаемое соединение без выделения енамина в качестве промежуточного продукта,П р и м е р 2. Диэтиловый эфир 2,6. диметил.4 41. ф-диэтиламиноэтокси) . фенил . 1,4-дигидроийридин - 3,5 . дпсарбоновой кислоты. 0,1 Моля 4(3 диэтиламиноэтокси) бензилидена кипятят вместе с 0,1 молем этилового эфира 3-еминокротоновой кислоты в 100 мл этанола в тече. иве 5 час, После уцаривания образуютса белые кристаллы, которые после нерекристаллизации из нетролейиого эфира имеют т,пл. 101103 С (выход идена подвергавх взаимодействию с 0,1 молем этилового эфира 3 аминокротоновой кислоты в ,100 мл этанола. После упаривания растворителя смесь растворяют в горячей воде и затем после добавления льда и щелочи извлекают эфиром. Добавлением эфирного хлористого водорода получают гидрохлорид с т.пл, 140-142 С (выход 80%).П р и м е р 4. Дизтиловый эфир 2,6. днметил.4 . 3 - (Р - дизтиламиноэтиламино6хлор) . фенил1,4. дигидрониридин. 3,5. дикарбоновой кислотьь 0,1 Моля этилового эфира 3 . (3- днэтыаминоэтиламкио - 6 - хлор) . бензилиденацетоук. сусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира Раминокротоновой кислоты нагревают в диоксане в течение 3 час, После подкисления соляной кислотой то 15 в 25 получают гидрохлорнд с т.пл, 169-171 С (красно.ватые кристаллы, выход 77%).Пи м е р 5, Циметиловый эфир 2,6- диметил .4 - 3 . нитро 4 - (Р . диэтиламиноэтипамино) .-фенил . 1,4. дигидропиридин - 3,5дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля метилового эфира 3 - нитро 4.-(3 диэтиламиноэтиламино) - бензилиденацето уксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира р.-4 - 3 - (7-иэопропиламино . 3 - окси . н .пропокси) - фенил . 1,4- дигидропиридин 3,5-дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля этилового эфира 3. (7 - изопропиламино - р . окси - н . пропокси)-бензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира р - аминокротоновой кислоты на.гревают с обратным холодильником в 100 мл эта.иола. По истечении 4 час реакционную смесь упари.вают, смешивают с ацетоном/эфиром и добавле.кием НО осаждают гидрохлорид с тдл. 121 124 С (выход 85%)П р и м е р 7. Диметиловый эфир 1,2,6- -триметил . 4. Ф. (7. изопропоамино . 3 - окси - н"-пропокси) бензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира Р- й . метиламинокрото.новой кислоты в 100 мл зтанола нагревают с обрат.ным холодильником в 100 мл этанола в течение 8 час. После упаривания растворителя смешивают с ацетоном и осаждают гидрохлорид в виде белых кристаллов с т.пл. 211-212 С (выход 74%).П р и м е р 8, Диметиловый эфир 2,6. дщаетил.-дигидропириднн 3,5 . дикарбоновой кислоты.0,1 Моля метнлового эфира 2 - метоксикарбонил. меток сибензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля метилового эфира раминокротоновой кислоты нагревают в пиридине при 100 С в течение 5 час. Выливают в горячую воду и нолучыот бежевые кристаллы с т.пл, 153-155 С (выход 65%).П р и м е р 9. Диэтиловый эфир 2,6 диметил.ф . нзопроиоксикарбощцпиетоксифепил)1,4.дигидропирндии. 3,5 дикарбоновой кислоты, 0,1 Моля этилового эфира 2 иэопропоксикарбонилметоксибензилнденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира 13аминокротоновой кислоты в пиридине нагревают при 100 С в течение 5 час, Затем выливают в воду и экстрагнруют эфиром. Получают. слабо желтоватое масло с 85%. ным выходом.Аналогично получают днпропиловый эфир 2,6 . диметил . 4 (2. иэопропоксикарбонилметоксифе. нил)1,4. дигидропирнда. 3,5 даарбоновой кислоты взаимодействием цропилового эфира 2.иэопропоксварбонидметоксибе 1 илиденацетоуксусной кислоты и пропилового эфира р . амнно.кротоновой кислоты в аиде слабо желтоватого мала с выходом 65%,еП р и м е р 1 О, Диметиловый эфир 2,6 . диметил4 (2 - этоксварбоннлмвтоксифенил) - 1,4 .дягядропнридян . 3,5 дикарбоновой кислоты.0,1 Мола метялового эфира 2зтокснкарбонилме.токснбензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 мо.ла мвтилового эфира 13 амннокротояовой кислотыв 100 мл этанола кипатят с обратным холодильян.ком в течение я час. После упаривання растворителяя перекристаллизацяи из зфяра получают белыекристаллы с т.пл, 145 С (выход 75%),П р и м е11, Данзопропиловый эфир 2,6-димвтил 4 (2 этоксикарбоняпмвтоксифвннп) .1,4. дигидааридня 3,5. днкарбоновой кислоты.0,1 Моля нэопропилового эфира 2. зтоксикарбояилмвтоксибензилидвнацетоуксусяой кислоты, и0,1 моля иэопропнлового эфира. аминокротоновой кислоты в 80 мл пиридина нагревают при80 90 С в течение 8 час. Затем реакционную смесьвыливают в воду и извлекают эфиром. Послеупаривващ эфира получают масло с выходом 86%,П р н м е р 12. Дазтиловый эфир 2,6. диметил-дюилэопиридин 3,5 дикарбояовой кислоты.0,1 Моля этилового эфира 3 зтоксякарбонилме.токсибеизилидвнацвтоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира р ааммиино кротоновой кислоты вэтанолв кнпапгг с обратным холодильником втечение 6 ас. После упаривания растворителя ияерекристаллнзации нз стщрта/эфира получаютжвлтью кристаллы с т,пя. 108 ф С (выход 82%).1 р и м е р 13. Диэтнповый эфир 2,6. деетил 4(4- этоксикарбоннлпроп 2- оксифвяил)1,4дигидропиридин 3,5 дякарбааовой кислоты,0,1 Мола этилового эфира 4 зтокснкарбоннлпроп.-2 окснбеязклндвнацвтоуксусиой кислоты и0,1 моля этилового эфира р . аминокротоновойкислоты в 100 мл зтевэяа кипятят с обратнымхолодильником в течение 8 час. После упарки рвс.тво ритела и перекристаюпаации из беязола получают бедыв кристаллы с т,ил. 214216 С (выход54%).П р и м е р 14. Дяэпловый эфир 1,2,6трнатпд. 4 (3. метокси. 4 этоксикарбоннлме.тозссифенил) 1,4 дишдропирилин - 3,5 - ликер.боновой кислоты. 0,1 Мола этилового эфира - 3-нетокси 4 . этокси Иарбоннльютоксибензилидднацатоуксусной кислоты и О,1 мола этилового эфирай . метидамияокротоновой кислоты в 100 илатаева хипятат с обратным холодильником в;счел" о 4 час. После упаривания раство 1 итела лолу.оаюс .иклтые крлсталльг с т.пя, 84-85 С (выход70%),й р и и е р 15. Диметиловый эфир 1,2,6. три 1метил - 4- ( 4 - этокаварбоннлпроп . 2оксифекид)1,4 дигидропирядин. 35. дикарбзкозой кислоты. 0,1 Мода метюювого эфира 4.этоксварбоннлпроп . 2 - окси . бензилидензц",то уксусной кислоты н 0,1 моля метилового эфира Р- й - метидаминокротоновой кислоты в 100 мл пирндина нагревают при 100 С в течение 4 час Реакционную смесь выливают в воду и получают желтые кристаллы с т,пл, 94 С (выход 58%).П р и м е р 16, Диэтиловый эфир 1,2,6-триметнл - 4 . (4 . этокснкарбонилпроп - 2оксифеющ)1,4днгндропиридин 3,5. днкарбо.новой кислоты. 0,1 Мола этилового эфира 4- этоксикарбоннлпроп - 2 - оксябвнзилиденацетоуксусиой кислоты и 0,1 мола этилового эфира Р- Н всетиламинокротоновой кислоты в 100 мл пиридннанагреваю при 1%С в течение 4 час, Рвисциояную смесь выливают в воду и получают кристаллы с т,пл. 88" С (выход 60%)П р и м в р 17, Диметиловый эфир 2,6. диметве4(3зтоксварбоннлметоксн 4. мвтоксифе.нил)1,4 днпццюпнридян3,5днкарбоновой кислоты. 0,1 Мола метилового эфира 3 зтоксикар бояилметокси 4 меток сибензилиденацетоуксус.ной кислоты и 0,1 мола мвтилового эфира р .аьенокротоновой кислоты в 100 мл пирндина на.гревают при 9 МС в течение бчас. Реакциоину И смесь выпиваю в воду. Получают светло желтыекристаллы, которые после перекристаллизации изэтанола имеют т.ял. 170 С (выход 65%).Аналогично солучают диэтиловый эфир 2,6 димвтнл . 4 - (3 .;этоксикарбонилметоксн4 .1ЗО метоксифеннл)1,4 - дигидропнриднн - 3,5-дикарбоновой кислоты с т.пл. 114 С (выход 58%)нз этилового эфира бензилидвиацетоуксусной кис.лоты и этилового эфира Д амннокротоновой М П р и м е р 18. Дясетиловый эфир 2,6 - дяметил.4(3 - мвтокси - 4- зтоксикарбоннлметоксяфе.ннл)1,4 . дигндропиридин3,5 . цикарбоновойкислоты 0,1 Мола зшлоного эфира 3метокси згоксикарбонилметокснбензялидвнацетоуксусяой 1 О кислоты и 0,1 мола метипового эфира В - амнно.кротоновой кислоты в ИЮ мя пиридяна нагреваютпри 90 С в течение 4 час. Реакциойну смесь выливают в воду и отсасывают. Получают желтые криоталлы, которые после перекристаллизацнн из мета.45 иола имеют т.пл, 172 174 С (выход 90%).Аналогичноюлучаю диэиловый эфир 2,6 .-диметил 4 (3 - метокси 4. зтоксикарбонилме.токсифенил) . 1,4 . днгндропирндин. 3,5 дикар.боновой кислоты с т.пл. 124 (выход 45%) из 5 О нзопропилового эфира 2- этокснкарбонилметокси5 яитробензвщденацетоуксусной кислоты и0,1 моля изопропалового эфира р - аминокротоно.вой кислоты.Пн и а р 20, Дизтиловый эфир 2,6 - диметил-1,4 дигндропиридин. 3,5 дикарбоновойкислоты.0,1 Моля этилового эфира 2 - зтоксикарбонилме.токси . 5-бромбензилиденацетоуксусной кислоты и0,1 маля этилового эфи,а д аминокротоновойкислоты в 100 ьа пнридина нагревают при 90 С втечение 4 час. Реакционную смесь выливают в водуи Отсасывают, После перекристаллизации из этанолаполу;ают желтые кристаллы с т,пл, 153.154 С (вы.ход 65%),П р и м е р 21, Диметнловый эфир 1,2,6-триметил - 4 - 12. (этоксикабонилметилмеркап.то) - 5 нитрофенил - 1,4- дигидропиридин. 3,5.-дикарбоновой кислоты. 0,1 Моля метилового эфира2 . (этоксикарбонилметилмеркапто)5 - ннтро43 ензилиденацетоуксус 1 ой кислоты н 0,1 моля метилового эфира Р - амннокротоновой кислоты в200 мл зтанола кипятят с обратным холодильникомв, течение 15 час. После упаривания растворителяосадок перекристаллизовывают добавлением не.большого количества эфира. Получают желтые 15кристаллы с т.пл, 118 С (выход 61%),П р и м е р 22, 1 иэтиловый эфир 2,6 - диметил.4. 3. метокси. 4(7 1- диметиламинопропокси)феннл . 1,4. дигидропиридин - 3,5- дикарбоновойкислоты, Ое 1 МОЛЯ зтнлгэвого эфира 4 - (7 - диметиламинопропокси)3метоксибензилиденацетоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира 18-аминокротоновой кислоты в 150 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 5 час.После упаривания растворителя получают желтые 25кристаллы с т.пл. 62 С (из лигроиндетролейногоэфира) и выходом 78%.П р и м е р 23. Диэтиловый эфир 1. н - бутил-2,6диметил. 4- (ф- этоксикарбонилметокси - э нитрофени т) . 1,4 - дигидропириднн - 3,5 . дикарбоновои кислоты. 0,1 Моля этилового эфира 2.этоксикарбонилметокси . 5 . Иитробензилиденацтоуксусной кислоты и 0,1 моля этилового эфира р.-И. ибутиламинокротоновой кислоты в 100 млзтанола нагревают с обратным холодильником в Мтечение 8 час, После охлаждения и оттонки раство.рителя получают желтые кристаллы с т.пл, 88-90 У С(выход 64%).П р и м е р 24, Изонрониловый эфир 5-карбоновой кислоты метилового эфира 2,6 - диметип . 4. (1- этоксикарбоввметоксифенил) - 1,4 дигидропиридин - 3 . карбоновой кислоты, 0,1 Моря изопропилового эфира 2 - этоксикарбонил.метоксибензилнденацетоуксусной кислоты и 0,1моля метилового эфира р - аминокротоновой кнс. 45лоты в 100 мл приридина нагревают при 100 С втечение 12 час. Реакционную смесь выливают вледяную воду и экстрагируют эфиром, Из эфирногоэкстракта получают масло с показателем преломле.ния и = 1,5408 (выход 80%). 50Это же соединение получатрг нагревнием при100" С 17 г метнлового эфира 2- (этокснкарбоиилметокси) - беизилиденацетоуксусной кислоты и7,5 г изопропилового эфира р . минокротоновойкислоты в течение 12 час, 55П р и м е р 25. Изопропиловый эфир 5-карбоновой кислоты метилового эфира 2,6 - диметнл - 4. (2 . этоксикарбонилметокси - 3метоксифенил)1,4 - дигидропиридин - 3 - карбо.новой кислоты, 01 Моля метилового эфира 2 - 60этоксикарбонилметокси . 3 . метоксибензилиден. ацетоуксусной кислоты и 0,1 моля изопропилового эфира Р - аминокротоновой кислоты в 100 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 15 час. После упаривания получают, светло- желтое масло с показателем преломления и = 1,5332ао 5 (выход 88%).Формула изобретенияСпособ получения 1,4 - дигидропнридинов об. щей формулы 1А-т-В Я ОСМ где В - водород или алкин с числом атомов Углерода от 1 до 4,В и В 4 =водород нли лкил с числом томов уг перода от 1 до 4;зВ и В - одинаковы или различны И, означают алкоксил с числом атомов углеродотцо 5; А - кислород, сера илн ИН; вгде Л - елллл е елелом атомов углерода от 1. до 5, илий-. .йгде й и й - водород или апкил с деслом атомов углерода от 1 до 5,В - водрод, галоид, нитро или алкоксил с числом атомов углерода от 1 до 4;У - неразветвленная или разветвленная алки. леновая цепь с числом атомов углерода от 1 до 4; незамещенная или замещенная гидроксильной груп ПОЙ,или их соней, отличающийся тем, что 13дикарбонильное соединение формулы Лй-СО-СН, - СОВф: где В н В имеют указанные значения, подвергают взаимодеиствию с амином или ею солью формулы ШЯо И-В где В имеет указанное значение, в случае необходимости после выделения обра. зующихся при этом енамниов формулы э т.ЙН В-СдСН-СОМ где В, В" и Ва имеют указанные значения,и с производным илиденв формулы11 4.11.В Состаавтеа В. К(етуиРедактор Н. йкарагета Текред М. Леввцкаа Корректор С. Мекюр 3 акаэ 733/ 333Тираа 576 ПодписноеОНИИПИ Государстваеого коматета Совета Миппетроа СССРпо делам азобретеаа 1 а открытка13035, Москва, Ж, Рвупккаа изб, д 4/5 бмлюп ППП фПатеит", г, Уагород, ул. Проектпаа, 4 О и , СН"С-Яф ф СОЯ1 г 11 г й-й" А, т и В имеют укаэанные эначгния, с лоследуиицим вьщелением целевого цролукга всвободном виде или в ниле соли известными приемами.