Способ получения 3-(-карбамоил-2, 4, 6трийодфенокси)-алкокси 2-алкилпропионовой кислоты или ее соли

ОЛ ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик( 32) Приоритет ( 33 ) Швейцария осударственныи комитетСовета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий 1Опубликовано 25, 11.7 7. 582.488,8) етень 43 ия 08.12.75 а опубликования описа стра 72) Авторы изобретения льдер (Швейцари итре (Италия)Эрнст и Дав Заявите Иностранная фирма кко Индустриа Химика, Сочьезиони" (Ита 1Изобретение относится к получению но: вых производных трийодбензойной кислоты, в частности к способу получения 3- -3-карбамоил-трийодфенокси) -алкокси-алкилпропионовой кислоты коб торая может быть использована в фармацевтической промышленности.Известен способ получения 3-(3-ацил амико-трийодфенокси)-алкокси -2- -алкилпропионовой кислоты или ее соли10 этерификацией З-ацетиламино,4,6-трийодфенола реакционноспособным производным 3-алкокси-алкилпропионовой кислоты с последующим омылением полученного при этом сложного эфира и выделе- б нием целевого продукта или переводом его в соль известнымиспособами.Используя вместо З-ацетил-амино, 4,6-трийодфенола З-карбамоил,4,6- -трийодфенол получили новое соединение 20 3- (Зчкарбамоил-трийодфенокси)- -алкокси -2-алкилпропионовую кислоту, которуб но сравнению с известным аналогичным соединением обладает повышенной .биологической активностью. 2 б Предлагается способ полу,группа; ролиди но 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-1(З-КАРБАМОИЛ,6-ТРИИОДФЕНОКСИ)-АЛКОКСИ-АЛКИЛПРОПИОНО- ВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛИ451237А - метил, этил, пропил или бу-тил,или ее соли. .Способ состоит в том, что З-карбамо-, ил,4,6-трийодфенол общей формулы Д10Д 7 г.де А 1 имеет указанное значение,подвергают этерификации с реакционно- З способным производным 3-алкокси- -алкилпропиойовой кислоты общей формулы х-(сн,)-о-сн,-сн-соок где Х - галоген, остаток сульфатаили сульфоната;. 30 СОО 1 - группа сложного эфира карбоновой кислоты или группа карбокислата А, П, имеют указанные значения, с последующим омылением полученного 36 сложного эфира и выделением целевого продукта или переводом его в соль известными способами.IПроцесс этерификации целесообразно проводить в присутствии основного конден сирующего средства - алкоголята или карбоната щелочного металла или 3-карбамоил,4,6-трийодфенолята щелочного металла.В качестве ракционноспособного произ водного 3-алкокси-алкилпропионовой кислоты используют сложный эфир 3-(галогенэтокси)-2-алкилпропионовой кислоты или сложный эфир 3-алкил(арил) сульфонилоксиэтокси-алкилпропионовой кислоты, 60П р и м е р 1. Получение 3-2-(3- - Я -метилкарбомоил,4,6-трийодфенокси)- -этокси-этилпропионовой кислоты.А. Получение сложного этилового эфира. 66 К раствору 27,5 г 3-Щ- метилкарбамоил- -2,4,6-трийодфенолята натрия (0,05 моля) в 50 мл диметилформамида прибавляют 16,5 г сложного этилового эфира 3-(2- 60 4-йодэтокси)2-.,этилпропионовой кислоты (0,055 моля), перемешивая в течение 10- 20 мин при 70 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при 110 С, охлаждают и выливают в 500 мл воды.При этом выделяется маслянистый продукт, который постепенно твердеет, Его растворяют в этилацетате. Промывают раствор водой, раствором карбоната натрия, водой, раствором бисульфита натрия и опять водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Суспендируют кристаллический остаток в простом изопропиловом эфире, фильтруют на нутче и промывают простым изопропиловым эфиром, Выход продукта 27,45 г 78,5% от теоретического). Т, пл. 88-89 С.Вычислено, 7: С 29,12;54,31,17 22 3 5 Найдено, %: С 39,27;54,55.Тонкослойная хроматограмма па силикагеле с помощью бензола (хлороформа) ледяной уксусной кислоты 7 3;2 0=0,70.Б. Перемешивая в течение 3 час прио50 С, прибавляют 170 мл натрового щелока к 36 г сложного этилового эфира в 140 мл этанола, при этом омыляется сложноэфирная группа. Отгоняют этанол в вакууме, разбавляют остаток водой и экстрагируют этилацетатом. Далее отдел ют водную фазу от растворенных следов этилацетата, подкисляют ее 18% ной сояной кислотой, и продукт осаждают. Выход продукта 26,9 г (78% от теоретического). Т. пл, 77-78 С,Суспендированием этого продукта в кипящем этилацетате (40 мл) переводят его в более стабильную, плавящуюся при более высокой температуре кристаллическую форму с т. пл, 138 С.Вычислено, % С 26,77 3 56 57С15 18 3 5Найдено, %: С 26,77 3 56,31,Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью бензола (хлороформа)ледяной уксусной кислоты 7:3:2 Я = = 0,65.Продукт практически нерастворим в воде, в низших спиртах и водных основа.ниях ( ЯаОН, этаноламин, Й -метилглюкамин и др,),П р и м е .р 2, Получение 3-3-(3- -"этилкарбамоил,4,6-трийодфенокси)- -этокси-этилпропионовой кислоты.451237 20 16 20 й 3 5 А. Получение сложного этилового эфира,Раствор 11,3 г (0,02 моля) 3- Щ - ,-этилкарбамоил,4,6-трийодфенолята натрия 1 натриевое соединение З-окси,4,6- -трийод- Я -этилбензамида 1 в 200 мл диметилформамида подвергают реакции с 6,6 г (0,022 моля) сложного эфира 3- -(2-йодэтокси)-2-этилпропионовой кислоты или с 4,6 г сложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-этилпропионовой кислоты в присутствии 3-4 г йодида натрия при 15-час нагревании до 90 С.оВыход продукта 10,5 г (73,5% от теоретического). Т. пл. (после перекристаллизации из водного этанола) 80-82 ОСВычислено, %: С 30,23; ) 53,24,18 24 3 5 Найдено, %: С 30,04;53,01. Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ ледяной уксусной кислоты 19: 1 Я = 0,65. Б. Получение свободной. кислоты. По описанному в примере 1 Б методуомыляют 5 г сложного этилового эфира вэтаноле водным раствором натриевой щелочи и омыленный продукт переводят в свободную кислоту,Выход 2,5 г (52% от теоретического),Т. пл. (после перекристаллизации изэтилацетата) 114-1 16 С.Вычислено, %: С 27,97; 3 55,42,Найдено, %: С 27,89;55,52, Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью этилацетата/изопропанола/ /аммиака: 55: 35: 20; Я= 0,415.Продукт практически нерастворим в воде, растворим в низших спиртах и водных основаниях ( ЯаОН, М -метилглюкамин, этаноламин и т. д.). П р и м е р 3. Получение 3-2-(3- - Я -метилкарбамоил,4,6-трийодфенокси)- -этокси-метилпропионовой кислоты.К 22 г 3- Я -метилкарбамоил,4,6- трийодфенолята натрия3-СННСО,4, 6-трийодфенил-О- Яа) в 40 мл диметилформамида прибавляют 7,9 г сложного метилового эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-метилпропионовой кислоты и 20-час перемешиванием при 110 С переводят полученную . смесь в сложный эфир 3-2-(3метилкарбамоил,4,6 -трийодфенокси)-этокси --2-метилпропионовой кислоты, После перекристаллизации. из небольшого количества этилапетата он плавится при 74-.5 75 ОС. Вычислено, %: С 26,77; 3 56,57. С 15 Н 1830510 Найдено, %; С 26 и 73 й 3 56 43 Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19: 1", Я=0,56.ц По описанному в примере 1 методу омыляют этот сложный метиловый эфир и переводят его в свободную кристаллическуюкислоту.Выход 75,5% от теоретического,Т. пл. 110-112 С.Вычислено, %: С 25,51;57,77. С 14 Н 16 3 3 М ОНайдено, %: С 25,47; 3 57,73.25 Тонкослойная хроматограмма на силикагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19;1; Я= 0,26.Продукт практически нерастворим в воде, растворим в 10 ч,холодного и 2 ч.30 кипящего этанола, растворим в 50 ч. хо.- лодного ,и 10 ч, кипящего хлороформа,Соль натрия: 50/100 мл воды при 20 С.Соль Я -метилглюкамина: 50 г/100 млводы при 20 С.35 П р и м е р 4. Получение 3-12-(3 - Я -этилкарбамоил,4,6-трийодфенокси) --этокси-метилпропионовой кислоты.13,4 г 3- Я -этилкарбамоил,4,6- -трийодфенолята натрия в 30 мл диметил 40 формамида подвергают реакции с 7,65 гсложного этилового эфира 3-(2-йодэтокси)- .-2-метилпропионовой кислоты или с 5,16 гсложного этилового эфира 3-(2-хлорэтокси)- -2-метилпропионовой кислоты в присутсто45 вии 4,5 г йодида натрия при 90 С, Реак -ция длится 15 час. Получают сложный этиловый эфир 3-2-(3- -этилкарбамоил,4,6-трийолфенокси) етокси -2-метилпроПИОНОВОИ КИСЛОТЫ.ф Т. пл. 99-100 С,Тонкослойная хроматограмма с помощьюхлороформа/ледяной уксусной кислоты 19:19: 1; 1= 0,69,Вычислено, %: С 29 1254,31.551722 иНайдено, %: С 29 и 17 й 3 54,33. Омылением этого сложного эфира раствором натриевой щелочи в этаноле и подкислением получают свободную . кислоту.Выход 89% от теоретического,Т, пл. 142-143 С,Тонкослойная хроматограмма с помошьюэтилацетата/изопропанола/аммиака 55: 3 5; 5:20 тЙ= Оз 41Вычислено, %; С 26,77; 3 56,57. С 15 Н 18 3 ЗМОНайдено, %: С 26,86 3 56,53.Свободная кислота практически нерастворима в воде, но легко растворима в водных основаниях ( МаОН, Я -метилглюкамин, этаноламин и др.) 10 15 П р и м е р 5. Получение 3-(2-(3- - Я -морфолинокарбонил,4,6-трийодфенокси) -этокси-метилпропионовой кислоты,Тонкослойная хроматограмма на силн кагеле с помощью хлороформа/ледяной уксусной кислоты 19: 1;= 0,51. Полученная кислота практически нерастворима в воде, легко растворима в метаноле, этаноле и хлороформе. ,55Соль натрия:100 г/100 мл воды при 20 С,Соль К -метилглюкамина", 100 г/ /100 мл воды при 20 С.Аналогично описанному примеру получают60 30,15 г 3- Я -морфолинокарбонил,4, 6-трийодфенолята натрия в 50 мл диметилформамида подвергают реакции с 9,9 г сложного эфира 3-(2-хлорэтокси)-2-метилпропионовой кислоты путем 20-час нагревания до 110 С и получают сложный метилоовый эфир 3-2-(3- Щ -морфолинокарбонил- -2,4,6-трийодфенокси) -этокси-метилпропионовой кислоты. По описанному в приме,ре 1 методу омыляют последний и переводят его в свободную кислоту. 30Выход 28,7 г.Сырую кислоту растворяют в изопропаноле, содержащем 4 мл циклогексиламина. Образовавшаяся нри этом соль циклогексиламина выделяется, Реакционный продукт выдер 35живают одну ночь,.фильтруют на нутче, промывают изопропанолом и растворяют примерно в 300 мл теплой воды. Медленно подмешивают этот раствор в 3%-ную соляную кислоту, при этом осаждается 3- 40О-2-(3- Я -морфолиндкарбонил,4,6-триГйодфенокси)-этокси-метилпропионовая кислота.Выход 23,9 г (66,7% от теоретического), Т, пл. 75-78 оС, 45Вычислено, %: С 28,55; 353,25.2 ИНайдено, %: С 28,54; 1 53,22. З-(3- Щ -морфолинокарбонил,4,6 -трийодфенокси)-этокси-этилпропионовую кислоту.Пример 6,А. Используя в примерах 1-5 вместо сложного этилового эфира 3-(2-галогенэтокси) -2-метил-или- этилпропионовой кислоты соответствующий сложный метило.выи, пропиловый, изопропиловый, бутиловый эфир или другой доступный сложный ,алкиловый эфир, получают другие кислоты с аналогичными свойствами.Б. Используя вместо сложного алкилового эфира 3-(2-галогенэтокси) -2-метил( или этилпропионовой кислоты сложный эфир 3-(2-алкил-или арилсульфонилоксиэтокси)- -2-метил-или этилпропионовой кислоты, предпочтительно сложный этиловый эфир 3-(2-бензосульфонилоксиэтокси)-2-этилпропионовой кислоты, целевой продукт получают с повышенным выходом.В, Реакция конденсации может быть проведена в спирте, например в этаноле или метоксиэтаноле, или в кетоне, например в метилэтилкетоне, В первом случае в качестве конденсируюшего средства используют соответствующий алкоголят щелочного металла ( (а-О-С Н или г 1 а-О-СН -СН -О-СН ), При реакции в кетоне вкачестве конденсируюшего,средства используют карбонат щелочного металла, обычно карбонат калия.П р и м е р 7, Получение 3-3-(3 - -метилкарбамоил,4,6-трийодфенокси)- -пропокси-этилпропионовой кисл)ты,42,5 г натрий--метилкарбамоил,4,6-трийодфенолята подвергают реакциив 90 мл диметилформамида с 26,7 гсложного этилового эфира 3-(3-йодпропокси)-2-этилпропионовой кислоты при 75 оС.При этом получают сложный этиловый эфир3-13-(З-метилкарбамоил,4,6-трийодфенокси)-пропокси-этилпропионовой кислоты,оТ.пл. 85-87 С выход 46,7 г (84,8% оттеоретического),Тонкослойная хроматограмма с бензолом/хлороформом/ледяной уксусной кислоты 7: 3;2; 0=0,48,Вычислено, %: С 30,23; 1 53,24.Найдено, %; С 30,24; 1 53,46.Соль натрия легко растворима в водеА 1-г 3-алкокси-ал обшей формулы способным производны килпропионовой кислот(н)А 1 К еет указанное знач где А ние,ционно-60 9йодфенокси)-этоксй-пропилпропионовую кислоту;3-2-(3- К-метилкарбамоил,4,6-трийодфенокси)-этокси-бутилпропионовую , кислоту;3-12-(3--пропилкарбамоил,4,6-трийодфенокси) -этокси-этилпропионовую кислоту;3-12-( 3- Я -бутилкарб амоил,4,6-трийодфенокси)-этоксй-этилпропионовую кислоту;3-2-(3- Я -пирролидинокарбонил,4,6- -трийодфенокси)-этокси-этилпропионо-вую кислоту.;3-2-(3- Я-пиперидинокарбонил,46- -трийодфенокси) этокси-этилпропионовую ,кислоту; де А 1) - низший алкил, содержащийатомов углерода, радикал морфолино-, пиперидино- или пир группа;1 Ъ - целое число - 2, 3 А - метил, этил, прониили ее соли, о т л и ч а ю щ тем, что З-карбамоил,4,6-трийобшей формулы одвергают этерификации с ре 3-3-(3- Я -этилкарбамоил,4,6-трийодфенокси) -пропокси-этилпропионовуюкислоту;3-4-(З-Я-метилкарбамоил,4,6-три/5 йодфенокси) -бутокси 1-2-этилпропионовую.кислоту;3-14-(З-Я-этилкарбамоил,4,6-трийодфенокси)-бутокси)-2-метилпропионовую- кислоту1 О 3-4-(3--морфолинокарбонил,4,6-трийодфенокси)-45 утокси-метилпропионовую кислоту.Предмет изобретенияСпособ попуиаиия 3-3-иарбамоип,4 я 6-трийодфенокси)-алкокси-алкилпропионовой кислоты общей формулы где Х - галоген, остаток сульфат1или сульфоната;-СОО - группа сложного эфиракарбоноьой кислоты илигруппа карбоксилата;А, 1 Ъ имеют указанные значения,с последующим омылением полученного при этом сложного эфира и выделением целевого продукта или переводом его в соль известными способами.2,Способпоп, 1,отличающийс я тем, что этерификацию проводят в присутствии основного конденсируюшего средства - алкоголята или карбоната щелочного металла или З-карбамоил,4,6-трийодфенолята щелочного металла.3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве реакционноспособного производного 3-алкокси- -алкилпропионовой кислоты используютсложный эфир 3-(галогенэтокси)-2-алкил-, пропионовой кислоты или сложн-й эфир 3-. 12