Способ получения диастереомера (кяс-1, 2-эпоксипропил) фосфоповой кислоты

221411 ОП ИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликКл. 12 о, 26 ПК С 071 28015723-4)Ч.1968 и 20.Ч 111.19 679203, 729445 и Заявлено 29.Х,196 риоритет 30,Х.196, 15 согласно заявкам У 753858, США Комитет по деламобретений и открытий ДК 547118.07(0 юллетень17 аыия 8.И 11.1970 и 12.Ч.1970 при Совете Министров СССРолико а опубликования оп Авторыизобретен птс Иностранцы н Грант Кристенсен, Вильям Джозеф и Томас Роберт Беатти(Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Мерк энд Ко. ИнкЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИАСТЕРЕОМЕРА1,2-3 ПОКСИ ПРОПИЛ)-ФОСФОНОВОЙ КИСЛО Зависимый от патентаИзобретение относится к получению оптически активных изомеров (сисис,2,эпоксипропил) -фосфоновой кислоты и солец оптическиактивных форм ее, которые обладают высокой активностью против различных грам-положительных и грам-отрицательных микроорганизмов.Предложен способ получения диастереомеров (цис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты, заключающийся в том, что рацемическую 10смесь (сисис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислогы или ее солей подвергают взаимодействиюс оптически активным солеобразующим соединением, например оптически активным основанием. В качестве последнего применяют 15амины, .производные гидразина, гидразиды,фосфины, арсины, стибины, сульфоксиды, алкалоиды, аминокислоты, аминотерпены, аминостероиды, например ( - ) -хинин, ( - ) -бруцин,(+) -а-фенилэтиламин, (+) -амфетаин, 1.-(+) - 20лизин, 1.- (+) -аргинин, ( - ) -стрихнин, ( - )морфин, (+) -кониин, ( - ) -кокаин, (+) -цинхонин, (-,-) -п-бифенилил-а-нафтилфенилфосфин,йодистый ( - ) -метилэтилфенилбензилфосфоний, (+) -метилэтилфениларсин, ( - ) -фенил-отолил-тт-толилстибин, ( - ) -метилфенилсульфоксид и другие,Из реакционной смеси образующиеся диастереомеры выделяются известными способами.Например, один из них может быть выделен 30 непосредственно з кристаллическом виде, а другой, остающийся в растворе, упариванием растворителя с последующей перекристаллизацией из подходящего растворителя. Образующиеся диастереомеры можно выделить и разделить с помощью хроматографии на колонке, нгпример, нг активированном угле, окиси алюминия, ионообменных смолах.П р и м е р 1. Аммонийную соль рацемической (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (5 г; 0,032 моль) обрабатывают хинином (6 г; 0,0185 лтоль) в 200 лтл метанола. Раствоп кочцентрируют до образования сиропа, остаток растворяют в 50 лтл метанола и вносят в качестве затравки несколько кристалликов хининовой соли ( - ) -(цис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты, после чего смесь оставляют стоять при комнатной температуре. При этом из раствора выпадает осадок кристаллической соли, который затем отделяют от маточного раствора декантированием, Твердую массу перемешивают с дополнительным количеством метанола, фильтруют, осадок на фильтре промывают последовательно этанолом и ацетоном и получают 3,2 г кристаллической соли хичина, имеющей температуру разложения 150 С, Фильтрат упаривают до тех пор, пока не остается небольшой объем, в который затем вносят в качестве затравки несколько кристалликов хининовой соли ( в )-(т 1 ис,2 271411эпоксипропил) -фосфоновой кислоты и оставляют стоять при комнатной температуре, Кристаллическую соль, выпавшую из раствора, отфильтровывают, промывают на фильтре этанолом и ацетоном, и после высушивания получают 3,2 г соли хинина, имеющей температуру разложения 150 С. Последнюю соль перекристаллизовывают из метанола. 3,2 г соли хинина, полученной при первой кристаллизации, описанной выше, тоже перекристаллизовываюг из метанола. Оба перекристаллизованных продукта объединяют и перекоисталлизовывают снова из 30 мл метанола. Перекристаллизованный таким образом продукт еще раз перекристаллизовывают из 20 мл метанола, в результате получена чистая соль хинина и ( - ) -(цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты. После этого 165 мл полученной хининовой соли вновь превращают в аммонийную соль уже оптически активной ( - ) - (цис,2- эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, суспендируя хининовую соль в воде, с последующим прибавлением небольшого количества гидро- окиси аммония. К полученной суспензии прибавляют небольшой объем хлороформа и водный слой, содержащий аммонийную соль, отделяют от органического слоя и сушат в замороженном состоянии при пониженном остаточном давлении. При этом в остатке получена аммонийная соль ( в )-(цис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты. Эту соль растворяют в 2 мл воды и измеряют удельное вращение плоскости поляризованного света в 0,5-дециметровой трубке. Оказалось, что полученный продукт имеет удельное вращение - 13,5 при длине волны 405 ммк.К метанольному раствору 252 мг аммоннйной соли ( - ) - (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, которая получена из хининовой соли по описанной выше методике, прибавляют 154 мг бензиламина. Раствор унаривают при температуре 60 С в токе азота для удаления аммиака, остаток растворяют в небольшом объеме метанола и охлаждают для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют фильтрованием и после сушки на воздухе взвешивают. Получено 122 лсг . соли .бензиламина и ( в )-(цис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты с т, пл. 158 в160 С; о 1 при 405 лсмк составляет - 9,1.П р и м е р 2. Моноаммонийную соль рацемической (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (0,5 г; 0,0032 люль) обраоатывают (+)-а-фенилэтиламином (0,35 г; .0.0028 моль) в 20 мл метанола. Раствор упаривают до получения сиропа, остаток растворяют в небольшом количестве метанола и вносят в полученный раствор в качестве затравки. несколько .кристалликов соли (+) -а-фенилэтилахгина и . ( - .) - (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл. 139 - 140 С. При стоянии пз ра. створа выпадает некоторое количество кристаллов. К суспензин прибавляют 5 мл ацегона, и смесь оставляют стоять для продолгке 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ния кристаллизации. Затем кристаллы отделяют фильтрованием, промывают ацетоном и получают в итоге соль (+)-а-фенилэтиламина и ( - ) -(цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т. пл, 131 - 132 С. После двух перекристаллизаций из метанола получено 30 мг этой соли с т. пл. 140 - 142 С,П р им е р 3. Маточные растворы, оставшиеся после отделения соли хинина и ( - )-(цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты (см. пример 1) объединяют и концентрируют до получения небольшого обьема. Концентрат суспендируют в воде, причем к водной суспензии прибавляют потом хлороформ и небольшое количество разбавленного раствора гидроокиси аммония. Водный слой, содержащий аммонийную соль (+) -(цгсс,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, отделяют от органического слоя, и воду удаляют лиофилизацией, то есть сушат раствор в замороженном состоянии при пониженном остаточном давлении. В результате лиофилизации получена аммонийная соль смеси (+) -(цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты и неоольшого количества ( - ) -изомера в виде аморфного твердого продукта. Аммонийную соль (2,5 г; 0,016 моль) растворяют в 100 мл метанола, и к этому раствору прибавляют 1,7 г ( - ) -а-фенилэтиламина, Раствор упаривают до образования сиропа, который оставляют на некоторое время для того, чтобы он закристаллизовался. Процесс кристаллизации длится несколько дней, после чего выпавшие кристаллы отделяют фильтрованием и промывают изопропанолом. В результате перекристаллизации кристаллического продукта пз смеси метанолизопропанола получена в чистом виде соль ( - )-а-фенилэтиламина и (+)- (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты с т, пл. 140 С, Соль фенилэтиламина суспендируют в смеси хлороформа, воды и раствора гпдроокиси аммония, в результате чего ( - )-сгфеннлэтиламин экстр агируется хлороформом. После упаривания водного раствора получена диаммонийная соль (+) -(цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты в виде аморфного твердого вещества, имеющего удельное вращение +13,2 при длине волны поляризованного света 405 ммк.Прим ер 4. Раствор 49,1 г монобензиламмонийной соли рацемической (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты в 490 мл воды охлаждают до температуры 0 - 5 С и пропускают через хроматографическую колонку, содержащую 330 мл сильнокислотного сульфокатионита полистирольного типа (Дауэкс) в кислой форме, который тоже был предварительно охлажден до температуры 0 - 2 С. Соль фосфоновой кислоты пропускают через катионообменную смолу со скоростью 20 - 40 м г/ясин. Затем колонку промывают 660 мл воды. имеющей температур 0 - 5 С, с той же скоростью. Раствор, вытекающии из колонки, объединяют и собирают в сосуд, где находится перемешиваемая смесь - 24,2 г (+)-а-фенилэтнламина в 100 мл воды. ЗатемрН раствора доводят до 4,8 путем постепенного и осторожного прибавления водного раствора (+) -а-фенилэтиламина. Г 1 олученный в результате раствор упаривают в вакууме до объема 95 - 100 лгл и прибавляют достаточное количество изопропанола (около 320 лл), нагретого предварительно до 70 С с таким расчетом, чтооы раствор содержал около 20% воды. Этот раствор нагревают при псремсшивании до температуры 75 - 79"С, а затем бысгро охлаждают до 60"С, после чего вносят в него в качестве затравки небольшое количество моно (+-) а-фенилэтиламмоний-( - ) - (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоната. Затем этот раствор охлаждают до температуры 0 - 3"С и медленно перемешивают в течение 16 - 24 час. При этом наблюдается кристаллизация диастереОмера, когорый затем отделяОт от маточного раствора фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 40 л,г холодного раствора изопропанол - вода (9: 1) и в конце 40 л холодного изопропанола. После этого полученный кристаллический продукт сушат при 40 С при пониженном остаточном давлении. Полученный таким образом (+) -а-фенилэтиламмоний-( - )- (цис,2-эпоксипропил) -фосфонат имеет т. пл.129 - 132 С (определено в капилляре, внесенном,в блок, нагретый предварительно до 125 С, и затем поднимают температуру со скоростью 2 С в минуту. Продукт имеет удельное вращение Я при температуре 28 С и длгше волны, поляризованного света 405 лг,гк равно - 2,6" (концентрация продукта в воде в процессе определения 5% ). Перекристаллизация продукта из водного издпропанола позволила получить кри таллический продукт с т. пл, 133 - 136 С, имеющий, однако, то же самое дельное вращение, что и образец до перекристаллизации.П р и м ер 5. Маточный раствор, полученный после удаления кристаллического диастереомера в примере 4, концентрируют (путем упарпвания при пониженном остаточном давлении) до объема порядка 40 гл и прибавляют х нему 50 м,г 2-пропанола. Затем эту смесь вновь концентрируют до объема 50 лл и олаждают. При стоянии Охлажденндго растзсра наблюдается выпадение кристаллического осадка моно (+) -а-фенилэтиламмоний- (+) - (ггис,2- эпоксипропил) -фосфоната, который отделяют от маточного раствора фильтрованием. После высушивания обнаружено, что полученный таким образом продукт имеет т. пл, 172 - 173 С, которую определяют в капилляре. Капилляр вносят в блок для определения температуры плавления, когда он уже нагрет до температуры 165 С, и поднимают темгпературу со скоростью 10 С в минуту. Продукт имеет удельное вращение а) 405 гмк при 28 С (концентрация 5%; вода), равное +15,7, и а при 28 С (концентрация 5%; вода) +5,6:П р и и ер 6, 1,1 л водного раствора 27,6 г рацемической (ггис,2 эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной как описано в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 прибавляют к суспензии 65 г цнина в 100 . г воды. Полученный раствор концентрир от 1 гутем упариванця при пониженном остаточном дав,спи до Объема порядка 100 л,г и прибавляют к этому объему 400 л.г изопропанола. Смесь нагревают до 60 С, затем олаждают до 0 С и выпавший кристаллический осадок ининовой соли ( в )-(ггис,2-эпоксииропил)- фосфоновой кислоты отделяют ог маточного расгзора фильтрованием ц затем высушивали. Поодукт имеет т. пл. 195 - 196"С и уделыгос вращение при температуре 28 С и длине волны 405,лк (концентрация измеряемого раствора С 5%; метанол) - 465,3 и а при 28"С (С 5%; метанол) равно - 135,8,П р и м е р 7. При повторении процесса, о:шсанндго в примере 4, с той только разницей, что вместо ( - , ) -а-фенилэтиламина используют ( - ) -а-фенцлэтиламин, получен моно- ( - ) -афенилэтиламмоций - (+) - (гис,2-эпоксипропил) -фосфонат. Продукт имеет т. пл.135 - 137 С, определенную в капилляре, который помещают в блок, предварительно нагретый дд 125"С, и поднимают температуру со скоростью 10"С в минуту. Удельное вращенце диастереомерного продукга а при температуре 28 С и длине волны 405 л к (С 5%, вода) р авно - -2,6.П р и м е р 8. Маточньш раствор, оставшийся после Отделеня крцстал,тическОГО диастереомера в примерс 7, концентрируют путем упариваигя в вакууме до обьема, равного примерно 40 лл, и прибавляют 50.г;12-пропанола. Затем полученный раствор вновь концентрируют аналогичным образом до объема порядка 50 лл, этот концентрированный раствор олаждают для кристаллизации моно ( - ) -а-фенилэтиламмоний - ( - ) - (ггис - 1,2- эпоксипропил)- фосфоната, который затем выделяют фцльтрованиел и ВысушиваОт. Как Обнаружено, полученный продукт имеет т, пл. 171 -72 С (с разложением), опредслецную в капилляре, внесенном в блок, уже нагретый предварительно до 165 С, и поднимают температуру со скоростью 10 С в минуту. Удельное вращение Я родукга пртемпературе 28 С ц длине волны поляризованногд света 405 ллк (концентрация С измеряемого раствора 0,5%; водя) равно - 15,5. Удельное вращение 28 С (С 5%; вода) составляет - 5,5.П р и м е р 9. Водный раствор, содержащиц 27,6 г рацемической (ггис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты, полученный по методу, описанному в примере 4 пз 49,1 г монобснзиламмонийнои соли, прибавляют к смеси 27 г (+-)-амфетамина в 100 лг.г воды, и полученный в результате раствор высушивают затем в вакууме. Высушенный продукт растворяют при нагревании в 160 1,1 эганола, и раствор олаждают для того, чтобы вызвать самопроизвольную кристаллцзацию (+) -амфетаммоний- ( - )- (ггис,2-эпоксипропил) -фосфоната. Выпавший в осадок кристаллический продукт отделяют от маточного раствора фильтрованием, тщательно отжимают на фильтре и сушат, Какобнаружено, высушенньш продукт имеет т. пл.163,5 - 165 С и удельное вращение при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк (С 5%; вода), равное + 30,8.П р и м е р 10. Водный раствор, содержащий 27,6 г рацемической (иис,2-эпоксипропил)- фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, пз 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют 29,2 г 1.- (+)- лизина в 100 мл воды, и раствор упаривают при пониженном остаточном давлении досуха, Остаток растворяют в смеси 3000,ял смеси метанол-изопропанол (1: 1), из которого после охлаждения выпадает осадок соли 1-(+)-лизина и ( - ) - (цис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, Кристаллический продукт отфильтровывают, отжимают на фильтре и сушат. При определении. температуры плавления продукта найдено, что он,плавится в капилля,ре с разложением в области температур 165 - 195 С. Удельное вращение полученного диастереомера при температуре 28 С и длине волны, поляризованного света 405 люлк (С 5% в воде) оказалось равным +10,2, а удельное вращение а 1 о 28 (С 5% в воде) =+3,9.Пр имер 11. Водный раствор 27,6 г рацемической (иис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют к 0,2 лоль 1.-трео-фенил,3-диокси.пропиламина в 125 мл воды. Затем полученный раствор упаривают досуха при пониженном остаточном давлении, и остаток растворяют в 280 л г 2-,пропанола. Полученный раствор охлаждают до 0 С и оставляют стоять до тех пор, пока продолжается кристаллизация 1.-трео-фенил,3-диокси-пропиламмонийной соли ( в )-(иис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, которую затем отделяют от маточного раствора фильтрованием и сушат. Полученный таким образом кристаллический диастереомерный продукт им еет т, пл. 103 - 105 С и удельное вращение, измеренное при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ллк (концентрация измеряемого раствора С 5% в воде), равное +47,1. Удельное вращение с 1 о 28 С (С 5%; вода) равно +17,9,Пример 12. К водному раствору 27,6 г рацемической (иис,2-эпоксипропил) -фосфоновой .кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют ( - ) -дегидроабиетиламич (0,2 моль) в 200 мл воды, и полученный раствор концентрируют (путем упаривания при пониженном остаточном давлении) примерно до 200 г. К этому концентрату прибавляют затем 800 мл изопропанола, и полученную в результате смесь нагревают до 60 С, после чего охлаждают до 0 С и оставляют стоять до завершения кристаллизации моно( - ) - дегидроабиетиламмоний ( - ) - (иис,2- эпокаипропил) -фосфоната. Выпавший кристаллический продукт отфильтровывают и сушат. Как найдено, температура плавления получен 5 ю 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 ной диастереомерной соли находится в области 195 - 196 С, а удельное вращение, измеренное в 551-ном водном растворе при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ллк, равняется +57,1, Удельное вращение при 28 С (С 5%; вода) соответствует +22,7.Пр им ер 13. 2,75 л водного раствора 27,6 г рацемпческой (иис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийной соли, прибавляют к водному раствору, содержащему 0,4 доль гидроокиси натрия, а затем добавляот 0,2 моль три-(этилендиамин) - трииодида кобальта (оптически активное вещество с отрицательным вращением). Полученный слегка мутноватый раствор немного подогревают для того, чтобы получить совершенно прозрачный раствор, и затем упаривают при пониженном остаточном давлении примерно до 800 г, К этому концентрату прибавляют 800 лл гетрагидрофурана, и полученный раствор охлаждают до 0 С. Выпавший кристаллический осадок соли ( - ) -три- (этилендиамин) -трииодида кобальта и ( - ) - (иис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты отделяют фильтрованием и сушат, Полученчый диастереомерный кристаллпческип продукт имеет т, пл. 270 - 275 С (с разложением).П р и и е р 14. Водный раствор 13,8 г рацемической (иис,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 25 г монобензиламмснийной соли, прибавляюг к 17,4 г 1.-аргинина в 50 мл воды. Полученный раствор упаривают досуха при пониженном остаточном давлении и остаток суспендируют в 120 мл горячего изопропанола. Полученный таким образом изопропанольный раствор охлаждают до 0 С ю оставляют стоять до тех пор, пока не завершится кристаллизация соли 1.-аргинина и ( - ) -(иис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты, которую огделяют фильтрованием и высушивают до постоянного веса. Полученный таким образом продукт имеет т. пл, 213 С (с разложением) н удельное вращение, измеренное в 5%-ном водном растворе при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ял равное +13,7. Удельное вращение (и) о прп 28 С (С 55 ь, вода) равно +4,5.П р и м е р 15. 1,1 л водного раствора, содержащего 27,6 г рацемической (иис,2-эпоксипропил) фосфоновой кислоты, полученной по методу, описанному в примере 4, из 49,1 г монобензиламмонийпои соли, прибавляют к водному раствору 16,1 г (+)-ц-фенилэтиламина и 11,2 г триэтиламина в 100,ял воды, Полученный раствор, содержащий смешанные соли аминов, упаривают при пониженном остаточном давлении до тех пор, пока в остатке не остается примерно 30 лл. К водному концентрату прибавляют 160 ил ц-пропанола. Полученный в результате раствор охлаждают с тем, чтобы вызвать кристаллизацию (+)-а-фенилэтиламмоний - ( - ) - (иис,2- эпоксипропил) 271411 10фосфоната. Выпавший кристаллический осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и тщательно отжимают на фильтре.Полученный таким образом продукт перекристаллизовывают из 150 лсл и-пропанола при 0 С, и кристаллический осадок отделяют фильтрованием. Продукт промывают на фильтре три раза порциями по 5 мл холодного (ОС) и-пропанола и сушат в вакууме до постоянного веса при температуре 40;С. Полученный таким образом чистый (+) -а-фенилэтиламмоний - ( - ) - (цис - 1,2-эпоксипропил)- фосфонат весит 18 г и имеет т. пл, 135 - 137 С. Удельное вращение диастереоизомерной соли, измеренное в 5 о-ном водном растворе, при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк, равно - 2,6.П р и м е р 16. К раствору 527 г моно- (+) -ссфенилэтиламмоний - ( - ) - (цссс,2-эпоксипропил) -фосфоната, взятого в форме моногидрата, в 3 л воды, прибавляют 116,5 мл 50%-ного раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре с тем, чтобы получить рН конечного раствора порядка 9. К полученному раствору прибавляют раствор 335 г ацетата кальция в 1,3 л воды в течение промежутка времени, превышающего 20 мссн. Суспензию перемешивают при температуре 25 С в течение 45 иин, фильтруют, осадок на фильтре промывают 4 л воды и наконец высушивают в вакууме при 50 С до посгоянного веса. Таким образом получена кальциевая соль ( - )-(цис,2-эпоксипропил)-фосфоновой кислоты в форме моногидрата. Этот продукт имеет удельное вращение, измеренное при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк (концентрация раствора С 5%; 0,4 М раствор этилендиаминтетрауксусной кислоты в воде; рН 8 8), равное - 11 8.П р и м е р 17. К раствору метилата натрия (1,35 г) в 20,8 мл метанола прибавляют 6,93 г моно- (+) -и-фенилэтиламм оний - ( - ) - (цссс,2- эпоксипропил) -фосфоната, и смесь перемешивают до тех пор, пока все твердые продукты не растворятся. Затем к полученному раствору прибавляют в атмосфере инертного газа (азота) раствор 1,35 г метилата натрия в 20,8 мл безводного э 1 анола. При стоянии раствора при комнатной температуре образуется желатинообразный осадок, который при добавлении 20,8 мл абсолютного этанола постепенно становится зернистым, гранулоподобным. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 час осажденную динатриевую соль ( - ) - (цссс,2-эпоксипропил) -фосфоновой кислоты отделяют от маточного раствора фильтрованием, осадок промывают на фильтре 100 мл аосолюгного этанола и сушат до постоянного веса при температуре 50 С в вакууме. Полученный таким образом продукт имеет удельное вращение 1 гс 1, измеренное при температуре 28 С и длине волны поляризованного света 405 ммк (С 5%; вода), равное - 14.П р им ер 18. Раствор рацемического моно(+) - а - фенилэтиламмоний - (цис,2-эпокси 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пропил) -фосфоната (11,1 г; 0,04 .иоль) в 1 оО хг олодной воды пропускают через стеклянную колонку с внутренним диаметром два дюйма, снабженную термостатирующей рубашкой и заполненной 800 мл сульфополистирольной катионообменной смолы с размером гранул 100 - 300 меш, содержащей ( - )-фенилалаиин в его изоэлектрической точке при рН 5,5, связанчый при помощи сульфамиднысвязей. Затем колонку пром ывают 3 л 5%-ного водного буферного раствора с рН 4 (в состав буферного раствора водит уксусная кислота - ацетат аммония в соотношении 4: 1). Буферный раствор пропускают через колонку со скоростью 20,сл/зсссн. Первые 1,5 л жидкости, вытекающей из колонки, собирают отдельно, замораживают и лиофилизуют при остаточном давлении 100 - 250 мм рт. ст. Получечная в остатке после лиофилизации моно(+) -а-фенилэтиламмонийная соль обогашена (+) - (цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонатным ионом.Последующие 1,5 л жидкости, вытекающей из колонки, оорабатывают аналогичным образом и получаюг в итоге моно-(+)-а-фенилэтиламмонийную соль, обогащенную ( - )-(цссс,2-эпоксипропил) -фосфонатным ионом.Каждый такой частично разделенный фенилэтиламмочийфосфонат опять пропускают через роматографическую колонку, заполненнуо той же кагионообменной смолой, тем же спосооом, Лиофилизация первы 1,5 л раствора, вытекающего из колонки при элюировании ее буферным раствором, в том случае, когда обработке подвергался частично разделенный моно-(+) -а-фенилэтиламмоний - (+) -(циа,2- эпоксипропил)-фосфонат, приводит к выделеншо соли, обладающей высокой степенью оптической чистоты.Лиофилизация последующей порции 1,5 л раствора, вытскаощего из колонн при ооработке частично разделенного моно-(+)-а-фенилэтиламмоний-( в ) - (цис,2-эпоксипропил)- фосфоната, приводит к выделенио соответствующей соли с высокой степенью оптической чистоты.П р и м е р 19, Стеклянную роматографическую колонку с внутренним диаметром 2" заполняют в суком состоянии (+)-лактозойгидратом с диамегром гранул 250 меп, Безводный рацемический моно- (+) -а-фенилэтиламмоний- (циа,2-эпоксипропил) -фосфонат (11 г;0,04 мо,гь) растворяют в 100 м. безводного метанола и гропускают через колонку, Затем колонку элюируют 3 л изопропанола. Раствор, полученный в результате элюирования, упаривают до объема, равного ири.ерно 50,цл, фильтруют и после высушивания досуха получают моно- (+) -а-фенилэтиламмонийную соль, обогащенную (+) - (цис,2-эпоксипропил) -фосфонатным ионом.Затем хроматографическую колонку промывают 3, безводного метанола, Элюат упаривают до объема. равного 25 мл, разбавляют 5 мл воды и 75 мл изопропанола, после чегофильтруют и сушат. При этом получают чистый моно - (+) - а - фенилэтиламмоний - ( - )- (цас,2-эпоксипропил) фосфонат в виде моногидрата.Вместо хромасографической колонки, наполненной (-,-) -лактозой, можно сользоват и другие хроматографические колонки, наполненные (+) -сахарозой, гидратом (+) -мальтозы, ( с-) -целлобиозои, крахмалом, целлюлозой, гемицеллюлозой, ацстилированцой целл:олозой, силикагелем, кизельгуром, окисью алюминия, полиамидным порошком, ацетилированным,полиамидным порошком, простыми эфирами целлюлозы и так далее, Никаких принципиальных отличий в методике использования таких хроматографических колонок, по сравнению с вышеописанной колонкой, нег.П р и м е р 20, Тщательно растертый в тонкий порошок моно- (+) -и-фенилэтиламмоний(цис,2-эпоксипропил) - фосфонат (25,9 г;0,1 моль) прибавляют к 52 мл воды, содержащей тонкорастертую тиомочевину (7,б г;0,1 моль). Эту тоснкую суспензию нагревают до темперагуры 90 С в течение 10 лсссн, затем охлаждают до 25 С и фильтруют, Отфильтрованное соединение включения тиомочевины и фосфоната перемешивают со 100 мл этанола в течение 5 час и затем фильтруют, промывают этанолом и сушат.Моно-(+) -сс-фенилэтиламмоний - ( - ) -(цас,2-эпоксипропил) -фосфонат в виде моногидрата, обладающий высокой степенью оптической чистоты, получается при двукратном повторении описанной процедуры с использованием твердой соли полученного ранее соединен ия включен ия.Объединенные маточные растворы от предыдущих перекристаллизаций упаривают досуха при пониженном остаточном давлении и. температуре 25 С, Этот концентрат нагревают до 80 С в 50 час изопропанола, нерастворившиеся вещества отфильтровывают, и горячий фильтрат охлаждают с тем, чтобы вызвать кристаллизацию. В результате в осадок выпадает кристаллический моно- (+) -и-фенилэтиламмоний-(+) - ( ссис,2-эпоксипропил) - фосфонат с высокой степенью оптической чистоты.П р и м е р 21. Рацемический монобензиламмонпй - (цис - 1,2 - эпоксипропил) - фосфонат (24,5 г; 0,1 мо,гь) растворяют в 125 мл воды сири 0 С, и получепныи раствор пропускают через 200 мл сульфополистирольной катионообменной смолы (Р) в кислой (Н ) -форме. Раствор пропускают через катионит со скоростью 10 лслмин, Раствор, вытекаюший из колонки с катнонитом, собирают по каплям в водный раствор, содержащий 4 г (0,1 моль) гидроокиси натрия в 400 мл холодной воды. К полученному раствору при рН 5 прибавля 5 1 О 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 ют (+) -метилэтилфенилбечзилфосфоний-йодид (35 г; 0,1 моль). Раствор концентрируют до объема, равного примерно 200 мл, и затем разбавляют 800 мл изопропанола. Полученную суспензию нагревают затем до 80 С в течение 5 лспн, охлаждают до комнатной температуры, выпавший осадок отфильтровызают и промывают на фильтре изопропанолом, после чего сушат на воздухе. В результате получают (+) - метилэтилфенилбечзилфосфоний( - ) -(цис,2-эпоксипропил) -фосфонат в виде моногидрата.При использовании в вышеописанной методике эквивалентных количеств (+) -метилэтилфенилбензиларсоний-йодида и (+) -метилэтилфенилацилсульфзнийбромида вместо (+) -метилэгилфенилбензилфосфониййодида в итоге ,вьсделены мОнО-(+) -метилэтилфенилбензиларсоний-( - ) -(иис,2-эпоксипропил) -фосфонат и моно - (+) - метилэтилфенилацилсульфоний( - ) - (цис,2-эпоксипропил) -фосфонат соответственно.П р и м е р 22. Рацемический кальций (цис,2-эпоксипропил) -фосфонатмоногидрат (19,4 г;0,1 моль) суспендируют в 200 мл воды. К этой перемешиваемой смеси прибавляют 90,1 г 10 со -ного раствора (+) -молочной кислоты (0,1 лсоль), Полученный раствор подвергают лиофилизации при остаточном давлении 0,1 ям рт. ст. Полученный в результате лиофилизации рацемический кальцийгидро (+) -лактат- (цис,2-эпоксипропил) -фосфонат перемешивают в виде суспензии, напоминающей по внешнему виду шлам, в 250 м,г абсолютного метанола в течение 5 час. Твердое вещество отфильтровывают и сушат. При этом получен частично разделенный, то есть обогащенный одной из оптически активных диастереомерных форм, кальцийгидро (+) -лактат ( - ) -(цис,2- эпоксипропил)-фосфонат.При упаривании досуха маточного раствора удается выделить частично разделенный кальцийгпдро (+) -лактат- (+) - (цис,2.эпоксипропил)-фосфонат.Предмет изобретения1. Способ получения диастереомера (цис,2- эпоксипропил)-фосфоновой кислоты, отличающийся тем, что рацемическую смесь (цис,2- эпоксипропил) -фосфоновой кислоты или ее солей подвергают взаимодействию с оптически активным солеобразующим соединением с последующим выделением диастереомера известным способом.2, Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве оптически активного солеобразующего соединения применяют оптически активное основание, например амин, производное гидразина. гидразид, фосфин, арсин.