Способ кристаллизации декстрана

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистических(61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 0312,80 (21)3210838/23-05с присоединением заявки Нов Р 11 М Кп з С 08 В 37/02С 08 Ь 5/02А 61 К 31/715(23) Приоритет Государственный комитет СССР но делам изобретений и открытий(71) Заявитель5 4 ) СПОСОБ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ ДЕКСТРАНА Изобретение относится к физической химии полимеров, в частности к структурной модификации полисахаридов и может быть использовано для быстрого получения кристаллических препаратов декстрана, которые могут найти применение в медицине.Наиболее близким к предлагаемому является способ кристаллизации декстрана, включающий испарение раствора декстрана в полярном растворителе (,воде, диметилсульфоксиде или формамиде) с последующей сушкой в зависимости от растворителя при 20-40 С в течение 240-1600 ч 1.15 Однако этот способ не позволяет получить кристаллические образцы за более короткое время, так как с увеличением скорости сушки степень кристалличности получаемого образца умень. шается, Например образцы, полученные. при сушке водных растворов в течение 12 ч, остаются аморфными. Это обусловлено тем, что декстран является конформационно-лабильным полимером, При этом многие упорядоченные конформации, которые могут реализоваться в кристаллическом состоянии, имеют близкие свободные энергии. Это значительно затрудняет процессы кристаллизации из растворов и требует больших затрат времени для их осуществления.Цель изобретения - сокращение времени кристаллизации,декстрана,Поставленная цель достигается тем,что в способе кристаллизации декстрана, включающем испарение его раствора в полярном растворителе с последующей сушкой, в раствор декстрана вводят хлористый калий до содержания егов растворе 0,1-3 моль/л, выдерживаютполученный раствор при комнатной температуре 30-40 мин, а сушку осуществляют в вакууме 15-40 мин при 50-55 С.Остающиеся в сухом кристаллическом препарате соли в случае необходимости могут быть экстрагированыспиртами. Введение в растворы добавок щелочно-галоидных солей приводит к нарушейию конформационного равновесия, существовавшего в растворе без добавок. При этом за 30-40 мин стабилизируется одна из возможных упорядоченных конформацийкоторая в дальнейшем реализуется в кристаллическом состоянии. Кристаллизация проводитсяв условиях, обеспечивающих сохранение стабилизированной в растворе упорядоченной конформации - температуране превышает 55 С, время сушки - неболее 40 мин. При более высоких температурах восстанавливается конформационное равновесие, существовавшеев растворе беэ добавок соли, чтоприводит к существенному снижениюстепени кристалличности получаемыхобразцов. 10На Фиг. 1 приведены спектры комбинационного рассеяния кристаллическихобразцов, полученных предлагаемым иизвестным способами, а также спектраморфного декстрана; на фиг. 2 - спек 15тры кристаллических образцов, эакристаллизованных из растворов с различной концентрацией добавки соли; наФиг. 3 - спектр водного раствора декстрана, а также его растворов в воде 20и Формамиде, выдержанных после введения добавок соли.Параметры примеров выполнения способа приведены в таблице.П р и м е р . Проводят кристаллизацию декстрана из водного раствора с весовой концентрацией 9,1. Вэтот раствор при комнатной температуре вводят добавку соли КС 1 3 моль/лраствора. Образец перемешивают в течение 5 мин и выдерживают при комнатной температуре 35 мин. Полученныйобразец помещают в вакуум и сушат30 мин при 50 С и остаточном давлении 9 мм рт.ст. Оставшуюся в образцесоль зкстрагируют метанолом прикомнатной температуре,Рентгенографическое исследованиеполученного кристаллического порошка проводят в рентгеновской камереВРС. После экстракции соли на рент генограммах исчезают узкие интенсивные кристаллические рефлексы КС 1 ипоявляются более широкие рефлексыкристаллического декстрана. Для .контроля за ходом кристаллизации сняты 45также спектры комбинационного рассеяния полученных образцов, (Фиг. 1);Образцы находятся в стеклянныхзапаянных капиллярах. Стрелками нафиг. 1 отмечены наиболее существенные спектроскопические изменения,возникающие в процессе кристаллизации и отлищающие кристаллические образцы от аморфного (Фиг. 1.1) . Спектры полученного кристаллического обраэца ( фиг. 1 Ш, образец после экст-ракции соли) и образца, закристаллиэованного известным способом при нагревании водного раствора в течение 2 ч при 80 С с последующей сушкой прио20 С в течение 240 ч (Фиг. 1 П) сходны как по частотам, числу колебательных линий, так и яо их относительныминтенсивностям. Это свидетельствуетоб идентичности упоряцоченных конформаций для обоих кристаллических образцов, что, .в свою очередь, свидетельствует о близкой степени кристалличности полученных образцов, Экстракция соли не оказывает влияния наспектр полученного образца (Фиг. 1 Пи фиг. 2 П).При уменьшении концентрации соли до 1 моль/л степень кристалличности полученных образцов уменьшается в незначительной степени. Этот факт проиллюстрирован на фиг, 2, на которой приведены спектры образцов, закристаллизованных в одинаковых условиях - при 52 С в течение 15 мин и остаточном давлении 8 мм рт.ст, из водных растворов с добавкой КС 1 1 моль/л фиг. 2.1) и 3 моль/л (фиг2, П, образец беэ экстракции соли).При использовании в качестве полярного растворителя Формамида указанная упорядоченная конформация декстрана стабилизируется в раство- ре при концентрациях КС 1, лежащих . в пределах 0,1-0,3 моль/л, что видно из сравнения спектров растворов в Формамиде с добавкой 0,2 моль/л КС 1 ( фиг. 3 Ш), в структурно-чувствительной области, свободной от наложения полос формамида) и водного растворас добавкой 2,2 моль/л КС 1 ( Фиг. З.П), выдержанных при комнатной температуре. Стрелками отмечены наиболее существенные спектроскопические изменения, появляющиеся после введения в исходный раствор 1 фиг. 3,1) добавок соли и свидетельствующие о стабилизации в растворе упорядоченной конформации макромолекул декстрана.Использование предлагаемого способа кристаллизации декстрана обеспечивает по сравнению с известными значительное сокращение времени кристиллизации без снижения качества конечного продукта, что позволяет испольэовать, кристаллические декстраны как основу для разработки лекарственных препаратов и может оказаться полезным в усовершенствовании технологии производства препаратов на основе декстрана.973545 Концентрация добавки КС 1,мольл Время выдерживания растворамин Температура сушки,Растворитель М Р и/п Времясушкимин Примечание 40 . 55 40 Без добавки соли Вод.а 3,0 40 15 52 3 3,0 35 30 50 4 -"- 2,8 40 40 55 5 -1- 1 0 30 15 52 6 -"- 1,8 30 30 55 7 Форма,3 мид 30 40 55 8 -"- О 2 40 40 55 9 -"- 0,1 40 40 55 Формула изобретения Способ кристаллизации декстрана, выключающий испарение его раствора в полярном растворителе с последующей сушкой, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью сокра- щения времени кристаллизации, в раствор декстрана вводят хлористый калий до содержания его в растворе 0,1-3 моль/л, выдерживают полученАморфный образец, рентгенограмма 9 1, КР спектр ( фиг.1,1) Кристаллический образец беээкстракции соли, рентгенограмма М 2, КР спектр (фиг.2.П) Кристаллический образец с частичной экстракцией соли метанолом, рентгенограмма Р 3,ФКР спектр ( фиг. 1. И 1)Кристаллический образец, полная экстракция соли смесьюэталона с глицерином, рентгенограмма 9 5Кристаллический образец безэкстракции соли, КР спектр( фиг. 2.1)Кристаллический образец с частичной экстракцией соли метанолом, рентгенограмма 9 б Кристаллический образец, экстракция соли метанолом Кристаллический образец, экстракция соли метанолом Кристаллический образец, экстракция соли метанолом ный РаствоР при комнатной температуре 30-40 мин, а сушку осуществляютв вакууме 15-40 мин при 50-550 С. Источники информации,40 р вопри рз1. Киселев В.П., Царевская Т.Ю.,Вирник А,Д., Роговин З.А. О фазовыхпревращениях декстрана. Высокомолеку-,лярные соединения, 1976, Ъ 8, сер.А,Р 1, с. 234-239 (прототип ).973545 ц м ги оо юоо ираж 514 Подпис ИПИ Заказ 8610/2 ПП "Патент", г.Уж 00 90 или ул.Проектная,4