Способ получения 1, 3-дизамещенных нитрозомочевин

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕ НТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(51) М. Кл. С 07 С 127/15 Государственный комитет СССР но делам изобретений. и открытий(53) УДК 547495. .2.07(088.8) Дата опубликования описания 300982Х)щ Иностранец Герхард Айзенбранд(72) Автор изобретения Иностранная фирма Дойчес Кребсфоршунгсцентрум"25 Изобретение относится к способуполучения новых 1,3-дизамещенныхнитрозомочевин общей формулы где к - С-Сб -алкилен, замещенныйгруппой МН-СО-М(МО)-СНаСН 2 СЙ1 ОС-С 4-алкил, замещенныйгйдроксильной группой,-СН -СО-ИНИзвестны и с успехом находят применение некоторые 1-(2-хлорэтил) -1- в ,нитроэомбчевины, в частности 1,315 - би с- (2-хлор этил) -1-нитроэомочеви на при обработке некоторых экспериментальных и клинических опухолей (.11.Цель изобретения - разработка способа получения новых 1,3-дизамещен 20 ных нитрозомочевин, обладающих противоопухолевой активностью. Предложенный способ основан на известной реакции получения мочевин2 ) и заключается во взаимодействии И-хлорэтил-М-нитроэокарбамоилазида с соответствующим диамином, аминоспиртом или производным аминокислоты в инертном органическом растворителе при 0- (-20) С.П р и м е р 1. Получение 2-хлорэтилкарбамоилазида.Раствор 2-хлорэтилизоцианата (0,2 моль) в 100 мл бензола медленно добавляют к перемешанному раствору активированного азида натрия (0,2 моль) в 100 мл соляной кислоты (13), температура которого составляет 0 С. Двухфазную реакционную смесь при 0 С перемешивают в течение 4 ч, после чего водную фазу удаляют.2-хлорэтилкарбамоилачид кристаллизуют иэ смеси бензол/петролейный эфир.П р и м е р 2. Получение И-(2- -хлорэтил)-И-нитрозокарбамоилазида.Окись азота (0,3 моль) медленно добавляют в суспензию безводного ацетата натрия (0,6 моль) в 300 мл.О тетрахлоруглерода при (-10) С. После подогрева до 0 С 2-хлорэтилкарбамоилаэид ( 0,2 моль) с помощью шпателя медленно при постоянном помешивании вводят в раствор. При этом образовывается белый осадок (АсОН) . Спустя 15 мин смесь реактивов вливают в ледяную воду. Отделенную ор 96346410 15 40 45 ганическую фазу дважды экстрагируютс помощью 50 мл холодного раствораИаНСО (одномолярный)и потом проживают 250 мл ледяной воды, насыщенной МаС 6, затем сушат с помощью безводного сульфата натрия. Выделение И-(2-хлорэтил)-Я-нитрозокарбамоилазида не проводят, так как он потенциально взрывоопасен. ЯМР-.спектрограФическое исследование СС -раство-ра показывает полное отсутствие ИНсигнала и также то, что проба является типичной для АВ-системы нитрозированной 2-хлорэтиламиновойгруппы. Раствор должен быть по возможности холодным, например, глубоко охлажденным, так как при постоянной комнатной температуре оказывается, что направленная в сторону сильного поля псевдотриплетная линияпостепенно исчезает и одновременнопоявляется новая псевдотриплетная линия, середина которой проходит при б = 4,87 ррах. Это спектральное изменение, которое заканчивается спустя 48 ч, можно приписать термически индуцированной перегруппировке соединения, происходящей вероятно, вследствие миграции 1,3-ацила к диазоэфиру от азидокарбоновой кислоты. Если раствор находится при (-30)С, то такого явления не наблюдается.Реакции, описанные в примерах 1 и 2 можно проводить также с соответствующими 2-фтор-, 2-бром- или 2-йодистыми соединениями.Следующие примеры показывают применение И-(2-хлорэтил) -И-нитрозокарбамоилазида для получения различных двухзамещенных 2-нитрозомочевин. П р и м е р 3. Получение 1, 1-(полиметилен)-бис-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевин.Около 0,2 моль И-(2-хлорэтил)-И- -нитрозокарбамоилазида смешивают с равным объемом (150 мл) холодного (ОС) н-пентана (выход И-нитрозокарбамоилазида при нитрозировании карбамоилазида определяется количественно). Диамин (0,2 моль), растворенный в холодном СС 4 (н-пентане), покаплям при помешивании добавляют вледяной раствор. Через 3 ч образованныйжелтый осадок отсасывают и многократно промывают бензол/пентановой смесью (1:1), Далее его опять раствояют в ацетоне и ацетоновый раствор вливают в десятикратный объем ледяной 0,1 н. Н 0 . Осадок отфильтровывают и опять растворяют в ацетоне. Раствор ацетона вливают в десятикратный объем воды и полученный, осадокотфильтровывают снова. Этот процесс60 повторяют,до тех пор, пока промывныеводы становятся нейтральными. Послесушки в вакуумном эксикаторе с помодью СаГЯ из метилформиата/изопропанола (1:1) выкристаллизовывают нитрозомочевиновые вещества. Физические свойства соединений указаны втаблице под номерами 1-5.П р и м е р 4, Получение 1-(и --гидроксиалкил)-3-,2-хлорэтил) -3-нитрозомочевин.Раствор около 0,2 моль М в (2-хлорэтил) -М-нитрозокарбамоилазида в СС 04разбавляют 100 мл холодного изопропанола и ССР 4 удаляют в вакууме прио0 С. После этого к раствору изопропанола по каплям при помешивании при(-5) ОС добавляют надлежащий аминоспирт (0,3 моль), растворенный в50 мл изопропанола. Реакцию ведут дотех пор, пока не обнаруживается-З-нитрозомочевины,(таблица, соединение 6) и до 12 ч для 1-(3-гидроксипропил) -3-( 2-хлорэтил) - 3-нитрозомочевины (соединение 7), После окончания обменной реакции добавляют равный объем холодной 1 н, Н 504 икислый раствор экстрагируют с помощьюэтилформиата. Этилформиатную фазупромывают нейтральной водой и промывные воды реэкстрагируют. Очищенную органическую Фазу сушат с помощью Ха 2 504 и концентрируют. Чистое сосоединение б кристаллизуют в формеЮигл светло-желтого цвета из этилформиат/н-пентана в шкафу глубокого охлаждения и потом сушат в вакууме.Другие две нитрозомочевины (7,8) некристаллизуются, их очищают методомхроматографии на колонне на силикагеле растворитель, ацетон/н-лентан/Ьензол (1:1:1), После удаления растворителя в вакууме при 0 С эти жидкиенитрозомочевины подвергают сублима- "ционной сушке в вакууме при (-10) С(24 ч) .П р и м е р 5. Получение метансульфонокислых эфиров из 1-(ю-гидроксиалкил)-3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевины, например, 1-(2-метансульфонилоксиэтил)-3-(2-хлорэтил) -3-нитрозомочевины (таблица, соединение 9),0,06 моль 1-(2-гидроксиэтил)-3 в (2-хлорэтил)-3-нитрозомочевины растворяют в 50 мп пиридина, перегнанногонад КОН. При температуре (-5) ОС0,13 моль метансульфонилхлорида покаплям вводят в 40 мл пиридина в течение 3 ч. Смесь оставляют на ночьпри 0 С, После этого добавляют 60 млледяной вЬды, тем самым раствор охлаждают до (-10) С и смесь подкисляютс помощью концентрированной НС 1. Реакционную массу экстрагируютэтилформиатом., этилформиатную Фазу сушат с помощью МаБР,концентрируют и смешивают с почтиравным объемом н-пентана. Метансульфонокислый эфир кристаллизуется принизкой температуре (-18 С) и переристаллизовывается из этилформиата/ 5 -пентана. Вещество в соответствиис тонкослойной хроматографией однородно, результаты элементарного анализа находятся близко к теоретическим (+0,4). Молярная абсорбция в ИК, типичная инфракрасная абсорбция и ЯМР- спектр подтверждают однородность и структуру. Выход продукта 73, т,пл.59-61 дС.П р и м е р 6. Получение М-(2- в :лорэтил)-М-нитрозокарбамоиламинокислотного амида на примере -3-(2- -хлорэтил)-3-нитрозомочевиновой производной (СЯ 1-производной) 2-3-(2- -хлорэтил)3 -3-нитрозоуреидацетамида (таблица, соединение 10).Раствор 0,3 моль гидрохлорида глицидамида с помощью КОН доводят до рН 9 и по каплям вводят в охлажденный, перемешанный раствор 0,2 моль И-(2-хлорэтил)-И-нитрозокарбамоилазида в 150 мл изопропанола. Реакция протекает короткое время (около часа), После того, как перестает обнаруживаться непрореагировавший Х-(2- /-хлорэтил) -И-нитрозокарбамоилазид (тонкослойная хроматография), раствор подкисляют 1 н. И 504 и экстрагируют этилформиатом. Органическую фазу промывают водой и сушат с помощью Иа 504, Нитрозомочевину выделяют из2.этилформиата, освобождаясь от побочных продуктов путем многократной фракционной перекристаллизации и,наконец, кристаллизуют из этанола. Вещество получают однородным по тонко слойной хроматографии, Из резонанс= ного спектра ядра и с помощью элементарного анализа можно заключить о присутствии 1/2 моль кристаллической воды. ИК- и ЯМР-спектроскопи.ческие данные подтвердили однородность и структуру. Выход продукта 40, т.пл.114,2-114,5 С.П р и м е р 7. 1-(2,3-диоксипропил)-3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевина.Раствор 35,5 г (0,2 моль)И-(2- -хлорэтил)-Х-нитрозокарбамоилазида в 150 мл тетрахлорметана разбавляют 150 мл холодного изопропанола, после чего тетрахлорметан отгоняют в вакууме при 0 С. В оставшийся изонропаноловый раствор в течение 1 ч с перемешиванием по каплям добавляют 67,7 г (0,3 моль) 3-аминопропандиола,2, растворенного в 100 мл изопропанола, при (-5) С, Затем еще 1 ч домешивают, добавляют то же количество холодной серной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу несколько раз промывают водой, промывную воду экстрагируют повторно. Соединенные этилацетатные фазы сушат сульфатом натрия и концентрируют на выпарном ротационном аппарате,Соединение выкристаллизовывается в виде светло-желтых игл из этилаце 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бг тата/н-гексана в морозильнике. Выход 25,7 г (57), т,пл. 56-57 С.П р и м е р 8. В-(2-хлорэтил) -- Н-нитрозо-Х в (2,3-диоксипропил) -мочевина. К 0,1 моль (раствор 75 мл)Ы-(2- -хлорэтил)-М-нитрозокарбамоилазида в изопропаноле/ТЕТРА при (-5) С по каплям добавляют 15 г (0,2 моль)2,3-пропандиоламина в изо-пропаноле//ТЕТРА так медленно, чтобы значение рН не превышало 7,5. Реакцию наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии . Растворитель эфир/этанол(98:2),Когда уже больше не содержитсякарбамоилазида, подкисляют разбавленной серной кислотой до РН 1,предварительно перемешав еще 15 мин,и встряхивают с этилформиатом.Органическую Фазу сушат, концентрируют, добавляют пентан, после чего в холодильнике выкристаллизовывается ВО-мочевина.Перекристаллизовывают из этилформиата/пентана. Выход 8,0 г, т,пл,5152 С. ЯМР соответствует теоретическим данным.,П р и м е р 9, И-(2-хлорэтил) --М-нитрозо-И в (1-карбоксиэтил) -мочевина,К 0,2 моль (раствор 150 мл)И-(2-хлорэтил) -Й-нитрозокарбамоилазидав изопропаноле/ТЕТРА при (-5) С покаплям добавляют 40 г а-аланина вводе при рН 10. Значение рН раствораостается при 7.Выпадает белое вещество. По окончании добавления подкисляют разбавленной серной кислотой и экстрагируют этилформиатом. Тонкослойная хроматография (ТСХ), растворитель бензол/этанол (98:2),Органическую Фазу сушат, концентрируют и добавляют пентан. В холодильнике выкристаллизовываетсяМО-мочевина. Перекристаллизовываютиз этилформиата/пентана. Выход 9,5 г,т.пл.83-94 С. ЯМР соответствует теоретическим данным,П р и м е р 10.И-(2-Хлорэтил-й-нитрозо-Х в (2-оксиэтил)-мочевина.К 0,05 моль (8,675 г) 2-хлорэтил-И-нитрозокарбамоилазида в этаноле прибавляют медленно по каплями0,1 моль (4,7 г) аминоэтанола при(-20) С. Значение рН реакционной смеси равно 7. Затем подкисляют разбавленной серной кислотой. После этогоприбавляют столько воды и этилформиата, чтобы образовалось два слоя иэкстрагируют этилформиатом. ТСХ,растворитель метанол/ДХМ (1:9).Органическую Фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают, После этого прибавляют немного этилформиата/,сентана до,легкого помутнения.114, 2-114, 5 40 П р и м е ч а н и е . СМО =. -3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевина, формула янсон(яо) сн.,сн С 1. В холодил ьни ке выкрист алли зовывается Ю-мочевина, которую перекристаллизовывают в холодном этилформиате/пентане, Выход 3,11 г (21,58) ТСХ, т.пл,43-45 С.П р и м е р 11. И-(2-фторэтил) - -И-нитроэо-И в (2-оксиэтил)-мочевинаК О, 1 моль И-(2.-фторэтил) -И-нитрозокарбамоилаэида, растворенного. в этаноле, при (-5)0 С прибавляют по каплям медленно 0,2,моль этаноламина, растворенного в спирте. Значение рй постоянно контролируется, чтобы не превышало 7. Если в ДХ больше не обнаруживается Х-(2-фторэтил)-И-нигроэокарбамоилазида, то продолжают перемешивать еще полчаса, а затемподкисляют разбавленной серной кислотой и несколько раэ экстрагируют путем встряхивания этилформиатом.5Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. После прибавления небольшого количества н-пентана в холодильнике выкристаллизовывается мочевина. Выход 5,6 г (25) .Результаты опытов на животных показывают отличный эффект, превосходящий воздействие употребляемого вклинических условиях химиотерапевтического препарата "Айг 1 авус 1 п"(защищенное торговое наименование) 15 на грудную саркому крысы, индуцированную препаратом РМВА.963464 Формула изобретения Составитель В.Жидкова Редактор Е.Папп Техред М,Гергель Корректор Г. ОгарЗаказ 7546/79 Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССР.по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 Способ получения 1,3-дизамещенныхнитрозомочевин общей формулы 1 где К - С -С -алкилен, замещенныйгруппой ИН-СО-И(ИО)СН СН С 1, С -С,-алкил, замещенный гидроксильной группой,СН -СО-ВН отличающийся тем, что И-хлорэтил-И-нитрозокарбамоилазид подвергают взаимодействию с соответгтвующим диамином, аминоспиртом или.производным аминокислоты в инертномрастворителе при 0 - (-20) С.5 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. С.Е 1 зепЬгапй и т.д.2 е 1 гзспг 1 гХйг КгеЬзЕогзсЬипц ипй К 11 п 1 зсйеОМо 1 од 1 с. -"Яоще Мех Соп 8 епегз оГг.пе Апй 1 сапсег Адепс", 86, 279-286,1976.2. Смит П.А. Органические реакции.Ред. Р.Адамс, пер, с англ. Сб.3. М.,1951, с.322.