Способ получения основных простых эфиров енолов или их солей

О П И С А Н И Е( )639444ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических Республик(72) Авторы изобретения Иностра анс Поле, Герхар Ханс-Дитер Ленк(ФРГ цы 1 цеффлер, Норберти Ерг Поль етер Е к 71) Заявител Иностранная фирма Аста-Верке АГ Хемише Фабрик(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ ОСНОВНЫХ ПРОСТЫХ ЭФИРОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙЛОВ 2 чие относится к способу посновных простых эфиров их аддитивных солей с кие могут найти применени4 ологически активных вещеспособ получения эфировктера общей формулы 1 или могут образовь мом азота, с которь лидино-, пнперидиноили их солей взаимодействием ватьм ониплп к овместно с ат связаны, пирроорфо чиностаток олое в ия формулы 1 ств. осоедпн Г Г 2 Х - водород ил 1 К имеют указанн с соединением ф А, аи имеют пр ород, оксигруппа, в среде органнчес оксигруппаые значения;ормулы П 1 У -веденные значе гд5 И А ния, У где К - водород, галоген, алкилостатоС, - С 4,12 - водород, алкилос4а 11 - СН 2( - (СН 2) ь -таток С - ССН - ; 1 растворите Цель изобретения основных простых э солей, которые по ср соединениями аналог пример папаверином, кой активностью и бо действия 121. тся согласно способу полу- простых эфиров енолов обЭто достигния основныей формулы е 1 е - алкил С - Се,з, К 4 - представляют собой алкил С, - С 4 З 0 Государственный коми СССР по делам изобретенн и открцтнйИзобрете чения новых лов, а таже тами, которь качестве физИзвестен ионного хара ля 11. новых тли их тными ия, на- высо- ектром- получениефиров еноловавнению с извесичного назначенобладают болеелее широким спс-о-аа-иГ 2 1 с К. 5где К - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, содержащим С, - С 4, оксигруппой, пиридил- или тиенилостаток, 1 Оа 11 - нормального или изостроения алкиленовый остаток с 2 - 3 атомами углерода,К 2 и К, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или алкил С 1 С 2 или могут образовывать совместно с атомом азота, с которымони связаны, пирролидино-, пиперидино- илиморфолиностаток,или их солей,20заключающемуся в том, что соединениеформулы 11.с-о- за-х, р. 25 где Х - атом хлора или брома,подвергают взаимодействию с амином формулы П 1 Зо:Й)1-1 Кгде Я К, имеют указанные значения,при 20 - 60 С, обычно в присутствии 35акцептора галоидуглеводорода, в средеинертного органического растворителя, Целевой продукт выделяют в свободном видеили в виде соли.В качестве аддитивных солей с кислотами желательными являются соли с хлорпстоводородной кислотой.Обычно в качестве акцептора галоидуглеводорода используют избыток амина формулы 111 или триэтиламин и процесс ведут 45при температуре 40 - 140 С.Процесс можно вести как при атмосферном, так и повышенном давлении.В качестве подходящего органическогорастворителя могут быть применены бензол, 50толуол и ксилол, диоксан, тетрагидрофураии диэтиловый эфир, такие спирты, как метиловый, этиловый и изопропиловый, такиехлорированные органические растворители,как хлористый метилен, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол, а также такие диполярные апротонные растворители, какдиметилформамид, диметилацетамид, Хметилпирролидон и диметилсульфоксид,или смеси указанных растворителей. 50Предпочтительно применять в качестверастворителя беизол, толуол, ксилол и диполярные апротонные растворители, а также такие спирты, как метиловый, этиловыйи изопропиловый,55 П р и м е р 1. М-Этил.И-( 2-а-(трицикло/2.2.1.0/гепт - 3 - илиден) бензилокси 1- -этил ) -амин,Раствор 90 г (0,345 лхоля) р-хлорэтила-(трицикло/2,2.1,0 ")гент - 3 - илиден- бензил ) ового эфира, 6 г (1,53 ловля) этиламина в 250 лл безводного бензола нагревают в автоклаве емкостью 1 л до 140 С. После охлаждения отфильтровываю г под разрежением этила мингидрохлорид, концентрируют под разрежением маточный раствор и оставшийся остаток обрабать.вают кислотой и основанием. В вакууме фракционируют часть реакционной смеси с иелочной реакцией; т, кип, 130 в 1 С/ /0,08 яя рт. ст., выход 81,0 г (-87,1% ог рассчитанного); гидрохлорид с т, пл. 185 - 186 С.Вычислено, %: С 70,69; Н 7,91; М 4,58; С 1 11,59,Найдено, %. С 70,68; Н 7,98; М 4,40; С 1 11,80.П р и м е р 2. Х,М-Лиэтил-К-,2-а-(три цикло/2.2.1.0-6/гепт - 3 - илиден) бензилокси(этил) -амин.Раствор 14 г (53,6 илюля) (3-хлорэтил( а-(трицикло/2.2.1.0 г) гепт - 3 - илиден- бснзил )ового эфира и 20 г (0,273 люля) диэтиламина в 130 лл бензола нагревают 5 ч до 140 С в 0,5-литровом автоклаве. После охлаждения и отфильтрования под разрежением гидрохлорида диэтиламина отгоняют под разрежением бензол и диэтиламин и оставшийся осадок обрабатывают кислотой и щелочью. В вакууме фракциопируют часть реакционной массы с основной реакцией; т. кип, 140 - 145 С/0,01 ил рт. ст,; выход 13,5 г (84,9% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 123 - 125 С (из этилацетата) .Вычислено, %: С 71,94; Н 8,45; Х 4,19; С 1 10,62.Найдено, о/О С 71,91; Н 8,30; М 423; С 1 10,85.ИК-спектр (КВг): 2925, 2610, 1695 (слабая), 1092, 719, 700 си-,П р и м е р 3. К,К-диэтил-Х-(3-а-(трицикло/2.2.1,0 /гепт - 3 - илиден) бензилокси пропил ) -амин.Смесь из 90 г (0,327 моля) у-хлорпропил- ( а (трицикло/2.2.1,0 ф) гент - 3 - илиден)бензил 1 ового эфира, 96 г (1,31 моля) диэтиламина и 250 мл бензола нагревают до 160 С 4 ч в 1-литровом автоклаве, После охлаждения под разрежением отфильтровывают диэтиламингидрохлорид, отгоняют под разрежением бензол и диэтиламин и Остаток обрабатывают кислотой и щелочью.Часть реакционной смеси со щелочной реакцией извлекают эфиром и эфирный слой высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют и фракционируют в вакууме; т, кип.135 - 140 С; выход 72 г (70,7 О/о от рассчи 639444Н 761; К 427; 65 танного 1; гпдрохлорид с т. пл. 109 -115 С/0,01 лл рт. ст, (из этилацетата),Вычислено, %: С 72,49, Н 8,69; Х 4,03;С 1 10,19.Найдено, %: С 72,70; Н 840; М 4,17;С 1 10,41,П р имер 4. К,К - Диметил-К (2-а(трицикло/2.2.1.0"/гепт -,3 - илиден)бензилокси этил ) -амин.Раствор 45,1 г (0,173 лоля) р-хлорэтил( сх-(трицикло/2.2.1.0 /гепт-илиден)бензил )свого эфира, 34,5 г (0,765 моля) диметиламина в 130 мл безводного бензола нагревают 4 ч до 140 С в 0,5-литровом автоклаве. После охлаждения отфильтровываютпод разрежением гидрсхлорид метилформамида, концентрируют под разряжсниемматочный раствор и остаток обрабатываюгкислотой и щелочью, Часть массы с основной реакцией фракционируют в вакууме;т. кип. 107 - 115 С/0,002 лл рт. ст.; выход33,6 г (72,1% от рассчитанного); гпдрохлорид с т. пл. 166 - 170 С (пз этплацетатаизопропи.ового спирта) .Вычислено, %: С 70,69; Н 7,90; Х 4,58;С 11,59.Найдено, %: С 70,50; Н 7 71 Х 4,62;С 11,(3.П р и м е р 5. Х-( 2-и-(Трицикло//2.2.1.0 "/гст- илиден) бензилоксиэтил )морфслин.Раствор 45,1 г (0,173 лоля) (-хлорэтил( а-(трицикло/2,2.1.0 6/гент-плиден)бензил) ового эфира, 66,6 г (0,764 моля) морфолипа в 105 лл безводного толуола нагревают до 160 С 5 ч в 0,5-литровом автоклаве.После охлаждения отфильтровывают подразрежением гидрохлорид морфолина, концентрируют маточный раствоо под разрежением, несколько раз прибавляют толуоли отгоняют с ним воду и затем обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы с основной реакцией дважды перегоняют при глубоком вакууме; т. кпп. 160 -170 С/0,001 мл рт. ст; выход 41,4 г (76,8%от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл.169 - 174 С (из этилацетата - изопропилового спирта).Вычислено, %: С 69,05; Н 7,53; И 4,03;С 1 10,19.Найдено, %: С 68,89;С 1 10,35.П р и м е р 6. К,Х-Диметил-И-(3-а(трицикло/2.2.1.0 "/гепт-илиден) бензилоксипропил ) -амин. Смесь 90 г (0,327 моля)у-хлорпропил- (а-(трицикло/2.2.1.0 д/гептилиден)бензил, ового эфира, 60,9 г (1,35моля) диметиламина и 270 мл безводногоксилола нагревают 6 ч до 130 С в 1-литровом автоклаве.После охлаждения под разрежением отфильтровывают гидрохлорид диметиламина,отгоняют под разрежением ксилол и избыток диметиламина и оставшийся остаток 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обрабатьвают щелочью и кислотс 1., часть массы с основной реакции раствора;от в эфире, высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, концентрируют под разрежением и фоакциоцпруют в глубоком вакууме; т. кип. 135 - 142 С/0,005 ,цл рт. ст.; выход 61,4 г (66,3% от рассчитаннсгс); гилрсхлорнл; т. пл. 144 - 47 С (пз смеси этилацетата - пзопропловсго спирта).Вычислено, %. С 71,34: Н 8,19; Х 4,38; С 11,08.Найдено, %: С 7141 Н 8,26; Х 4,51, С 11,23.П р и м е р 7. ХД-Диэтил-К- ( 2- а-(трпццкло/2.2.1.0- " /гепт-илиден) -о - метил бензилоксп-этила.,пн.Раствор 27,5 г (0,1 люля) 3-хлорэтил- ( а-(трпцпкло,2.2.1.0- /гспт- илпден)-о-метилбснзпл ) ового эфира, 32,8 г (0,44 лоля) диэтиламина в 120 лл безводного диоксана нагревают в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140 С. Г 1 осле охлаждения концентрируют под разрежением, несколько раз прибавляют тслуол и отсияю с нпм ссразовавшуюся волу, Остаток перемешивают с безводным толуолом, отфильтровызают гидрохлорпд диэтилампна, концснтриру;ст маточный раствор под разрежением, обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы с основной реакции фракционируют под разрежением; т. кип. 136 в 1 С/ /0,04 лл рт. ст.; выход 24,6 г (79% от рассчитанного); гпдрохлорид с т, пл. 151 154 С (пз этплацетата).Вычислено, %. С 72,50; Н 8,69; Х 4,03; С 10,19.Найдено, %: С 72,35; Н 8,57; М 4,10; С 1 10,35.П р и м е р 8, Х,М-Дпэтпл-Х- ( 2-сх-(трицпкло,2.2.1.0- б,гепт- илпден) -и-метплбензилокспэтпл, -амин.Раствор 55 г (0,2 моля) р-хлорэтпл- ( а- (трицикло/2.2.1,0 "/гепт- илиден -и-метилбензплового эфира, 64,4 г (0,88 .цоля)- диэтиламина в 260 лл безводного бензола нагревают 5 ч до 140 С в 1-литровом авто- клаве.После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид дпэтиламина, концентрируют маточный раствор под разрежением и обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 129 - 136 С/0,002 лл рт. ст.; выход 34,6 г (55,6% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 146 в 1 С (пз этилацетата).Вычислено, %: С 72,50; Н 8,69; М 4,03; С 1 10,19.Найдено, %: С 72,46; Н 8,67; М 4,23; С 1 10,47.П р и м е р 9. И,К-Диэтил-М- ( 2-а-(трицикло/2.2.1.0 б/гепт- илиден)-л-хлорбепзилоксиэтил) -амин,Раствор 59,04 г (0,2 моля) р-хлорэтил( а- (трицикло/2.2.1.0-" 6/гепт-илиден)1- мхлорбензил) ового эфира, 64,4 г (0,88 моля) диэтиламина в 100 мл безводного диметилформамида при перемешивании выдерживают 35 ч при температуре 26 С.Затем разбавляют реакционную массу водой, экстрапируют раствор трижды 100 мл эфира, высушивают объединенные эфирные вытяжки над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют эфирную фазу под разрежением.Остаток после отгонки растворителя обрабатывают кислотой и щелочью и часть массы со щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип, 158 - 164 С/0,07 мм рт. ст.; выход 40,5 г (61 О/о от рассчитанного); гидрохлорид; т. пл. 112 - 115 С (из смеси бензол-петролейный эфир).Вычислено, %: С 65,22; Н 7,39; К 3,80; С 19,25.Найдено, о/О, С 65,10; Н 7,25; К 3,69; С 1 19,49.П р и м е р 10. К,К-Диэтил-К( 2-а-(трицикло/2.2.1.0 6/гепт- илиден) 1-и-хлор бензилокси )-этиламин.Раствор 59,04 г (0,2 моля) р-хлорэтил-( а (трицикло/2.2.1.0 /гент - 3 - илиден)- ихлорбензил) ового эфира, 15,35 г (0,21 лголя) диэтиламина и 60,7 г (0,6 моля) триэтиламина в 250 лгл безводного толуола нагревают в 1-литровом автоклаве 5 ч до 140 С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид триэтиламина, концентрируют маточный раствор под разрежением и обрабатывают остаток кислотой и щелочью. Часть массы со щелочной реакцией фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 150 - 157 С/0,01 мм рт. ст.; выход 45,6 г (68,7% от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 110 в 1 С (из этилацетата).Вычислено, о/о. С 65,22; Н 7,39; К 3,80; С 1 19,25.Найдено, %; С 65,31; Н 7,28; К 3,61; С 1 19,08.П р и м е р 11. К,К-Диэтил-К-( 2-1-(2- пиридил) -1 - (трицикло/2.2,1.0 6/гент-илиден) метокси)этил) -амин.Раствор 26,2 г (0,1 моля) Р-хлорэтил- (2-и и ргдил) - 1 - (тр и цикл о/2.2.1.0 6/гент- -илиден) 1-метил) ового эфира, 32,2 г (0,44 моля) диэтиламина в 130 лгл абсолютного спирта нагревают в 0,5-литровом авто- клаве 5 ч до 140 С, После охлаждения концентрируют в вакууме, несколько раз разбавляют бензолом и концентрируют, перемешивают остаток 30 мин с бензолом под разрежением, отфильтровывают диэтиламингидрсхлсрид, концентрируют маточный раствор под разрежением и остаток обрабатывают кислотой и гцелочью. Часть продукта основной реакции фракционируют под разрежением; т. кип. 125 в 1 С/ /0,005 мм рт, ст,; выход 20,3 г (68% от рассчитанного);моногидрохлорид с т. пл. 131 -134 С.Вычислено, /о: С 68,14; Н 8,13; К 8,37; С 10,59.Найдено, О/о. С 67,98; Н 8,01; К 8,28; С 10,85,б 0 65 130 С. После охлакдения отфильтровывагот под разрежением гилрохлорид пирролндпна, под разрежением отгоняют толуол и избыток пирролидина и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют П р и м е р 12. К,К-Диэтил-К-(2-1-(4-пирндил)-1-(трицикло/2.2,1,06/гент - 3 - илиден) метокси)этил ) -амин.Раствор 52,4 г (0,2 моля)(-хлорэтил(2-пиридил) - 1 - (трицикло/2.2.1.0 6/гепт - 3-илиден) метилсвого эфира, 15,4 г (0,21 моля) диэтиламина и 60,7 г (0,6 моля)триэтиламина в 250 лгл безводного хлористогометила нагревают в 1- литровом автоклаве5 ч до 140 С. После охлаждения отфильтровывают под разрежением триэтиламингидрохлорид, очищают маточный растворнебольшим количеством воды, концентри 20 руют под разрежением и остаток обрабатывают кислотой и щелочью. Часть продуктасо щелочной реакции фракционируют в глубоком вакууме; т. кип. 141 - 150 С/0,001 ммрт, ст.; выход 32,8 г (54,5% от рассчитанно 25 го); моногидрохлорид с т. пл. 122 - 124 С.Вычислено, %: С 68,14; Н 8,13; К 8,37;С 10,59.Найдено, о/о: С 68,23; Н 8,19; К 8,41;С 1 10,31.30 П р и м е р 13, К,К-Диэтил-К-а-(трицикло/2.2.1,0 /гепт - 3 - илиден) -2 - тенилоксиэтил,1 -амингидрохлорид.Раствор 26,7 г (0,1 люля)3-хлорэтил(2 - тиенил) -1- (трицикло/2.2.1,0 /гепт - 335 -илиден) метил)свого эфира, 32,2 г (0,44 моля) диэтиламина в 130 мл безводного тетрагидрофурана нагревают в 0,5-литровомавтоклаве 5 ч до 140 С.После охлаждения отфильтровывают40 под разрежением диэтиламингидрохлорид,под разрежением отгоняют тетрагидрофуран и диэтиламин и остаток обрабатываюткислотой и щелочью. Часть продукта со щелочной реакции фракционируют в глубоком45 вакууме и выделяют в виде гидрохлорида;выход 25,8 г (76,2/, от рассчитанного); гидрохлорид с т, пл. 142 - 145 С.Вычислено, %: С 63,60; Н 7,71; К 4,12;8 9,43; С 1 10,43,50 Найдено, %: С 63,45; Н 7,59; К 4,09;Я 9,16; С 10,59.П р и м е р 14, М-,2 - а-(Трицикло/2.2,,0 6/гент-илиден) бензилокси 1 этил ) - пирролидин.Раствор 45,1 г (0,173 лголя)р-хлорэтил( 2- (трицикло/2,2,1.0 "/гент- илиден)бензил, ового эфира, 54,5 г (0,765 моля) пирролидина в 140 лгл безводного толуола нагревагот в 0,5-литровом автоклаве 5 ч до.КзНМКз Формула изобретения ЬС - 0 - 01 К - Ю,К1 кз 40 Составитель М. Меркулова Техред С. АнтипенкоКорректор С. файн Редактор Т. Загребельная Заказ 1135/22 Изд Мо 354 Тираж 517 Подписное НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5/0,01 мм рт. ст.; выход 37,2 г (73/о от рассчитанного); гидрохлорид с т. пл. 143 -145 С (из этилацетата).Вычислено, %: С 72,38; Н 7,90; И 4,22; 5С 1 10,68,Найдено, %; С 72,40; Н 7,85; Х 4,13;С 1 10,80.П р и м е р 15, Х-) 2-1 а -(Трицикло/2,2.1.0 6/гепт- илиден) бензилоксиэтил ) - пиперидин.Раствор 26,1 г (0,1 моля) р-хлорэтил-, а- (трицикло/2.2.1.06/гепт - 3 . илиден)бензил ) -ового эфира, 8,5 г (0,1 моля) пиперидина и 20,2 г (0,2 моля) триэтиламина в 15120 мл безводного бензола нагревают в0,5-литровом автоклаве 5 ч до 140 С. Послеохлаждения отфильтровывают под разрежением гидрохлорид триэтиламина, отгоняют под разрежением бензол и избыток 20триэтиламина и остаток обрабатывают кислотой и щелочью.Часть продукта со щелочной реакциифракционируют в глубоком вакууме; т. кип,156 - 161 С/0,01 мм рт. ст.; выход 26,9 г 25(87% от рассчитанного); гидрохлорид ст. пл. 165 - 168 С (из этилацетата),Вычислено, %: С 72,92; Н 8,16; И 4,05;С 1 10,25.Найдено, %: С 72,80; Н 8,02; Х 4,00; 30С 1 9,35. Способ получения основных простых 35эфиров енолов общей формулы 1 где К - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, низшим алкилом, содержащим С 1 - С 4, оксигруппой, пиридил- или тиенилостаток; 45 а 11 - нормального или изостроения алкиленовый остаток с 2 - 3 атомами углерода;Кз и Ез - могут быть одинаковыми илп различными и представляют собой атом водорода или алкил С 1 - С или могут образовывать совместно с атомом азота, с которым они связаны, пирролпдино-, пиперидино- плп морфолиностатокили их солей,отличающийся тем, что соединение формулы 11 где Х - атом хлора или брома, подвергают взаимодействию с аминомформ.лы П 1 где Кз, Ез имеют указанные значения, при 20 в 1 С в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что используют акцептор галоидуглеводорода, например триэтиламин. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Патент Швейцарии Ые 545767, кл. С 07 С 93/08, опублик. 1973.2. Справочник лекарственных препаратов, выпускаемых отечественной промышленностью и закупаемых по импорту. Под ред. Клюева и Сафонова. Медицина, М 1970, с. 96.