Способ получения 1-

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ422137 Союз Советскими Социалистицеских Реслублик(33) ФРГОпубликовано 15,03,74. Бюллетень М 12 Гасударственный комитетСаввта Министров СССРна делам изааретенийи аткрытий(088.8) Дата опубликования описания 27.01,75(72) Авторы изобретения Иностранцы Герберт Кеппе, Карл Цейле и Альбрехт ЭнгельхардН, ОСН - СНОН- СННй А ОСН - СНОН - С Яг -г 1 НВ.Сн,Изобретение относится к способу получения новых производных аминопропанов, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицинской практике,Предлагаемый способ получения новых соединений основан на известной реакции перевода соответствующей группы, например амидной, в циангруппу, В результате этой реакции получены новые соединения, которые обладают ценными физиологическими свойствами,Согласно изобретению предлагается получать соединения общей формулы 1 где Й - прямой или разветвленн алкпловый радикал с 2 - 6 атомами углерода из соединений общей формулы (11) где К - имеет указаи. значения,А - - ереводпмый в цианогруппу радикал, например, - СОХН илиС 11= хОН,посредством перевода радикала А известным5 способом в цпаногруппу, например путем дегидратацпп, в присутствии дициклогексилкарбодпим;да,Соединения 1 согласно изобретению содер жат в СНОН-группе асимметрический атомуглерода и находятся поэтому как в рацемической форме, так и в форме оптических антиподов. Последние могут быть получены не только посредством расщепления рацсматов ооъчпымп вспомогательными кислотами, как дпоензопл-Р-вшшая кислота, ди-толуил-Р- винная кислота плп Р-бромкамфора-сульфоновая кислота, но также посредством применения оптически активных исходных соеди неи.Соедшснпя обпей формулы 1 согласно пзобретепшо могут быть переведены обычным образом в их фпзиологическ переносимые кислотно-аддппвные соли. Подходящими кисло тами являются, например, соляная кислота,бромисговодородая кислота, серная кислота, матасупфоновая кислота, маленовая кислота, уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислот, янтарная кис лота плп 8-хлортеофпллпн,422137 50 60 СН 3П р и м е р 1. 1- (2-циано-метилфенокси) -2 окси-З-изопропиламинопропанхлоргидрат.12,4 г (0,04 моль) 1-(2-амино-метилфенокси)-2-окси - 3 - изопропиламинопропандихлоргидрата растворяют в смеси из 50 мл воды и14 мл концентрированной НС и при 0 - 5 Сприкапывают 5,6 г (0,08 моль) ХаХО, растворенного в 10 мл Н 20. Этот раствор быстроприкапывают при 90 С во второй раствор, полученный из 20 г сульфата меди, 23,2 г КСМи 120 мл воды и оставляют стоять при этойтемпературе ЗО мин. После охлаждения смесьподщелачивают. Проводят многократную экстракцию путем встряхивания с хлороформом иорганическую фазу высушивают над Мд 504,После отгонки хлороформа остается 4,7 гпродукта, который обрабатывают эфиром, Нерастворимые части отделяют. Эфирную фазуодкисляют эфирным раствором соляной кислоты, при этом выпадает вязкое масло, которое растворяют в горячем ацетонитриле, Охлаждают и перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира полученный хлоргидрат,Выход 2,1 г, т. пл, 168 - 1 ОС.П р и м е р 2. 1-(2-циано-метилфенокси) -2 окси-З-втор-бутиламинопропанхлоргидрат.Аналогично примеру 1 из 6,5 г (0,02 моль)1- (2-амино- метилфенокси) -2 - окси-вторбутиламинопропанхлоргидрата, 10 мл концентрированной НС 1, 40 мл Н 20, 2,8 г (0,04 моль)МаХОг и 1 О мл Н 20 получают раствор солидиазония, Последний смешивают с нагретымдо 90 С раствором, состоящим из 10 г сульфата меди, 11,2 г цианида калия и 60 мл Н,О,и оставляют стоять при 85 - 90 С, в течение30 мин, После охлаждения подщелачивают,отделяют выпавшую осмоленную часть, экстрагируют хлороформом, высушивают органическую фазу над Мд 504 и отгоняют хлороформ. Остаток очищают хроматографией наколонке, например, с силикагелем. После упаривания фракций с однородной субстанциейоставшееся основание растворяют в небольшом количестве эфира и подкисляют эфирнымраствором соляной кислоты, Выпадающийхлоргидрат перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира, Выход 1,8 г, т, пл.113 в 1 С,П р и м е р 3, 1- (2-циано-метилфенокси) -2 окси-З-трет-бутиламинопропанхлоргидрат.9,75 г (0,03 моль) 1- (2-амино-метилфенокси)-2-окси - 3 - трет - бутиламинопропандихлоргидрат диазотируют в 15 мл концентрированной НС и 60 мл НС с 4,2 г (0,06 моль)ХаКО в 15 мл Н,О при 0 - 5 С, Раствор солидиазония смешивают с нагретым до 90 С раствором, состоящим из 15 г сульфата меди,16,8 г КС 1 и 90 мл НгО, и затем размешиваютдалее в течение 30 мин при 85 - 90 С. Послеохлаждения подщелачивают ХаОН. Всюсмесь экстрагируют хлороформом, осмоленнуючасть и водную фазу отделяют. После промывания органической фазы водой ее высушивают над Мф 04 и отгоняют хлороформ, причем остается 6,8 г массы, которую перекристаллизовывают из этанола при дооавлении эфира.Выход 4,9 г. После перевода в хлоргидратаналогично приведенным примерам т, пл.5 231 - 232 С.П р и м е р 4. 1-(2-циано-метилфенокси) -2 окси- (1,1 - диметилпропиламино) - ропанхлоргидрат.Из 10,2 г (0,03 моль) 1-(2-амино-метилфенокси) -2-окси- (1,1-диметилпропиламино)- пропандихлоргидрата, 15 мл концентрированной НС 1 и 60 мл НгО и 4,2 г (0,06 моль) 1 аМО 2 в 15 мл НО получают раствор диазония, как описано в примере 1. Этот раствор смешивают с горячим раствором, состоящим из 15 г сульфата меди, 16,8 г КаМО 2 и 90 мл Н 20 и выдерживают в течение 30 мин при температуре приблизительно 90 С. После охлаждения подщелачивают и извлекают встряхиванием с хлороформом. Нерастворившуюся часть и водную фазу отделяют. После высушивания органической фазы над Мд 804 отгоняют хлороформ, а остаток очищают на сил икагелевой колонне, После очищения фракций, содержащих получаемое вещество, смесь растворителей отгоняют и чистое основание растворяют в эфире. После добавления эфирного раствора соляной кислоты выпадает 30кристаллический хлоргидрат. Еге перекристаллизовывают из этанола при добавлении эфира.Выход 2,2 г, т. пл, 187 - 188 С.Аналогично получают соединения формулы 1 со следующими характеристиками 35 К Т, пл., С160 в 1 (гидрохлорид) 180 в 1 (гидрохлорид) 40 - С (СНз) з - СНз - СН 2 - СНз Предмет изобретения 45Способ получения 1- (2-циано-метилфенокси) -2-окси- алкиламинопропанов общейформулы (1) СН.ОСН, - СНОН-СН;МНК где К - прямой или разветвленный ради 55кал с 2 - 6 атомами углерода,отличающийся тем, что в соединении общей формулы (1) АОСН,-СНОН-СН,-1 НК где К имеет указанные значения65 А - переводимьш в циано-группу ради422137 о Составители И, Гудкова Корректор В. Кочкарева Техред Т, Курилко Редактор К. Вейсбейи Заказ 759 Изд. кА 1486 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственно:о комитета Совета .Чинпстров СССР но делам изобретений и открытий Л 1 осква, К, Раушская наб., д. 4,5Типография, ир. Сапунова, 2 кал, например - СОХ 1-1. - илн С 1-1 - 011, последний переводят в цианогруппу известным способом, например, путем дегидратации в присутствии дициклогексилкарбодиимида и выделяют целевой продукт известным способом в свободном виде илн в виде соли в рацемической нлн в оптнчсскн активной форме,