411685

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскииСоциал исти цескихРеспублик ПАТЕНТУ ависимый от патента 1. Кл. С 0 д 33/48 Заявлено 13.Ч 1,1969 ( 1338203/23-4) риоритет 14,Ч 1.1968,736962, СШАпубликовано 15.,1974, Бюллетень2ата опубликования описания 18 Л 1.19 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений н открытийУДК 547.832.5.07(088.8 Авторизобретения Иностранцырберт Мицони и Джорж де Стивеноединенные Штаты Америки)Иностранная фирмаЦиба-Гейги АГ(Швейцария) енат Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТод Хе Кгде Х, - кислород или сера;К" - высший алифатический остаток;К - карбоксильная группа, этерифицированная в сложный эфир, карбамил-,гидразинокарбонил- или циангруппа;Ке - водород или низшая алкильнаягруппа;Кз - водород, незамещенный или замещенныи алифатический или циклоалифатический углеводородный остаток, или 4-О-сложных эфиров их таутомеров,заключается в том, что соединение фо с образованием хино внутримолекулярной 15 С1 ч Р1 рмулы В,Г 0 н- с-в,12 Г 1 Чили их солей,где РЬ -1,2-фен ный гр где К ток, между алифат где Р 1 т, Кния;К, - функционально модифицированная карбоксильная группа, например эфир, ангидИзобретение относится к способу получения новых гетероциклических карбоновых кислот, которые могут найти применение в сельском хозяйстве.Известна циклизациялинового цикла путемконденсации.Применение известного способа позволило получить новые хинолиновые производные, обладающие ценными свойствами,Предлагаемый способ получения гетероциклических карбоновых кислот формулы иленовый остаток, замещенппой формулы Х - А - К,- циклоалифатический остаА - непосредственная связьХ и К или двухвалентныйический остаток, Х - кисло- ЗО чи сера, или группой формуль// Ке, Кз имеют указанные значерид, карбамил-, гидразинокарбонил- или циангруппа;К - этерифицированная в сложный эфирОкарбоксильная група, карбамиловая группа, оксициапкарбониловая группа или циангруппа; или таутомеры гаких соединений, в которых Кз - водород, подверга;от циклизации путем внутримолекулярной конденсации, с выделением целевого продукга в свободном виде, в форме рацемата или переводом его в соль или разделением рацемата па стереоизомеры. Пример 1. Смесь 8 г диэтилового эфира Х- (4-циклопропилметокси-н-дециклоксифеннл) -аминометиленмалоновой кислоты и 48 мл дифенилового эфира кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин в атмосфере азота. После охлаждения смесь разбавляют пентаном; полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из диметилформамида. Так получают этиловый эфир 6-циклопропилметокси-и-дециклокси- оксн-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл.253 в 2 С. Аналогично, используя в качестве исходного материала диметиловый эфир М-(4-циклопропилметокси-я-децилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты получают метиловый эфир 6-циклопропилметокси-децилокси-окси-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 254 - 255 С.Исходный продукт получают следующим образом.К раствору 55 г пирокатехина в 250 мл безводного этанола прибавляют при перемешивапги сначала 20 г гидроокиси натрия, а затем 86,5 г циклопропнлметилбромида; последний добавляют по каплям в течение одного часа, Смесь кипятят с обратным холодильником в течение суток при перемешивании, затем концентрируют приблизительно до 1/3 первоначального объема, Конценграт разбавляют водой, смесь экстрагируют хлористым метиленом; органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток перегоняют, кипящая при 90 - 94 (0,4 мм рт. ст.) фракция является пирокатехинмоноциклопропилметиловым сложным эфиром,Смесь 28,3 г пирокатехиномоноциклопропилметнлового сложного эфира, 6,8 г гидро- окиси натрия и 100 мл бензола кипятят при перемешнвании с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения полученный осадок отфильтровывают и прибавляют 300 мл бензола; в охлажденную льдом смесь прибавляют при перемешивании в течение 30 мин 23,9 г бензоилхлорида, Затем в течение 4 час перемешивают при 25 С, вымывают затем 200 мл 20 ОО-ного раствора (водного) гидроокиси натрия и 200 мл воды. Органический слой отделяют, фильтруют и выпаривают, ос-аток перегоняют. Кипящая при 173 - 175 С (0,3 мм рт. ст,) фракция является 2-циклопро 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 пилметоксифениловым сложным эфиром бензойной кислоты.К раствору 25 г 2-циклопропилметоксифенилового сложного эфира бензойной кислоты в 210 мл ледяной уксусной кислоты добавляют при перемешивании при комнатной температур 25,2 г дымящейся азотной кислоты в течение 15 мин. Смесь нагревают в течение 20 мин до 100, затем выливают в 200 мл ледяной воды, Полученный осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают иззопропанола. Таким образом получают 2-циклопропилметокси-нитрофениловый эфир бепзойной кислоты с т, пл. 96 - 99 С,Смесь 40 г 2-циклопропилметокси-нитрофенилового сложного эфира бензойной кислоты, 150 мл 957 О-ного этанола и 11,5 г 50/оного водного раствора гидроокиси натрия кипятят в течение 2 час с обратным холодильником и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл воды, раствор подкисляют 40 мл концентрированной соляной кислоты и экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Органический экстракт перемешивают в течение 2 час с 500 мл 107,-ного водного раствора бикарбоната натрия, затем отделяют органический слой, Водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, объединенные органические растворы высушивают, филыруют, выпаривают. Остаток обрабатывают гексаном и получают таким образом 4-циклопропилметокси-оксинитробензол с т. пл.104 в 1 С.Смесь 18 г 4-циклопропилметокси-оксинитробензола, 130 мл толуола и 3,44 г гидро- окиси натрия кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение одного часа, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 130 мл диметилформамида, добавляют 0,4 г натриййодида и 19 г к-децилбромида и перемешивают смесь в атмосфере азота при комнатной температуре г течение 17 час, затем разбавляют 500 мл оды и экстрагируют хлористым метилгном. Органический экстракт вымывают водой, выс,шивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из и-гексана с получением 4-циклопропилметокси-и-децилоксиннтробензола с т, пл. 59 - 61 С,Смесь 10,5 г 4-циклопропилметокси-я-децилоксинитробензола, 100 мл безводного этанола и 0,5 г окиси платины гидрируют под давлением 3 атм до окончания поглощения водорода. В смесь добавляют 6,5 г диэтилового сложного эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, затем все кипятят в течение трех часов с обратным холодильником, затем в горячем виде фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении; при этом получают диэтиловый сложный эфир Х- (4-циклопропилметокси-н-децилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты.П р н м е р 2. В 110 мл кипящей с обратным холодильником эвтектической смеси дифенилового эфира и бифенила добавляют 18 г ди этилового сложного эфира К-(4-циклопропилметокси-и-тетрадецилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты, В течение 8 мин кипятят с обратным холодильником, быстро охлаждают и разбавляют гексаном, Полученный осадок отфильтровывают и вымывают гексаном; таким образом получают этиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-и-тетрадецилокси-окси-хинолицкарбоновой кислоты с т. пл. 237 - 238 С.Исходный продукт можно получить описанным в примере 1 способом, причем используют эквивалентные количества исходных материалов; соответствующий 4-циклопропилметокси-и-тетрадецилоксинитробензол плавится при 63 - 64 С, а диэтиловый сложный эфир М-(4- циклопропилметокси- н - тетрадецилоксифеиил) -аминометиленмялоновой кислоты прп 56 - 57 С.П р и и е р 3, Смесь 1 г диэтилового сложного эфира 6-ттиклопропилметокси-н-лецилокси-окси-хинолинкарбоновой кислоты и 20 мл метанола нагреваот в автоклаве в течение 10 мин приблизительно при 200 - 250"С и охлаждают;то комнатной температуры, затем выпаривают при пониженном лявлении. Остаток перекристаллизовывяют из диметилформамида с получением метилового сложного эфира б-циклопропилметокси-и-лецплокси- окси-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл.254 - 256 С, сложный эфир илентичен с продуктом, полученным в примере 1,П р и м е р 4, Смесь 13 г диэтилового сложного эфира Х-(3-циклопропилттетокси-н-децилоксифенил) -метиленаминомалоповой кислоты и 80 мл дифенилового эфира кипятят в течение 20 мин с обратным холочильником и после охлаждения разбавляют пентапом, Образовавшийся осадок отфильтровывают и вымывают этанолом, ацетоном и простым эфиром, Получают этиловый сложный эфир 7- циклопропилметокси-б-н-,чепилокси - 4-окси- хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 234 - 235 ОС.Исходный продукт можно получить следующим образом.В раствор 22 г пирокятехина, 200 мл ацетона и 450 г безводного карбоната калия добавляют при перемешивании 46,4 г и-децилбромида. Смесь нагревают в течение 36 час в атмосфере азота с обратным холодильником, зятем фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток перегоняют. Кипяцтая при 40 - 144 С (0,4 мм рт, ст.) сЬракттия представляет собой пирокатехинмо.тто-н-дециловьтй простой эфир, Пирокатехиндин.дециловый простой эфир с. т. кип. 198 - 200 С (0,3 мм рт. ст,) получают:примерно в том же количестве.Смесь 12 г пирокатехинмоно-и-децилового сложного эфира, 1,ст г гидроокиси натрия и 50 мл бецзола нагревают при перемешивании в течение 30 мин с обратным холодильником и выпаривают. В оста.ок добавляют медленно при охлаждении смесь 7,7 г хлористого5 10 15 20 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 бензоила и 150 мл бензола; смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре, вымывают 200 мл 2%-ного во ного раствора гидроокиси натрия н водой, высушивают, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перегоняют, кипятцая при 175 - 180 С (0,1 мм рт, ст,) фракция представляет собой 2-и-депилоксифениловы й эфир бензойной кислоты,11,8 г 2-и-децилоксифенилового эфира бензойной кислоты растворяют в 100 мл ледяного уксуса; при перемешивапии лооавляют по каплям 12 мл дымящей азотной кислоть и наревают смесь па паровой огне В течение 20 мин, затем охлаждают до 30 С и добавлятот медленно 125 мл ледяной волы, Волную смесь экстрагируют хлористым метиленом, органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают 2-н-децилокси-нитрофениловьтй сложный эфир бензойной кислоты.Смесь 78 г 2-н.-децилоксн-цитрофенилового сложного эфира бензойной кислоты, 235 мл этанола и 18 г 50%-ного волного раствора гилроокиси натрия нагреваот в течение 2,5 ча. с обратным холодильником и в:ттярпвятот при пониженном давлении. Остаток растворяют н 200 мл вочы; раствор подкис,тчюг 50 мл коттцентрированной соляной кис тоты и экстрягпруют хлористым метиленом. Органический экстракг вымывают 10%-цым волным раствором титтярботтята натрия и водой, высушива. тот, фильтруот и выпаривают. Полученный таким образом 4-и-децилокси-оксинитробензо,т плавится при 53 - 54 С.Смесь 12,5 г 4-н-лецилокси-оксицитробензоля, 85 мл толуола, 1,7 г гидроокиси натрия, Р,18 г йолнла натрия и 85 мл диметилформ;мида кипятят при перемешивании в течение одного часа с обратным хололильником, Зятем добавляют по каплям при перемешивании 10,2 г циклопропилметилбро лила (85%-ного); смесь перемешивают сутки при 120 С, затем разбавляют водой и экстрагируют хлористым метиленом, Органический экстракт вымывяют водой, высушивают, фильтруют и вьтпартлвают, Остаток перекристаллизовьтвают из и-гексана и получгют 3-циклопропилметокси-и-децилоксинитробензол, с т. пл. 61 - 62 С.Смесь 12 г 3-циклопропилметокси-н-лепилоксинитробензола, 200 мл безволного этанола и 0,8 г окиси платины гилрируют под давлением 3 атм и при комнатной температуре ло окончания поглощения водорода, В смесь добавляют 7,4 г диэтилового сложного эфира этоксиметиленмялоновой кислоты и кипятят в течение 3 час при перемешивании с ооратным холодильником, затем в горячем виде фи.льтруют Фильтрат выпаривают при пониженном дявлеттии получают таким образом диэтиловьтй слъ+:ньтт эфир К-(3-циклопропилметокси-н-;теттилоксттфенил) - аминометиленмалоновот кислоты.П р и м е р 5. К 75 м кипящего с обратным "олодильником дифенилового эфира добавля 411685кт 12,8, дицгилового эфира К-(4-циклопропилметокси-в-додецилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты; смесь кипятят в течение 30 мин с обратным холодильником, затем охлаждают, разбавляют пентаном и фильтруют. Осадок вымывают пентаном; получаюгэтиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-н-додецилокси-окси- хинолинкарбоновой кислоты с т. пл. 210 - 213 С.Исходный продукт можно получить следующим образом,Смесь 5 г 4-циклопропилметокси-оксинитробензола, 35 мл толуола и 0,92 г гидроокисинатрия кипятят один час при перемешиванииг обратным холодильником и выпаривают припониженном давлении. Остаток растворяют в35 мл диметилформамида; затем добавляют0,1 г йодида натрия и 5,73 г и-додецилбромида и перемешивают смесь 40 час при 120"Св атмосфере азота, Затем охлаждают, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Получают 4-циклопропиометокси-и-додецилоксинитробензол,Смесь 9 г 4-циклопропилметокси-и-децилоксинитробензола, 150 мл безводного этанолаи 6,5 г окиси платины гидрируют до окончания поглощения водорода при давлении3 атм и комнатной температуре, Затем добавляют 5 г диэтилового сложного эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и нагреваютсмесь в атмосфере азота 5 час с обратнымхолодильником, затем фильтруют и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Таким образом получают диэтиловый эфир М-(циклопропилметокси-и - додецилоксифенил)- аминометиленмалоновой кислоты, с т. пл.67 ОС,П р имер 6. Смесь 10 г диэтилового сложного эфира Х-(4-циклопропцлметокси-н-октилоксифенил) -аминометиленмалоновой кислоты и 65 г дифенилового простого эфира нагревают 20 мин в атмосфере азота с обрагным холодильником. После охлаждения смесьразбавляют пентаном; образовавшийся осадокотфильтровывают и перекристаллизовываютиз диметилформамида. Получают этиловыйсложный эфир 6-циклопропилметокси 4-оксии-октилокси-хинолинкарбоновой кислоты ст. пл. 256 - 258 С.Если в вышеописанном способе использоватьдиметиловый эфир И- (4-циклопропилметокси 3 - я - октилоксифенил) - аминометиленмалоновой кислоты в качестве исходного материала,то образуется метиловый сложный эфир 6-циклопропилметокси-окси-и - октилокси-хинолинкарбоновой кислоты, с т. пл, 258 -259,5 С.Исходный продукт можно получить следующим образом.Смесь 36 г 4-циклопропилметокси-оксинитробензола, 260 мл толуола и 6,88 г гидроэкиси натрия кипятят при перемешиванииодин час с обратным холодильником, затем 5 10 15 20 г 5 30 35 40 45 50 55 60 65 выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 260 мл диметилформамида,добавляют 0,15 г йодида натрия и 38 г иоктилбромида и нагревают смесь при перемешивании в атмосфере азота 29 час с обратным холодильником, разбавляют затем500 мл воды и экстратируют хлористым метиленом, Органический экстракт вымывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают.Остаток перекристаллизовывают из н-гексанаи получают таким образом 4-циклопропилметокси-З-н-октилоксинитробензол, с т. пл, 48 -49 С.Смесь 9 г 4-циклопропилметокси-н-октилоксинитробензола, 100 мл безводного этанолаи 0,5 г окиси платины гидрируют до окончания поглощения водорода при давлении 3 атми комнатной температуре, В .смесь добавляют6,1 г диэтилового сложного эфира этоксиметиленмалоновой кислоты и нагревают 3 час собратным холодильником, затем в горячем виде,фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают диэтиловыйэфир Х- (4-циклопропилметокси-и-октилоксифенил) -аминометиленмалоновой кислоты.П р и м е р 7. Смесь 0,6 г этилового сложногоэфира 6-циклопропилметокси-и-децилоксиокси-хинолинкарбоновой кислоты, 1,5 г безводного ацетата ,натрия и 15 мл ангидридауксусной кислоты кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение3 час, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают хлористым метилецом; раствор выпаривают, остаток перекристаллизовывают из смеси эфира с пентацом, Полученный таким образом этиловыйсложный эфир 4-ацетилокси-циклопропилметокси-н-децилокси- хинолинкарбоновойкислоты плавится при 101,5 в 1 С.П р имер 8, К 400 мл кипящей эвтектической смеси дифецилового эфира и бифениладобавляют 40 г диэтилового сложного эфира Х- (2-циклопропилметокси-и-децилоксифепил) -аминометиленмалоновой кислоты. Смесьнагревают с обратным холодильником 10 мин,затем быстро охлаждают, разбавляют 800 млгептана и оставляют стоять два дня прикомнатной температуре,Образовавшийся осадок отфильтровывают,вымьгвают 200 мл гептана и перекристаллизовывают из водного метанола, Таким образом получают моногидрат этилового эфира 8-циклопропилметокси-н-децилокси-окси-хинолинкарбоновой кислоты, плавящийсяпри 99 - 102 С. Смесь 12 г названного моногидрата и 100 мл толуола кипятят с обратнымхолодильником до тех пор, пока в водоотделитель не перестанет поступать вода. Раствориспаряют, остаток обрабатывают простымэфиром. Безводное соединение плавится при75 - 78 С.Исходный продукт можно получить следующим образом.К смеси 100 г 2-циклопропилметоксифенилового эфира бензойной кислоты, 2400 мл уксус 411685 10ной кислоты и 150 мл ангидрида уксусной кислоты добавляют при перемешивании в течение 2 мин 220 мл азотной кислоты (95 О). Смесь перемешивают 10 мпн при 62 С, разбавляют затем 800 мл воды и перемешивают один час при 25 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают и вымывают 100 мл воды; таким образом получают 2-циклопропилметокси-нитрофениловый сложный эфир бензойной кислоты, с т, пл, 97 - 100 С. Объединенные фильтраты охлаждают до 20 С и перемешивают 2 час при этой температуре. Образовавшийся осадок опЕильтровывают, вымывают водой и высушивают при пониженном давлении; при этом получают 2-циклопропилметокси-нитрофениловый слогкный эфир бензойной кислоты с т. пл. 50 - 52 С.Смесь 80 г 2-циклопропилметокси-нитрофенилового эфира бензойной кислоты, 300 мл 95%-ного водного этанола и 40 г 50%-ной водной гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение одного часа, разбавляют 150 мл воды и концентрируют при пониженном давлении. Еопцентрат разбавляют 150 мл воды и подкисляют 25 мл концентрированной соляной кпслоты. Смесь экстрагируют 300 мл хлористого метилена; органический экстракт вымывают 100 мл воды, перемешивают в течение 2 час с 100 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем дважды с 100 мл воды каждый раз, высушивают, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл толуола; добавлягот 1 О г гидроокиси натрия и 1 г йодида натрия и смесь кипятят до полного отсутствия воды в водоотделителе с обратным холодильником, После разбавления 100 мл диметилформамида смесь перегоняют до температуры пара 120 С. В горячий концентрат по каплям добавляют 55,6 г н-децилбромида; смесь перемешивают 1,5 час при 110 - 118 С, охлаждают до 20, разбавляют 300 мл воды и экстрагируют 300 мл хлористого метилена. Органический экстракт вымывают 100 мл воды, высушивают, фильтруют и выпаривают; при этом образуется 2-циклопропилметокси-н-децилоксинитробензол.Смесь 93 г 2-циклопропилметокси-и-децилоксинитробензола, 300 мл изопропанола и 1,5 г окиси платины гидрируют до окончания поглощения водорода, После фильтрации к фильтрату прибавляют 47,5 г диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты, смесь перемешивают 16 час и выпаривают при пониженном давлении. Получают диэтиловый сложный эфир Х- (2-циклопропилметокси-идецилоксифенил) -аминометиленмалоновой кислоты, который используют без дальнейшей очистки. Предмет изобретения 1, Способ получения гстероциклических карбоновых кислот формулы 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 где РЕг - 1,2-фениленовый остаток, замещенный группой формулы Х - А - К, где К - циклоалифатический остаток, А - непосредственная связь между Хг и К или двухвалентный алифатический остаток, Х, - кислород или сера, или группой формулы Хг - К",где Х, - кислород или сера;К" - высший алифатический остаток;К, - карбоксильная группа, этерифицированная в сложный эфир, карбамил-,гидразинокарбонил- или циангруппа;Кг - водород или низшая алкильнаягруппа;Кз - водород, незамещенный или замещенный алифатический или циклоалифатический углеводородный остаток, или 4-О-сложных эфиров их таутомеров,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение форм.лы где РЕ, К Кг, Кз имеют указанные значения;Ко - функционально модифицированная карбоксильная группа, например эфир, ангидрид, карбамил-, гидразинокарбонил- или циангруппа;К - этерифицированная в сложный эфир карбоксильная группа, карбамиловая группа, оксицианкарбониловая группа или циангруппа; или таутомеры таких соединений, в которых К - водород, подвергают циклизации путем внутримолекулярной конденсации, с выделением целевого продукта в свободном виде, в форме рацемата или переводом его в соль или разделением рацемата на стереоизомеры известными приемами.2. Способ по и. 1, отличающийся тем, .то циклизацию проводят при нагревании.