Способ получения цефалоспориновых соединений

Iщ 886747 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(51 М. Кл. . С 07 0 501/60// А 61 К 31/545 Государстаенный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ СОЕДИНЕНИЯ 1 2цефалоспориновы Способ полученсоединений формулы н- е - е гатом щелочноРод;фенил;оксигруппа,гд Изобретениеотносится к способу получения новых цефалоспориновых соединений, обладающих антибактериальной активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных микроорганизмов,В литературе описан способ (11 получения цефалослориновых соединений формулы10 где В - карбоксильная группа;ацетоксигруппа или остаток слабоосновного третичного амина или В и В вместе образуют лактон-. ный мостик;В и В- водород, алкил, алкоксигруппа, заключающийся в том, что соединение формулы25 вводят во взаимодействие с хлорангидридом кислоты формулысн-сосеЬЦель изобретения - расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.Поставленная цель достигается способом, основанным на известной реакции ацилирования 7-аминоцефалоспориновой кислоты 2 и приводящим к получению новых.цефалоспориновых соединений.886747 обесцвечивают активиронанным углеми сушат сульфатом магния. Эфир отго-няют и остаток перегоняют в вакуумеПолучают 30,5 г метилового эфираГ2- цианометил)-тио 1 -уксусной кислоты с т.кип. 132-134 (10 мм).П р и м е р 2. Калиевая соль2- "(цианометил)-тио -уксусной кислоты.14,5 г (0,1 моль) метилового эфи ра 2-.(цианометил)-тиос -уксуснойкислоты растворяют в этаноле и покаплям при охлаждении добавляютраствор 6,7 г (0,12 моль) едкогокали в 40 мл этанола. Смесь перемешивают 4 ч при комнатной температуа55 ре и 1 ч при 0 С. Выпавший осадокофильтруют с отсасыванием, промываютэтанолом и эфиром и сушат. Получают15,4 г калиевой соли 2- (цианометил)-тио,) -уксусной кислоты с20 т. пл, 203-205 С (разложение),Свободную кислоту получают растворением калиевой соли в воде иобработкой эквивалентным количествомводной серной кислоты. Эфирный раствор сушат, концентрируют и получаютсвободную кислоту,П р и м е р 3. 2- (цианометил)- тио 3 -ацетилхлорид.30 г калиевой соли 2- Г(цианометил)-тио) -уксусной кислоты суспендируют в бензоле, добавляют 5 капельпиридина и смесь охлаждают до 10 С.При этой температуре по каплям приперемешивании добавляют 76,7 гоксалилхлорида в 150 мл бензола.После прекращения бурного выделениягаза реакционную смесь перемешивают1 ч при комнатной температуре. Затем ее Фильтруют и Фильтрат концентрируют при комнатной температуре.40 Остаток перегоняют в вакууме и получают 19,8 г 2-(цианометил)-тио 1- -ацетилхлорида с т.кип. 110-115 С(0,1 мм). СООЗгде Х и 8 имеют вышеуказанные значения, подвергают ацилированию кислотой- сн-ооонггде 1,В,1 и В имеют вышеуказанные знчения, или ее реакционноспособнымпроизводным. К реакционноспособнымпроизводным кислот Формулыотносятся галоидангидриды, ангидридыкислот, смешанные ангидриды кислот.Целевые продукты могут существо;вать в различных изомерных Формахили оптически-активных формах;,Полученные в соответствии с предлагаемым изобретением соединения обладают широким спектром антибактериальной активности против микроорганизмов, например, 5 сарЬу 1 ососсцьацгецз, 5 а 1 вопе 11 а ьсЬойаце 11 ег 1,Рьецбощопаь аегцдпоьа, РгойецвЧцдагь, Еь 1 егс Ьа со 1 и 5 йгерйососсць руодепеь. Указанные соединения могут применяться как противобактериальные агенты с профилактической целью или для борьбы с инфекциями, вызванными указанными вышемикроорганизмами. Соединения формулымогут применяться для разныхвидов животных в количестве от 1 до100 мг/кг веса в день пероральноили парентерально. Их можно такжеприменять в составах для чистки илидезинфекции, например, для чисткикоровников или оборудования для переработки молока при концентрациях0,2-1 вес.Ъ, смешанными,суспендированными или растворенными в инертномносителе для мойки или разбрызгивания. Их можно также применять какдобавки в корм животных,П р и м е р 1. Иетиловый эфир2- (цианометил)-тио-уксусной кислоты,318 г (0,3 моль)метиловогоэфира тиоуксусной кислоты добавляютк 130 мл (0,3 моль) 2 н. раствораметилата натрия. Добавляют по каплямпри перемешивании и охлаждении.22,6 г (0,3 моль) хлорацетонитрила,растворенного в 30 мл метанола.Смесь перемешивают в течение ночи,затем нагревают с обратной перегонкой 30 мин. Реакционную смесь, охлаждают, растворитель отгоняют. К остатку добавляю 100 мл . воды и водный раствор экстрагируют два разаэфиром. Соединенные эфирные вытяжки 45 50 55 60 65 заключается в том,что соединениеформулы П р и м е р 4. 7-2-(Цианометил) - тио)-ацетамид 1-3-дезацетоксицефалоспорановая кислота.2,14 г (0,01 моль)7-амино-дезацетоксицефалоспорановой кислоты суспендируют в 50 мл воды при комнатной температуре. Добавляют 1,4 мл триэтиламиновой соли и смесь перемешивают до получения прозраччого раствора. Добавляют 50 мл ацетона и раствор охлаждают до 0-5 фС. Одновременно по каплям добавляют при перемешивании и рН 7,5-8 раствор 1,65 г(0,01 моль) 2- (цианометил)-тисов -ацетилхлорида в 15 мл ацетона и раствор 1,4 мл триэтиламина в 15 мл ацетона. Смесь перемешивают еще 30 мин при 5 ОС. Затем добавляют 50 мл этилацетата, охлаждают до ОС и подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты дорН 1,5. Смесь Фильтруют, слои разделяют,органическую фазу трижды йромыЗаказ 10606/89 Тираж 446 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,. Ул. Проектная, 4 где Х и В имеют вышеуказанные значения,подвергают ацилированию кислотойформулы.Цф 1-.бн-СОООЗ -б-бБЪВ где В, йи й имеют вышеуказ анныезначения, или ее реакционноспособнымпроизводным с последуюцим выделением. целевого продукта.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Заявка ФРГ Р 1166199,кл. 12 ц 4, опублик. 1964.2. Патент СШЬ Р 3338896,кл. 260-243, опублик. 1967.