293359

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента Ъое ИПК С 08 Ь 19/08 Заявлено 19.Х.1967 ( 1191115/23-4) Приоритет 22.Х,1966, 21.Х 11.1966 и 16 Х 111,1967 М 47466/бб, 57323/бб, 37691/67, ВеликобританияОпубликовано 15.1.1971. Бюллетень5 Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547,458,68172,07 (088,8) Дата опублпковашгя описания 30.111.1971 Авторыизобретения Иностранцы Раналф Майкл Олсон и Ян Бремнер(Великобритания) Иностранная фирма фисонз фармацойтикалз ЛимитедЗаявите СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОМПЛЕКСА ЖЕЛЕЗА С ДЕКСТРАН- ИЛИ ДЕКСТРИНГЕПТОНОВОЙ КИСЛОТОИзобретение относится к способу получения нового комплекса железа с декстран- или декстрингептоновой кислотой, который может иайти применение для получения новых терапевтических композиций, позволяющих вводить необходимое количество железа в хорошо усвояемой форме и имеющих незначительную токсичность.Известный ранее декстран железа имел значительные недостатки, что привело к поиску более подходящих соединений железа.Предложенный способ получения комплекса железа с декстран- или декстрингептоновой кислотой заключается во взаимодействии суспензии гидроокиси железа с декстран- или декстрингептоновой кислотой, имеющей средний молекулярный вес 500 - 50000, при температуре 50 - 100 С и значении рН 5 - 7, лучше б.Предпочтение отдают кислотам со средним молекулярным весом 500 - 50000.Декстрангептоновая и декстрингептоновая кислоты химически отличны от декстрана и декстрина и получаются путем взаимодействия декстрана или декстрина с ионами цианида, образуя соответствующий циангидрпн, который может быть далее гидролизован в соответствующую гептоновую кислоту. По этой реакции альдегидная группа в концевой анпщс дскстрана пли дск в глпкольную группу гпдроглюкозпои сдистрпна превращаетсяследующим образомН Н НС -- С -О ОН- СООН Н кислота может быть в которые могут быть по- части С молекулы слсптоновая изомеров концсвой разом; СООН Поэтому г виде стерс казаны на дющпм оо ООН О - С - Н10 Декстрангептоновая и декстрингептонова я кислоты имеют средний молекулярный вес от 500 до 50000, предпочтительно от 1000 до 10000, Декстрановый и декстриновый исходный материал частично деполимеризован и фракционирован на подходящие в молекулярном отношении фракции. Декстрангептоновая и декстрингептоновая кислоты получаются путем взаимодействия фракции декстрана или декстрина, имеющих эквивалентный вес от 500 до 50000 с ионами цианида в растворе. Реакцию проводят с цианидом щелочиото металла или цианистым водородом и аммиаком, лучше в среде высокополярного органического растворителя, такого как пиридин или диметилформамид. Реакция с цианидом наиболее благоприятно протекает при рН 7 - 11, предпочтительно около 9. Реакция может быть проведена при различных температурах, лучше всего в пределах 20 - 25 С; скорость реакции увеличивается с температурой, но при температурах, превышающих 50"С, наблюдается гидролиз цианидного реагента. Г 1 о завершении образования циангидрина его гидролизуют лучше всего нагреванием раствора, например, до 90 - 100"С, Гидролиз сопровождают пропусканием через реакционную массу газа, например воздуха или азота, для удаления аммиака, образующегося на стадии гидролиза. Циангидриновый продукт может быгь отделен перед стадией гидролиза, однако это не является необходимостью,11 родукт, полученный на стадии гидролпза, представляет собой гептоновую кислоту, которая может быть отделена от реакционной смеси, например, осаждением спиртом. Однако нет необходимости для выделения гептоновой кислоты, и продукт гидролиза может быть использован для образования комплекса с гидроокисью железа.Суспензия гидроокиси железа является коллоцдной суспензией и может быть предварительно приготовлена или получена 1 п з 11 о. Реакция может быть осуществлена различными путями, однако желательно, чтобы последняя стадия реакции проводилась прн рН 5 - 7, предпочтительно около б, и продукт подвергался нагреванию, например, до температуры более 50 С, Промежуточный комплекс гидро- окиси железа можно осаждать с гептоновой кислотой, например, добавлением спирта, осадок после этого можно подвергать нагреванию при температуре более 50 С и рН 5 - 7.Коллоидную гидроокись железа обычно получают с помощью двойной реакции разложения между солью железа и щелочью. Подходящие соли железа включают хлорное железо, азотнокислое железо, перхлорат железа, трихлорацетат железа, двойную соль уксуснокислого железа и ацетата аммония, лимопнокислое железо, двойную соль лимопнокислого железа и лимоннокислого аммония и кислородсодержашие соли железа, Щелочи включают гидроокись натрия, карбонат натрия, гидроокись калия, карбонат ка 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лия, гидроокись аммония, карбонат аммония и т, д. Или же эта гидроокись железа может быть приготовлена обработкой соли железа анионоообменной смолой, которая может быть сильно- или слабоосновной. Друггим процессом для получения гидроокиси железа из соли железа является процесс, основанный на диализе в водном растворе, содержащем щелочь, или с помощью электродиализа (электрометатезис) .Г 1 роцесс комплексообразования гептоновой кислоты и гидроокиси железа включает частичное предварительное приготовление коллоидной гидроокиси железа путем слабой частичной нейтрализаци соли железа щелочью перед реакцией с гептоновой кислотой и последующего завершения образования гпдроокиси железа в присутствии гептоновой кислоты, причем идет слабая нейтрализация в течение 30 дшн, Первую часть процесса образования комплекса лучше всего проводить при температуре около 30"С (без нагревания). Частично образованный комплекс может быть затем нагрет в растворе для завершения реакции, причем лучше всего после доведения рН до 5 - 7.Если комплекс приготавливать с использованием частичного или полного образования гидроокиси железа в присутствии гептоновой кислоты, полученный в результате водный раствор комплекса будет также содержать соль, включающую анион соли железа и катион щелочи, за исключением того случая, когда гидроокись железа приготавливается методом электродиализа или с помощью ионообменного процесса.Комплекс может быть очищен от этой примеси диализом или осаждением комплекса подходящим смешивающимся с водой растворителем, таким как метиловый или этиловый спирт, и последующим растворением комплекса в дистиллированной воде,Комплекс гидроокиси железа с гептоновой кислотой, согласно изобретению, может быть отделен в виде твердого вещества. Для терапевтических применений он требуется в виде раствора, и терапевтически пригодные растворы могут быть получены непосредственно из водного раствора продукта реакции или растворением выделенного твердого комплекса.П р и м е р 1. К раствору 200 г декстрана с низким молекулярным весом (имеющим средний молекулярный вес приблизительно 5000) в 1500 л,г воды добавляют 10 г цианида калия. Реакционную смесь оставляют на ночь при 40 С, затем температуру смеси поднимают до 90 - 100 С. При этом через раствор пропускают воздух для лучш .о удаления аммиа. ка, рН :реды доводят до 7 добавлением соляной кислоты и конце грируют упариванпем. Жидкий концентрат по;з,;.гавляет собой водный раствор декстранг птопезой кислоты, которую можнэ осаждать добавлением этилового спирта,Раствор 36 г карбоната натрия в 150 мл5воды медленно в течение 2 час добавляют к раствору 75 г гексагидрата хлорного железа в 160 лгл воды при температуре 30 С, Раствор 16 г декстрангептоновой кислоты, полученной как описано выше, постепенно растворяют в 100 мл воды, а рН раствора доводят до 4,3 с помощью осторокного добавления 16/О-ного водного раствора карбоната натрия.Комплекс гидроокиси железа и декстрангептоновой кислоты осаждают добавлением этанола и осадок дважды промывают 60 О/оным водным этанолом. Затем внювь растворяют в 100 мл воды, нагревают до 70 - 80 С и доводят рН раствора до 6 путем добавления 10 О/О-ного водного раствора гидроокиси натрия, Последние следы спирта отгоняют кипячением, после чего раствор выдерживают в автоклаве при 10 фунт(дюйм- (0,68 ат) в течение 30 мин. Раствор затем концентрируют до 100 мл, отфильтровывают и фильтрат обрабатывают в автоклаве в течение 30 мин.Содеркание элементарного железа в растворе сост а вл я ет 153 мг/мл.П р и м е р 2, Раствор 7,2 кг безводного карбопгта натрия в 24 л воды медленно добавляют к 16,8 л раствора хлорного железа (содержащего 20/о элементарного железа), который предварительно разбавляют до 32 л, а затем к этой смеси приливают раствор 3,75 кг декстрангептоновой кислоты (средний молекулярный вес равен 5000) в 14 л воды, поддерживая при этом температуру от 30 до 40 С. После завершения прибавления всей кислоты при этой температуре снова добавляют карбонат натрия в количестве 16 О/о, чтобы довести значение рН до 6. Полученный раствор нагревают до 90 С в течение 2 час и упаривают затем до 20 л,нагреванием в вакууме при 55 С.Соль удаляют диализом с дистиллированной водой и объем снова уменьшают примерно до 20 л (т. е. до 15 О/о-ной концентрации комплекса гидроокиси железа - дектрангептоновой кислоты). Концентрацию соли доводят до 0,9 О/О, добавляют фенол до концентрации 0,5/о. Частички вещества удаляют пропусканием раствора через агломерированный стеклянный фильтр М 3, раствор запаивают в ампулы и обрабатывают в автоклаве при 15 фунт/дюйм в течение 1 час,П р и м е р 3, Раствор 360 г безводного карбоната натрия в 1,2 л воды медленно добавляют при энергичном перемешивании к 840 мл раствора перхлорида железа, содержащего 20 о/О элементарного железа, растворенного в 1,6 л воды. Туда же добавляют 187,5 г декстрангептоновой кислоты (средний молекулярный вес равен 5000) в 700 мл воды, поддеркивая температуру выше 30 С, Добавляют дополнительное количество 16 О/О-ного водного раствора карбоната натрия, чтобы довести45 50 55 60 5 10 15 20 25 30 35 40 рН до 4,3. Затем этиловый спирт прибавляют до концентрац 1 ги 60 го и высадившийся комплекс отфильтровывают, промывают три раза водой с содержанием 60 ого спирта. Осадок вновь растворяют в воде и нагревают до 75 С для удаления спирта, рН доводят до 6 при помощи 2,5 н. пгдроокиси натрия, раствор нагревают до 90 С в течение 2 час, затем упар- вают прпблизгтельпо до 1 .г (155 О железа), фильтруют, заливают в ампулы и стсрплизуОт в автоклавс прп 15 фунт дюгг,11- в течение 1 час,П р им ер 4. Опыт ведут как ощгсано в примере 3 с той лишь разницей, что весовые отношения железа и углеводу в исходных веществах берут раьными 1: 0,75. Конечный раствор доводят до ооьсма, содержащего приблизительно 20% элементарного железа и готовят к употреблецпю как описано выше.П р и м е р 5. 840 мл раствора псрхлорпда железа, содержацего 20 элеменгарного железа, разбавляют до 1,6 л и добавляют к 900 мл 20 О/1-ного водного раствора декстрапгептоновой кислоты (средний молекулярный вес 5000). Объединенные растворы быстро пропускают через колонку с анионообменной смолой (Е)е-ас 1 д 11 е ГГ) до тех пор, пока рН элюата не достигнет 6. Колонку регенерпруют после каждого пронускания, сначала проъ 1 ыванием 1 н.соляной кислотой, чтобы удалить остаточные следы железа, а затем 1 н. раствором пдроокисп натрия и дистиллированной водой.клюат нагревают до 90 в течение 2 час, подвергают дианзу с дистиллированной водой для удаления оставшегося хлора, объем уменьшают до 1 л путем упарпванпя на роторном испарителе в вакууме. После фильтрования через стеклянную воронку Уо 3 раствор комплекса пдроокнси железа и декстрангептоповой кислоты готовят к употреблению. Предмет изобретен п я1. Способ получения комплекса железа с декстран- илп декстрпгептоновой кислотой, Отличагоигггггся тем, что суспензпю пдроокиси железа подвергают взаимодействию с декстран- или декстрпнгептоновой кислотой, имеющей средний молекулярный вес 500 - 50000, при температуре 50 - 100 С и рН 5 - 7.2. Способ по и. 1, Отлгчагогцггцся тем, что используют свекспрпготовленнуго суспснзпо гидроокпси железа.3. Способ по пп. 1, 2, от,гичаюгггггтя тем, что процесс ведут прп рН 6.4. Способ по и;.- 3, от.гггчггюгггггйся тем, что используют декстран- плп дскстрпнгсптоновую кислоту со средним молекулярным весом 1000 - 10000,