Бензолсульфонат n4 -пропилаймалиния, обладающий противофибрилляторной активностью

Изобретение относится к новым физиологически активным соединениям, а именно к бензолсульфонату Нп-пропилаймалинияформулы о О-БО ОН 10обладающему противофибрилляторной активностью.15Данное соединение может найти применение для фармакопрофилактики фибрилляции желудочков в острую фазуинфаркта миокарда (ИМ).фибрилляция желудочков (ФЖ) является наиболее частой непосредственной причиной смерти больных при остром ИМ. Дляпрофилактики ФЖ имеется весьмаограниченное количество препаратов, Наиболеечасто используется лидокаин. Отечественным препаратом с аналогичным действиемявляется антиаритмик тримекаин. Описывается успешное применение лидокаина итримекаина с целью предотвращения ФЖ вострую фазу ИМ. Лидокаин и тримекаин являются аналогами предлагаемого соединения, однако очи имеют ряд недостатков,которые заметно затрудняют их клиниче ское применение: противофибрилляторнаяактивность указанных препаратов недостаточно высока: они обладают малой широтойтерапевтического действия, что приводит кчастому проявлению побочных эффектов ввиде судорожных подергиваний, онеменияязыка. 40Веществом, наиболее близким по структуре к целевому соединению, является И- пропилаймалинбромид (ИПАБ), который в .эксперименте обладает высокой противоаритмической активностью, Недостатками 45прототипа являются малая широта терапевтического действия, высокая токсичность ипрактически полное отсутствие растворимости в воде, что делает возможным егоприменение только в виде таблеток. 50Цель изобретения - создание вещества,не уступающего или превосходящего прототип и аналоги по противофибрилляторнойактивности и в то же время обладающегобольшей широтой терапевтического действия и меньшей токсичностью,Цель достигается синтезом нового химического соединения - бензолсульфонатаЙ 4-пропилаймалиния (лабораторный шифрЛ) Соединениеполучают взаимодействием алкалоида аймалина с пропиловым.эфиром бензолсульфокислоты. Онопредставляет собой белый кристаллическийпорошок беэ запаха, трудно растворимо вводе, легко растворимо в метиловом и этиловом спиртах, Состав доказан элементныманализом, индивидуальность - тонкослойной хроматографией, строение - ИК-УФспектрами,П р и м е р. 2 г аймалина, выделенногоиз культуры ткани раувольфии змеиной, растворяют в 15 мл безводного диоксана, добавляют 1,14 мл (1;35 г) пропилового эфирабензолсульфокислоты. Смесь нагревают наглицериновой бане при 100 С в течение 9 ч,осуществляя почасовой контроль за ходомреакции хроматографически на пластинках9 цто ОЧв системе хлороформ-ацетондиэтиламин (5:4:1). По окончании нагревадиоксан отгоняют досуха, Сухой остатокрастворяют в хлороформе, выпавший белыйкристаллический осадок отфильтровывают,промывают хлороформом,. сушат в вакуумев течение 3 ч при 60 С. Выход 0,96 г (30%),т.па 223 - 225 С (с разложением).Хроматографическая чистота препаратапроверена в системах: хлороФорм-ацетондиэтиламин (5;4:1), В = 0,58. хлороформ-метанол-аммиак (0,25%) (90:10:0,2), й - 0,13,Молекулярная масса 525Найдено,%: С 66,1; Н 7,18; й 5,57; Я6,55.Сг 9 Нзвйг 053Вычислено,%: С 66,1; Н 7,03; й 5,32; Я6,02.(аг 0 =.+97(1%-ный раствор в этаноле).ИК-спектр (крист., вазелиновое масло),м, см 1: 630 (2-С-З), 710 - 760, 1050 - 1250 (бензолсульфонатная группа), 1610 (ароматическое кольцо алкалоида аймалина),3300-3400 (ОН-группа аймалина).УФ-спектр (этанол). Лмакс.нм, 247 + 2,294+ 2.Исследование острой токсичности.Острую токсичность изучали в опытахна белых мышах массой 18 - 20 г. Все испытуемые вещества вводили в виде растворавнутрибрюшинно в нарастающих дозах,Каждую испытуемую дозу вводили группемышей, состоящей из 6-10 особей, Показатель острой токсичности (ЛД 50) определялипо методу Миллера и Тейнтера (М,Л. Беленький. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, РиГа, 1959,с.114), Результаты опытов приведены втабл.1,Полученные данные свидетельствуют отом, что токсичность соединения Л 1 значительно ниже (Р0,05). чем токсичность прототипа МПАБ).Исследование противофибрилляторной активности,Оценку противофибрилляторной активности проводили на модели реперфузионной аритмии у кошек (Б.Г,Сторожук, Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек, - Фармакология и токсикология, 1985, М 3, с.47 - 49).Нарушение коронарного кровообращения вызывали путем окклюзии нисходящей ветви левой венечной артерии. Реперфузию производили через 30 мин после окклюзии. Все испытуемые препараты вводили внутривенно, о наличии и выраженности противофибрилляторного действия судили по количеству опытов, в которых не развивалась фибрилляция желудочков, Тримекэин вводили сразу после коронарной артерии (ОКА) в виде болюса 15 мг/кг и до начала реперфузии продолжали его капельное введение со скоростью 0,5 мг/кг в 1 мин. Общая доза тримекаина составила 30 мг/кг,Во второй серии опытов тримекаин вводили в дозе 10 мг/кг за 5 мин до ОКА и в дальнейшем поддержания его концентрации не проводили. Л 1 и МПАБ вводили за 10 мин до ОКА в течение 5 мин. Дозы указаны в табл.2.Результаты экспериментов, приведенные в табл,2 показывают, что наиболее эффективными антифибриллянтами из всех исследованных веществ являются препараты Л 1 и ИПАБ. Эти вещества в дозе 0,3 мг/кг достоверно уменьшают частоту возникновения ФЖ. Аналогичный эффект тримекаина наблюдали после его введения в дозе 30 мг/кг.По данным Б,Г.Сторожука см.сноску к табл,2) эффективная доза лидокаина, достоверно снижающая частоту возникновения реперфузионной ФЖ, равна 10 мг/кгдостоверность автор считал относительно своего контроля).Таким образом, по эффективности на модели реперфузионной ФЖ у кошек препарат Л 1 не уступает своему прототипу и значительно превосходит оба аналога, так как проявляет активность, в значительно меньшей дозе, чем лидокаин и тримекэин.Исследования влияния предлагаемого вещества и препаратов сравнения на пОрог фибрилляции желудочков сердца кошки,Определение порога фибрилляции проводили на кошках массой 1,8 - 3,5 кг, Электроимпульснае раздражение миокарда производили в "уязвимую" фазу сердечногоцикла, Возникшая фибрилляция желудочков, как правило, спонтанно исчезала через5 30-60 с. Более стойкую ФЖ устраняли электрическим разрядом, Исследования проводили на интактном миокарде. Методиказаимствована иэ работы (Б,Г.Сторожук,А.А.Столярчук. Сравнительная характери 10 стика противофибрилляторного действиянекоторых противоаритмических препаратов в эксперименте, - Фармакология итоксикология. 1980, М 5, с.579-581).Результаты экспериментов, приведен 15 ные в табл,3 показывают, что все исследуемые препараты достоверно увеличиваютпорог фибрилляции интактного миокарда,Наиболее сильно(в 2,93 раза) порог фибрилляции увеличивается под влиянием Л 1, при 20 чем его эффективная доза меньшеэффективной дозы всех препаратов сравнения.Результаты проведенных исследованийпоказывают, что Л 1 в дозах, меньших, чем25 дозы прототипа и аналогов, в большей степени повышает дорог фибрилляции интактного миокарда,Определение широты терапевтическогодействия.30 Широту терапевтического действияпредлагаемого соединения и препаратовсравнения определяли вычислением терапевтического индекса, который находиликак отношение ЛД 5 о к минимальной проти 35 вофибрилляторной дозе препаратов, оттитрованной . в экспериментах среперфузион ной моделью аритмии, Результаты приведены в табл.4.Из табл.4 видно, что наибольшим анти 40 аритмическим индексом обладает соединение Л 1, что говорит о его наибольшейбезопасности по сравнению с прототипом ианалогами,Таким образом, результаты исследова 45 ний убедительно доказывают, что препаратЛ 1 на реперфуэионной модели ФЖ у кошекпо активности не уступает своему прототипуЙЙАБ и превосходит аналогии тримекаин илидокаин. Л значительно повышает порог50 фибрилляции интактного миокарда и обладает большим антиаритмическим индексом,чем прототип и аналоги. Соединение 1 может представлять интерес для практического здравоохранения е качестве противофибрилляторного средства.1793690 Таблица 1 ЛДо бензолсульфонат 84-пропилаймалиния (Л 1) и препаратов сравнения для белых мышей при внутрибрюшинном введениифТоксичность лидокаина (ксилокаина) представлена по данным Н,Т,Прянишниковой, Н.А,Шарова. Тримекаин, фармакология и клиническое применение. Медицина, Ленинградское отделение, 1976, с.94. Таблица 2 Противофибрилляторное действие Л 1 и препаратов сравнения при реперфузионной фибрилляции желудочков у кошекДанные из работы Сторожука Б.Г. Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек, - Фармакология и токсикология, 1985, М 3, с,47-49. брилляци менение поро нтактно противофибрилляторного действия некоторых противоаритмических препаратов в эксперименте, - Фармакология и токсикология. 1980, % 5, с.579-581. о миокарда кошек и и лидокаина Таблица влиянием Л 1 ИПАБ1793690 Таблица 4 Формула н н отивофибрилляторной обладающактивностью,Составитель Е, Юдинаактор Т, Никольская Техред М,Моргентал Коррект уст аказ 507 Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5роизводственно-издательский комбинат "Патент" ород, ул,Гагарина, 101 БЕНЗОЛСУЛ АЙМАЛИНИЯ, ОФИБРИЛЛЯТБензолсульфо я формулы Антиаритмические индексы Л 1 и препаратов сравнения изобретения ФОНАТ Й 4 -ПРОПИОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ нат й 4-и ропилаймали