Способ получения препарата желчегонного действия

Целью предполагаемого изобретения является увеличение выхода готового продукта и упрощение технологии.Поставленная цель достигается тем, что водное извлечение после обработки смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом упаривают до удаления примеси экстрагентов, разбавляют водой до объема соотношением 1:(2-2,4) к массе растительного сырья и экстрагируют сумму действующих веществ бутанолом при соотношении фаз 1:(О,б - 0,8), а бутанольное извлечение промывают водой,Предлагаемый способ заключается в следующем,Сухую измельченную траву ландыша экстрэгируют 80 оэтанолом, экстракт упа- ривают до водного остатка и обрабатывают смесью галогенпроизводного углеводорода с этанолом, Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрагентов, разбавляют водой до объема соотношением 1:(2 - 2,4) к массе проэкстрагированного растительного сырья и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фаз 1:(О,б - 0,8), Бутанольные извлечения отделяют, промывают водой, упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,2 - 2,4% от массы сухого растительного сырья, содержание флавоноидов в препарате 22 - 27%,П р и м е р 1, 100 г сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80 -ным этанолом, экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1. Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрагента, разбавляют водой до 200 л и обрабатывают бутэнолом при общем соотношении фаз 1;О,б, Бутанольные извлечения отделяют, объединяют и промывают 120 л воды. Водный слой отделяют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают, Выход сухого продукта 2,2 кг, т.е, 2,2 от массы сухого растительного сырья.П р и м е р 2, 100 кг сухой измельченной травы ландыша экстрагируют 80 -ным этанолом, экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным объемом смеси хлористый метилен - этанол 3:1: Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрагента, разбавляют водой до 220 л и обрабатывают бутэнолом при общем соотношении фаз 1,0,7, Бутанольные извлечения отделяют, объединяют и промывают 140 л воды, Водный слой отделяют, а промытое бутэнольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают, Выход сухого продукта 2,3 кг, т.е, 2,3% от массы сухого растительного сырья, П р и м е р 3. 100 кг сухой измельченнойтравы ландыша экстрагируют 80 -ным этанолом, экстракт упаривают до водного остатка 50 л и обрабатывают 3 раза равным 5 обьемом смеси хлористый метилен - зтанол 3:1. Водную фазу отделяют, упаривают до удаления экстрагента, разбавляют водой до 240 л и обрабатывают бутанолом при общем соотношении фэз 1:0,8. Бутанольные извле 10 чения отделяют, обьединяют и промывают 150 л воды. Водный слой отделяют, а промытое бутанольное извлечение упаривают, высушивают и измельчают. Выход сухого продукта 2,3 кг, т.е, 2,4% от массы сухого растительного сырья.Соотношение водной и спиртовой фаз при жидкостной экстракции действующих веществ определено исходя из данных табл. 1.Из данных табл, 1 следует, что оптимальным соотношением водной и спиртовой фаз при жидкостной экстракции действующих веществ препарата является 15 20 1:(О,б - 0,8), так как эти соотношения дают наиболее высокие выходы сухого продукта. Соотношение выше 1:0,8 практически не увеличивает выход продукта, а при соотношении ниже 1: О,б выход резко снижается.Согласно требованиям нормативно- технической документации препарат не должен содержать сердечных гликозидов. С 25 30 35 40 45 50 55 этой целью перед жидкостной экстракцией проводится разбавление исходного водного раствора, а полученное бутанольное извлечение промывается водой, Данные по определению соотношения для разбавления водного раствора приведены в табл, 2, из которой следует, что оптимальным разбавлением вбдного раствора по отношению к массе проэкстрагированного растительного сырья является 1:(2-2,4).Более низкое соотношение приводит к ухудшению качественных показателей продукта, а более высокое значительно уменьшает выход продукта.Желчегон ное действие.Желчегонное действие препарата, полученного по известной и предлагаемой технологии, изучали на крысах обоего пола массой 280-320 г. Животным под нембутэловым наркозом вскрывали брюшную полость, отсепаровывали желчный проток, вводили в него полиэтиленовый катетер, через который желчь оттекала наружу в стаканчик, Регистрацию оттекающей желчи производили каждый час, принимали за исходную величину, а время обозначали "контрольным часом". Для выяснения влияния препаратов на желчеотделительную функцию печени крысам в двенадцатиперстнуюкишку после "контрольного часа" вводили конвафлавин в дозе 80 мг/кг(доза конвафлавина.по предварительным нашим данным вызывающая максимальный желчегонный эффект у крыс). О желчегонном действии препарата судили по разнице в объеме желчи, выделенной в каждый последующий час после введения препаратов, по сравнению с "контрольным часом", а также по общему количеству желчи, выделен ному животными за 4 ч. Кроме того, была поставлена контрольная группа опытов. Животным после "контрольного часа" в 12-перстную кишку вводили 1 раствор бикарбоната натрия в том же объеме, в котором растворяли препарат, На каждую серию поставлено по 8 - 11 опытов, Результаты обрабатывали статистически методом вариационной статистики. Полученные результаты приведены в табл, 3,После введения препаратов желчеотделение у крыс, по сравнению с интактной группой, увеличивается. Максимальное увеличение желчеотделения отмечается, в основном, в первые два часа после введения препаратов и составляетдля конвафлавина, полученного по известной технологии 30,6+ +2,86. Предлагаемая технология конвафлавина, улучшая его очистку, существенно не изменяет желчегонной активности препарата, После введения всех серий препарата, по сравнению с интактной группой в одинаковой степени увеличивается и общее количество желчи.Токсичность препарата.Определение токсичности конвафлавина, полученного по известной и предлагаемой технологии, проводилось в острых опытах на мышах и крысах при однократном введении внутрь в дозе; максимально допустимой по объему (10 г/кг). Полученные данные представлены в табл. 4.Проведенные исследования показали, что по токсичности препараты, полученные по разным технологиям, не отличаются друг от друга и относятся к нетоксичным веществам.Сравнительная характеристика технико-экономических показателей известного и предлагаемого способов представлена в табл. 5, из которой следует, что предлагаемый способ уменьшает общее количество технологических операций за счет исключения хроматографического разделения, что,в свою очередь, исключает параллельное целевое производство и стандартизацию полиамидного сорбента (в табл. 3 не отражено), так как в СССР он централизованно не производится,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Замена хроматографирования жидкостной экстракцией бутанолом позволяетзначительно увеличить выход препарата,упростить технологический процесс за счетсокращения числа стадий и времени его осуществления, а также уменьшить трудозатраты на единицу продукта.Повышение выхода достигается за счетболее полного выделения его жидкостнойэкстракцией из водного раствора и уменьшения потерь в процессе очистки и выделения в сравнении с хроматографированием,По предлагаемому способу процесс очисткии выделения действующих веществ сводится к легковоспроизводимой технологической операции жидкостной экстракциивместо хроматографирования, предусматривающего:- использование полиамидного сорбента, полученного из различного исходногосырья и разными методами и из-за этогоимеющего колебания в показателях качества, влияющих на содержание суммы Флавоноидов в препарате и его выход;- подготовку хроматографических колонн;- отделения водорастворимой фракции;- десорбцию действующих веществ этанолом,При отсутствии дополнительных капитальных вложений экономический эффектна 1 кг порошка конвафлавина, получаемогопо заявленной технологии, составляет2588,7 руб.Зкономический эффект на 100 тыс, упаковок конвафлавина составляет 132023,7руб.Предлагаемый способ апробирован впромышленных условиях и внедрен в производство на опытном заводе ВНИИХТЛС в1991 г.Формула изобретенияСпособ получения препарата желчегонного действия, включающий экстракциютравы ландыша 80 Д-ным этанолом, упаривание экстракта, обработку его смесью галогенопроизводного углеводорода сэтанолом, упаривание водной фазы; выделение целевого продукта и высушивание,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с цельюувеличения выхода целевого продукта и упрощения технологии, водное извлечениепосле обработки его смесью галогенопроизводного углеводорода с этанолом разбавляют водой до соотношения 1:2,0-2,4, авыделение целевого продукта проводят экстракцией бутанолом при соотношении фаз1:0,6 - 0,8 с последующей промывкой бутанольного извлечения водой.1779379 Таблица 1 Таблица 2 Зависимость выхода готового продукта и его качества отразбавления водного раствора Таблица 3 Серия препарата Количество оттекающей желчи, мл после введения препарата через Общее количество Максимальное увеличение,Вконт- роль желчи О, 550,02 Интактная группа 0 59 0 59+ 0 61 0,02 фО 02 01 2,950,79 0,82 0710,068 "-0,043 0,670,043 О, 710,037 3,70024" 30,6- 2 86 лх 0,620,04 0,66- 0,075 072 0,059 0,78 0,052 О, 71 0,087 3,490,30 0,180,024" 29,63,44 0,630,05 0,77 0,77 0,042 0,055 0,71 0,038 3,55+0,02" 020+ 35,3 7 43 лл 0,78 0,71 0,052 0,037 0,67 0,056 3 8311 0,210,029" 35,26,34 различия, статистически достоверные по сравнению с "контрольным часом",- различия, статистически достоверные по сравнению с интактной группой,102861779379 10 Таблица 4 Таблицаэ тв". о прототипу (с зводства конев По предлагаемому способу п/ о получения 1, Технологические оп ци Иэмельчение растительногоЭкстракция. 80 этанолом Измельче астительного сырь Упа рива бработка хлороформенно-спиртовой смесью бработка хлоовой смесью о-.спи Упари е води раствора акция б дкостная э тра Промывка бутанольного извлечения иготовление хроматограФической кол Нане раст ние на кол римой Фрак ку и элюирование вои ие бутанольного извлечения а шивание, измельчени риготовление элюента Элюи ние деи веществ паривание элюат ысушивание, изм чение 11. Трудозатраты, в н/ч на 1 кг111. Выход продукта, в ь от мас го сырь реднем 04 Ъ. Содержание суммы Флавоноидов 2-27 17-28 оставитель В.Зинченехред М.Моргентал ректор В.Петр.Кулакова едак аказ 4401 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 тельский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 оиэводственн гласно реглалавина, безолиамидного Эстракция 80 этаноломУпаривание экстракта Упаривание водного раствора Приготовление смеси водного с сорбентом нту проета целербента) экстрактаристометилен продукта 45,8 ы растител 2,2-2,4