Способ получения n-(1-адамантил)амидов 4-п-r-фенил-2, 4 диоксобутантиовых кислот

(Л сфинсульфида в бе луоле при температу в течение нескольк органическойолучения М-(1- ил,4-диоксоенилтионоф силоле или т ия последни о схемей-С-ИНв О-с-мн 1 где В =Изв дов с и ключаю карбон етодом ликагееакции фии нэ я тиоамиссона, заии амидов и-метоксимвсса сильно ост трудно выделяОднако реакционна ена и целевой прод ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Пермский фаИнститут органотделения АН С(56) ).Агт)ег, СЬер.5018 - 5022.ВцИ. Кос, Ср.525-534,ВИ. Яос. Ср.75-82.Химико-фа1989, Кт 12, с,14Журнал оргаМ 3, с,529.Журнал оргас.857 в 8. 088.8)л). Яос., 1956, ч,78, М 1 Изобретение относится химии, а именно к способам адэмантил)амидов 4-и-Й-фе бутантиовых кислот формул естен сппсоб получе омощью оеагента Ла Гцийся во взаимодейс Овых и;1.;т с диаметро Методы экспериментальной химиотерапии, с.109-117,Машковский М.Д, Лекарственные средства, - М.; Медицина, 1988, ч.2, с.409, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-(1-АДАМАНТИЛ)АМИДОВ 4-п-й-ФЕНИЛ,4-ДИОКСОБУТАНТИОВЫХ КИСЛОТ(57) Изобретение касается амидов кислот, в частности получения Й-(1-адамантил)амидов 4-1-(-фенил,4-диоксобутантионовых кислот, где Я = Н или С 1, которые могут быть использованы в медицине как антистафилоккоковые средства, цель - разработка способа синтеза новых соединений указанного класса, Синтез ведут пропусканием в охлажденную до (-10) - 5 ОС сусг)ензию 2-(й- (1-адамантил)имино)-5-пфенил,3-дигидро-фуранонов в абсолютном метаноле сероводорода в течение 30 - .35 мин с последуюьцим выделением целевого продукта. 2 табл. выделении продукта репаративной хроматогрется л очищается, 1 ри наличии нескольких реакционно-способных функциональных групп в амидах карбоновых кислот использование реагента гавессана приводит получению трудноразделяемой смеси продуктов,Цель изобретения - разработка способа получения Й-(1.адамантил)алидов 4-и-Я- фенил,4-диоксобутантиновых кислот.Указанная цель достигается тем, что 2- (И-(1-адам антил) и М 1 л н а 1-5- и-й-фен ил,3-диГИДро-фуоа наны суспендиауют в абсал ютном метаноле и при охлаждении реакционной массы до (-10,-(+ 5)"С пропускаю 1 сероводород в течение 30 - 35 мин са скс ростью 1- 1,5 л/мин Гэ схеме с последующим выделением цел ваго продукта,Исходные 2-;М-(1-адамант 1 лл)имино)-5 п-й-фенил,3-дигидро-З-фурананы образуются с высокими выходами привзаимодействии 5.п-к-Фенил"2,3-дигидра 2,3-фурандионав с 1-адамантилизацианидам.Полученные соединения представляют собой красные кристаллические вещества, растворимь;е в хлороформе, ДМФА,ДМ СО.П р и м е р 1, М-(1-адамантил)амид-фенил,4-диоксобута нтиовой кислоть,0,92 г (3 ммоль) 2-Щ-(1-адамантил)имино)-5-феофил,3-дигидра-З-фуранона суспендйруют в 5 мл абсолютного метанола.Реакционную массу охлаждают до -5 С ипропускают сухой сероводород в течение30 мин со скорость;а 1 л/мин. Осадок красного цвета отфильтравыва",от и получают0,9 г (88%) целевого продукта г т,пл, 139 -141 С, Продук 1 можно перекристаллизовать из небольшога количества ацетона дляполучения 0,73 г (720 ) красных кубическихкристаллов с т,пл, 142-143 ОС.Найдено, %; С 70,41.; Н 6,62 й 4,21 Я9,27,С 20 Н 23 М 028Вычислено, %. С 70,38; Н 6,74; К 4,11; Б9,38.П р и м е р 2, М-(1-Адамантил)амид4-и-хлорфенил 2 4-диоксобутантиовайкислоты.1,02 г (3 ммаль 2-(М-(1-адамантил)имино)-5-п-хлорфен ил.2,3-дигидро-З-фуранонасуспендируют в 15 мл абсолютнога метанола Реакционен ю м-ссу охлаждают до-10 ОС и пропускают сухой сероводород вте гение 35 мин со скоростью 1,5 л/мин,Осадок красного цвета отфильтровывают иполучают 0,96 г (86%) целевого продукта с5 т,пл 96-198"С. Продукт можно перекристаллизовать из ацетонитрила для получения красных тонких игл с т,пл, 199 - 200 С,1-айдено, %: С 63,82; Н 5,74; С 9,61; Н3,79; 8 8,32.0 С 20122 СЙО 25Вычислена,: С 63,91; Н 5,86; О 9,45; .М 373 8852.Гри уменьшенил времени прапусканиясероьадарода в реакционную массу умень 15 шается выход целевых продуктов.П р и м е р 3. 1,02 г (3 ммоль) 2-(й-(1-адам эт ил) и м и н о 1-5-и-хло рф ен ил,3-ди гидро-эуранона суспендируют в 15 мл абсолютного метанола, Реакционную массу ох 20 лаждают до -10 С и пропускают сухойсероводород в течение 20 мин со скоростью1 л/мин, Осадок красного цвета атфильтровьвают, получают 0,92 г (82%) продукта ст,пл. ".80 - 185 ОС. После перекаисталлизации25 из ацетонитрола получают 0,55 г (49%) спл 199 в 200При увеличении времени пропусканиясероводорода в реакционную массу выходцеленых продуктов не увеличивается,ЗР Г р и м е р 4 0 92 г (311 моль) 2-(М-(1-адаматил)и мин о-фен ил,3 -ди гидро-фурансча суспендируют в 15 мл абсолютного.,метанола. Реакционную массу охлаждаютда -5"С и пропускают сухой сероводород в35 течение 45 мин со скоростью 1 л/мин, Осадок красного цвета отфильтравь 1 вают и получают 0,9 г (88 ) целевого продукта с т.пл,139-141 С, После перекристаллизации изацетона получают 0,73 г (72%) продукта с40 т, пл. 142-143 С,При увеличении температуры реакцион - ;ой массы уменьшается выход целевых продуктов,П р и м е р 5, 0,92 г (3 ммоль) 2-(й-(1-ада 45 мантил)имино 1-5-фенил,3-дигидро-З-фуранона суспендируют в 15 мл абсолютногометанола. В реакционную массу при 0 - 5 Спропускают ток сухою сероводорода в течение ЗО мин, Осадок красного цвета отфиль 50 травывают и получают 0,85 г(83%) продуктас т,пл. 136 - 139 С, После перекристаллизации из ацетона получают 0,62 г (61 ) целевою продукта с т,пл. 142 - 143 ОС,Уменьшение температуры реакционной55 массы практически не влияет на выход целевых продуктов,П р и м е р 6, 0,92 г (3 ммоль) 2-Й-(1-адамантил)и мино)-5-фенил,3-ди гидра-З-фуранана суспендируют в 15 мл абсолютногометанола, В оеакционную массу при -20 Спропускают сухой сероводород в течениеЗО мин со скоростью 1 л/мин, Осадок красного цвета отфильтровывают и получают0,88 г (86) целевого продукта с т.пл, 139 о141 С. После перекристаллизации из ацетона получают 0,72 г (70%) целевого продуктас т,пл, 142-143 С,Увеличение объема метанола для суспендлровангля 2-К-(1-адамантил)имино)-5 п-й-фенил,3-дигидро-З-фуранона ведет куменьшению выхода целевых продуктов,П р и м е р 7. 0,92 г (3 ммоль) 2-К-(1-адамаа нтглл) ими но)-5-фен ил,3-ди гидро-фуранона суспендируют в 30 мл абсолютногометанола., Реакционную массу охлаждаютдо -10 С, сухой сероводород пропускают втечение 30 мин со скоростью 1 л/мин. Осадок красного цвета отфильтровывают и получают 0,65 г (64%) целевого продукта с т,пл.140-142 С, После перекристаллизации изацетона получают 0,56 г(55%) целевого продукта с т.пл, 142 - 143 ОС.При уменьшении количества метаноладля суспендирования 2-К-(1-адамэнтил)им и но)-5-и-К-фен ил.3-ди гидро-фуранонов затруднено проведение синтеза иуменьшается выход целевых продуктов,П р и м е р 8. 1,02 г(З ммоль) 2-К-(1-адамантил)имино)-5-и-хлор-фен ил,3-дигидро-фуранона суспендлруют в 8 мл абсолютного метанола, Реакционную массу охлаждают. до -10 С и пропускают в нее токсухого сероводорода в течение 30 мин соскоростью 1 л/мин. Осадок красного цветаотфильтровывают и получают 0,98 г (87%)продукта с т,пл, 185 - 190 С. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 0,63(55%) целевого продукта с т.пл, 199 - 200 С,При уменьшении скорости тока сероводорода уменьшается выход целевых продуктов.П р и м е р 9, 0,92 г (3 ммол ь) 2-К-(1-адамантил)имино)-5-фенил,3-дигидро-З-фуранона суспендируют в 15 мл до абсолютного метанола. Реакционную массу охлаждают до -10 С и пропускают сухойсероводород в течение 30 мин при скороститока 0,5 л/мин. Осадок отфильтровывают,получают 0,88 г (86 ) продукта с т.пл. 135140 С, После перекристаллизации из ацетонитрила получают 0 58 г (577,) целевогопродукта с т.пл. 142-143" С,Увеличение скорости тока сероводорода затрудняет проведение синтеза, но невлияет на выход целевых продуктов.П р и м е р 10, 0,92 г (3 ммоль) 2-К-(1 адамантил)ими но)-5-фен ил,3-дигидрофуранона суспендируют в 15 мл абсолютного метанола, Реакционную массу охлаждают до -10 С и пропускают сухой 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 сероводород в течение ЗГ) глин при скоро.1 итока 2 л/мин. Осадок отфильтровывают иполучают 0,9 г (88 ) продукта с т.пл. 139141 "С, Г 1 осле перекристаллизации из небольшого количества ацетона получают0,73 г (72 О/,) целевого продукта с т,пл. 142143" С,Прл замене метанола неполярным растворителем - бензолом, уменьшается выходцелевых продуктов,П р и м е р 11. 0,92 г (3 мглоль) 2-К-(1 адаглантил)имино)-5-фенил,3-дигидро-Зфуранона суспендируют в 15 мл абсолютного бензола, охлаждают реакционную массудо 8 С, пропускают сухой сероводород втечение 35 мин со скоростью 1 л/мин. Осадок отфиль гровывают перекристаллизовывают из ацетона, получают 0,23 г (23 )целевого продукта с т.пл. 142-143" С.Г 1 ри замене метанола толуолом уменьшается выход целевых продуктов,П р и м е р 12. 0,92 г(3 ммоль) 2-К-(1 адама нтил)ими но)-5-фенил,3-дигидро-Зфуранона суспендируют в 15 мл абсолютного толуола, Реакционную массу охлаждаютдо -10 С, пропускают в нее в течение 30 минсухой сероводород со скоростью 1 л/мин.Осадок отфильтровывают, перекристаллизовываот из ацетона, получают 0,27 г (26 с )целевого продукта с т,пл. 142- 143 С,В ИК-спектрах полученных соединений,снятых на приборе ОРв вазелиновоммасле, грлсутствует полоса валентных колебаний связи КН при 3290 - 3275 см, кетонной карбонильной группы Сл= 0 при1625 - 1620 см и полоса поглощения при1596-1594 см, обусловленная наложениемполос деформационных колебаний связи К-Ни валентных колебаний С=С кратных связей.В ПМР-спектрах соединений, снятых наприборе РЯв ДМСО 06 с ГМДС в качестве внутреннего стандарта, присутствуютдва уширенных сигнала пятнадцати протонов адамантильного радикала при 1,66-1,71и 2,26 - 2,33 рргп, синглет метинового протона при 7,11 - 7,16 ррп 1, группа сигналовароматических протонов с центром 7,837,91 рргп и уширенный сигнал протона тиоамидной группы (-КНС 5-) при 9,91 рргп,Спектральные характеристики полученных соединений приведены в табл.1.Данные ИК- и ПМР-спектров свидетельствуют об о/енолизации а -карбон ила, как у структурных аналогов - К-замещенных ами. дов 4-арил,4-диоксобутановых кислот и образовании внутримолекул я рной водоподной связи С 11С г ЯЦ П 1 и 0 О 5Н1715805 Таблица 1 Саедю еи 1.Адамаитил)амид 4 обутаитиоеой исл 1-Адамантил)амид доксобсвинпво Об енолизации свидетельствует и появление красно-Фиолетового окрашивания при действии на спиртовые растворы полученных тиоамидов спиртовым раствором хлорида железа (1 ).Полученные соединения были испытаны на противомикробную активность, которую определяли методом последовательного разведения раствора исследуемых соединений в ДЕФА по отношению к эталонным штаммам золотистого стафилококка и кишечной палочки, За действующую дозу принимали минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) соединений, при которой наблюдалась задержка роста бактериальной культуры,Результаты испытаний представлены в табл.2,М-(1-Адамантил)амид 4-фенил,4- диоксобутантиовой кислоты подавляет рост золотистого стафилококка в концентрации 125 мкг/мл, К-(1-адама нтил)амид 4-п-хлорфенил,4-диоксобутантиовой кислоты в концентрации 250 мкг/мл, т.е, антистафилококковая активность предла;аемых соединений в 4 и 2 раза выше активности известногосредства - этакридина лактата,Таким образом, предлагаемый способполучения позволяет быстро и с высокими5 выходами получать Й-(1-адамантил)амиды4-п-й-фвнил,4-диоксобутантиовых кислот,которые могут быть применены в качествевеществ, обладающих энтистафилококкоВОЙ ЭКТИВНОСТЬЮ.10 Формула изобретенияСпособ получения Щ 1-адамантил)ам 11- дов 4-п-й-фенил,4-диоксобутантиовых кислот общей формулы 15 О 0 5 111 о-К-С Н -С-ГН -Г-С-НН6 Ь где Й - водород или хлор, 20 заключающийся в том, что в охлажденную до (-10)-(+ 5)ОС суспензию 2-(й-(1-адамантил)и мино)-5-п-й-фен ил,3-ди гидро-фуранонов в абсолютном метаноле пропускают сероводород со скоростью 1-1,5 л/мин в 25 течение ЭО-ЗБ мин с последующим выделением целевого продукта.1715805 10 Таблица 2 Составитель Т,ЯнборисовРедактор Л.Пчолинская Техред М.Моргентал Корректор М.Максимишинец Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул,Гагарина, 101 Заказ 578 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5