Способ кристаллизации госсипола

союз соВетских СОЦИАЛИСТИ -ВСКИ РЕСПУБЛИК 703 б 38 А 1(71) Институт биоорганическоАН УЗССР%212245, кл. С 07 С ими тельство СССР91/28, 1965. СОВ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ ОССИПОЛА(57) Изобретение относится к ароским альдегидам, в частности к кривации госсипола. Цель изобрет тиче- аллиия -Изобретение относится к получениюгоссипола путем его кристаллизации из растворителей.Целью изобретения является улучшение качества разделения, в результате чего получают отдельные кристаллические образцы госсипола для контроля качества фармаколейного госсипола.Поставленная цель достигается путемрастворения госсипола в эфире до концентрации 0,04-0,1 мг/мл, со следующим добавлением в раствор гексана в количестве 0,5-2,8 от объема эфирв, нагретого до 30- 32 С, и дальнейшим оса)кдением в диапазоне температур 10-27 С для различных кристаллических форм с последующим осуществлением контроля путем сравнения дифрактограмм,На фиг.1-5 приведены дифрактограммыконтроля качества фармакопейного госсипола, который проводят обычным путем сравнения дифрактограммы образца с дифГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(5)5 С 07 С 47/57, 45/78г улучшение качества разделения. Кристаллизацию из бинарных органических растворителей, содержащих эфир, ведут растворением госсипола в эфире до концентрации 0,04-0,1 г/м с последующим добавлением гексана, нагретого до 30 - 32 Св количестве 0,5-2,8 от объема эфира. Затем проводят осаждение различных кристаллических форм госсипола в зависимости от температуры, выбрйнной в интервале 10- 27 С. Способ обеспечивает улучшение каче. ства разделения образцов продукта, что позволяет испрльзовать их как стандартные образцы для контроля качества выпускаемого фармакопейного гиссиг ола, 2 табл.6 ил. рактограммами пяти таким способом пол ученных индивидуальных кристаллических форм.П р и м е р 1. Госсипол в количестве 1 г отвечающий требованиям временной фармакопейной статьи ВФС-366-74 (ВФС), растворяют в 10 мл серного эфира, предварительно очищенного от перекиси, но не от влаги, и добавляют 20 мл гексана, нагретого до 30-32 С, оставляют в холодильнике или термостате при 10 - 12 С на 24 ч, Выпавший осадок отфильтровывают, сушат под вакуумом при 50-60 С в течение 5 ч, При этом выход продукта, имеющего кристаллическую форму , составляет 820 мг (820/,). Дифрактограмма этой формы приведена на фиг.1.Госсипол в этой кристаллической модификации плавится из-за разложения в широком диапазоне температур (177-184 С), Результаты термогравиметрического анализа и ЯМР-исследования наряду с фактом25 30 35 40 госсипола в этой кристаллической модификации И 1 неустойчивы, при стоянии начина 50 55 мы И 1 при угле 7,22 (фиг,4) . Необходимость контроля диктуется тем, что время, требуемое для завершения перехода формы 1 И в получения кристаллов госсипола в этой форме из-за смесей эфир-ксилол и хлористый метилен-гексан свидетельствуют о несольватном характере этой кристаллической модификации госсипола. Продукт в этой полиморфной модификации является наиболее растворимым. Фармакопейный госсипол имеет именно эту кристаллическую форму.П р и м е р 2, Берут 1 г фармакопейного госсипола, растворяют в 25 мл эфира, очищенного как в примере 1, добавляют 65-70 мл нагретого до 30 - 32 С гексана, оставляют при 26-27 С в термостате до образования достаточного количества монокристаллов пластинчатого габитуса, отделяют их фильтрацией, слегка сушат на воздухе, растирают в порошок и снимают дифрактограмму, которая приведена на фиг,2.Госсипол, кристаллизующийся в этой полиморфной модификации И, плавится при 214 С. Согласно результатам рентгеноструктурного анализа монокристаллов госсипол этой модификации не содержит молекул растворителя в кристаллической решетке. Посредством иежмолекулярных водородных связей молекулы госсипола упакованы наиболее плотно по сравнению с другими кристаллическими формами. Кристаллические образцы формы И имеют наименЬшую растворимость как в полярных,так и в слабополярных растворителях. П р и м е р 3. 1 г госсипола растворяютв 20 мл эфира, добавляют 10 мл гексана,имеющего температуру 30-32 С, оставляют до образования монокристаллов игольчатого габитуса, отделяют их фильтрацией, не производя сушки растирают в порошок исразу же снимают дифрактограмму, котораяпредставлена на фиг.3. Согласно исследованиям структуры этих кристаллов методом рентгеноструктурного анализа, в их решетку входит эфир всоотношении госсипол: эфир 1:1. Кристаллы ют терять молекулы растворителя. Однако скорость десольватации сильно зависит от размеров кристаллов, практически доходя до нуля для достаточно крупных (0,02 х 0,1 х 0,4 ммз) монокристаллов.П р и м е р 4, Берут монокристаллы формы И(, тщательно растирают в порошок и сушат под вакуумом в течение 2-4 ч при постоянном перемешивании, контролируя исчезновение на дь фрактограмме пика фор 5 10 15 20 форму(Ч, зависит от степени измельчения и совершенства кристаллов формы И 1.Данные рентгеноструктурных исследований монокристаллов этой формы свидетельствуют о том, что и эта кристаллическая модификация госсипола является кристаллосольватом, однако, с содержанием эфира в кристаллической решетке вдвое меньше, Образец в этой кристаллической форме также является неустойчивым и медленно переходит в результате десольватации к очередной форме Ч, уже не содержащей эфир.П р и м е р 5. Берут образец, полученный в примере 4, или тщательно измельченные монокристаллы формы (И подвергают сушке под вакуумом при 80 - 100 С и постоянном перемешивании в течение 10-12 ч, снова контролируя с помощью дифрактограммы исчезновение характеристического пика формы (Ч при угле 7,78 . Полученный таким образом продукт не содержит растворителя,Однако не всегда удается добиться осуществления полного фазового перехода, так как из-зв рваного качества (дефектности) кристаллов исходной формы И десольватация происходит при разных режимах температуры и времени. В таких случаях получают монокристаллы формы И( более дефектными эа счет более интенсивного испарения растворителя, твк квк дальнейшее увеличение температуры сушки нежелательно в связи с тем, что при этом госсипол может частично окиеляться, Дифрактограмма формы Ч приведена на фиг.5.П р и м е р 6. Этот пример иллюстрирует контроль качества фармакопейного госсипола. Нв фиг.6 показана дифрактограмма одной из партий фармакопейного госсипола, Данный продукт представляет собой смесь форм НЧ. Наличие в образце форм Ш и 1 Ч свидетельствует о его относительно низкой чистоте. Поскольку максимальное содержание госсипола в кристаллической форме И( составляет 88, а в форме (Ч - 94, чистота данного образца не отвечает требованиям ВФС. Измеренная температура плавления образца 179-183 С отвечает этим требованиям, хотя налицо неоднофазность продукта. Измерение коэффициента при тщательной сушке в связи с мелкодисперсностью и качеством микрокристалликов форм 111 и 1 Ч свидетельствует о соответствии значению, приведенному в ВФС. Поэтому, на основе измерения значений этих параметров данную партию госсипола принимают за фармакопейную.Зависимость фазового состава госсипола от параметров и условий кристаллизации1703638 образцы для контроля качества выпускаемого фармакопейного госсипола.Формула изобретения Способ кристаллизации госсипола иэ 5 бинарных органических растворителей, содержащих эфир, о т л и ч а ю щ и Я с я тем, что, с целью улучшения качества разделения, госсипол растворяют в эфире до концентрации 0,04-0,1 г/мл с последующим 10 добавлением гексанв, нагретого до 30-32 ОСв количестве 0,5-2,8 от объема эфира и дальнеЯшим осаждением различных кристаллических форм госсипола в зависимости от температуры, выбранноЯ в интервале 10- 15 27 С. представлены в табл,1; фармакологические свойства различных кристаллических форм - в табл,2.Из данных этой таблицы видно, что по биологическому действию образцы госсипола не идентичны, Токсичность кристаллических модификаций меняется в очень широких пределах, причем изменение доходит до того, что форма И оказывается нетоксичной.Таким образом. предлагаемый способ кристаллизации госсипола дает воэможность улучшить качество разделения кристаллических образцов продукта, что позволяет их использовать как стандартные Таблица 1 Концентра- Обьем гексация госсипо- нв ла а эфире,г/мл Опыт Температура осаждения,о(Кристаллическая форма Температура гексвна, С Таблица 2 ЛД 5 о, мг/кг Кристаллическая о ма Клиника отравления 640 (450-768) Малоподвижность, кратковременное возбуждение сменяется угнетением, судороги, боковое пбложение.Гибель в течение сутокУгнетение, малоподвижность, которая проходит через 5 ч.Малоподвижность, расслабление задних конечностей, умывание.Гибель в течение 3 с 1500 750 ( 646 - 870) ф Если у препарата ЛД 5 о 1500 мг/кг, он считается нетоксичным,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 0,10 0,04 0,05 0,03 0,11 0,08 0,08 0,10 0.08 0,10 0,08 2,0 2,5 0,5 2,5 1,0 3,5 0,2 2,0 1,5 2,5 1,5 30-32 30-32 30-32 30-32 30-32 30-32 30-32 20-22 30-32 20-22 34-35 10-1226 2720-2225-2622-2325-2610-125-630-3210-1225-26,1 И П 1+И 1+1+И+У 1+ аморф. 1+ИН 1 г1703638 В град) Редакт унько аэ 38 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по иэобретениям и открытиям при ГКНТ СС 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 иэводственно-иэдательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул. Гагарина, 1 Фиг. бСоставительТенред М.Мо омичевал Корректор М. Максимишинец